專利名稱：一種紫錐菊的超微粉散劑及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于獸用藥品領域，具體地說，涉及一種紫錐菊的超微粉散劑及其制備方 法和應用。
背景技術：
紫錐菊是聞名世界的免疫調節(jié)劑和免疫促進劑，同時具有抗病毒、抗炎、抗腫瘤、 治療感冒和急慢性上呼吸到感染等功能。研究結果表明，其花及帶花枝葉及根中含有大量 咖啡酸衍生物、烷基酰胺類、多糖類、生物堿類等物質，咖啡酸衍生物包括菊苣酸、綠原酸、 海膽苷、咖啡酒石酸和洋薊苷等，其中菊苣酸為主要的生理活性成分。研究發(fā)現，紫錐菊可 促進T淋巴細胞和B淋巴細胞的產生，并增強其活性；增強巨噬細胞的吞噬功能，激活脾細 胞并提高其增殖率。紫錐菊在體外可抑制病毒的復制。有資料表明，紫錐菊對微生物感染 性的疾病能發(fā)揮其優(yōu)良的生理效應，與抗生素聯用，也能加速嚴重感染性疾病的痊愈；紫錐 菊能通過激活免疫來達到治療病毒性感染的目的。與抗生素相比，紫錐菊在使用中不會產 生耐藥性，無藥物殘留。紫錐菊在我國引種成功已多年，且研究結果表明，引種紫錐菊的遺 傳性穩(wěn)定，與原產地紫錐菊其主要成分為發(fā)生明顯變化，因此引種紫錐菊可以作為免疫增 強劑使用，對我國的植物藥開發(fā)和利用大有裨益。超微粉碎技術是20世紀70年代以后產生的一種物料加工新技術。該技術可將物 料粉碎為30 μ m以下的超細粉末，甚至可達到納米級，具有加工無污染、保持物質的原有化 學性質、粉碎精度高，粉體造型好等特點。通過超微粉碎技術破壞紫錐菊的細胞壁，內服后 藥材中的有效成分能夠充分釋放出來，表面積增大，有效成分的溶解度增加，藥物用量少， 見效快，療程短。較傳統(tǒng)粉碎方法制成的散劑優(yōu)勢明顯。目前，免疫抑制性疾病是造成動物死亡增加，淘汰增多，危害養(yǎng)殖業(yè)較為嚴重 的一類疾病，如雞傳染性囊病(IBD)、網狀內內皮增生病病毒(REV)感染、馬立克氏病 (MD)、白血病、雞傳染性貧血(CIA)和呼腸孤病毒(ReoV)的感染，豬繁殖-呼吸綜合征 (PRRS)、豬圓環(huán)病毒病(PCVD)、豬支原體肺炎(MPS)、豬偽狂犬病(PR)、豬附紅細胞體病 (Eperythrozoonosis)等，嚴重制約養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展，在疫苗免疫的同時使用植物免疫調 節(jié)劑或免疫增強劑能夠有效控制這些疾病的發(fā)生，配合其他藥物同時使用則可提高藥物的 治療效果，從而降低藥物的使用量和動物性產品中藥物殘留量。傳統(tǒng)工藝制成的紫錐菊散劑是將紫錐菊粉碎過24-80目篩得到的粗粉(粒徑為 75-850 μ m)，存在藥物有效成分釋放慢，吸收效果差，生物利用度低，吸濕性強，容易結塊等 缺點。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了 一種紫錐菊的超微粉散劑及其制備方法和應用，可以解決現有技術 存在的藥物有效成分釋放慢，吸收效果差，生物利用度低，吸濕性強，容易結塊的問題。為解決上述技術問題，本發(fā)明采用以下技術方案予以實現一種紫錐菊的超微粉散劑，所述超微粉散劑的重量百分比配方為紫錐菊藥材 98. 0%-99. 9%，微粉硅膠 0. 1%-2. 0%。進一步地，所述紫錐菊超微粉散劑所用紫錐菊為紫花紫錐菊^bAiz7acea purpurea (L.) Moench.的莖、葉、花。一種紫錐菊的超微粉散劑的制備方法，包括如下步驟
(1)烘干將含水量<12%的紫錐菊在40-8(TC恒溫烘干，使含水量在39Γ7% ；
(2)粗粉碎用植物粉碎機進行粗粉碎過50-80目篩獲得粗粉；
(3)超微粉碎、混合、表面改性將紫錐菊粗粉與經冷凍干燥后溫度達到0-20°C的空氣 共同注入超微粉碎機，采用高壓氣流使細胞破壁后粉碎至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的 過程中，加入微粉硅膠進行改性；
(4)分裝、殺菌按照普通散劑的制備方法，將上述紫錐菊超微粉末定量稱重、分裝、殺 菌處理，即得紫錐菊的超微粉散劑。本發(fā)明提供的制備方法制備得紫錐菊的超微粉散劑具有有效成分溶解和釋放快， 吸收好，生物利用度高，抗吸濕效果好的優(yōu)點，增強藥物療效，并應用于動物，提高動物免疫 功能。該方法制得的紫錐菊超微粉散劑分散均勻、粉體粒度小，可明顯增加其有效成分 的溶出度，有利于達到速效的目的，增強藥物療效，且具有良好的抗吸潮、抗結塊和流動性。進一步地，上述步驟(3)中紫錐菊的粉碎粒度優(yōu)選范圍5-30 μ m。進一步地，在上述步驟(3)超微粉碎、混合、表面改性中，采用以下方法(1)、(2)或 (3)中的一種加入微粉硅膠，所述微粉硅膠的加入量為0. 1%-2. 0% ；
(1)在超微粉碎的過程中加入微粉硅膠，粉碎的同時實現混合與表面包覆改性；
(2)在紫錐菊超微粉碎后，加入微粉硅膠，采用球磨機粉碎、過篩的方法實現混合與表 面包覆改性；
(3)在紫錐菊超微粉碎后，采用等量遞增法將超微粉體、微粉硅膠加入混合機中混合， 實現表面包覆改性。紫錐菊的超微粉散劑在制備動物免疫增強劑及各種細菌性、病毒性疾病藥物方面 的應用。主要用于提高動物免疫功能，適用于免疫功能低下動物，提高疫苗免疫效果，配合 其他藥物治療各種細菌性、病毒性疾病。紫錐菊的超微粉散劑的應用方法如下
(1)預防疾病混飼每IOOkg飼料，添加紫錐菊的超微粉散劑雞100-200g ；豬 500-1000g，連用 10 天。(2)治療疾病混飼每IOOkg飼料，添加紫錐菊的超微粉散劑雞200-400g ；豬 1500-2500g，連用 5 天。(3)治療疾病內服豬將9_20g藥粉用適量開水浸泡20分鐘后再添一定量的水 灌服。日服三次，3-5天為一個療程。其他治療藥物按常規(guī)方法使用。下面結合試驗方法來說明本發(fā)明制備方法的合理性。紫錐菊粗粉將紫錐菊藥材粉碎過80目篩，得紫錐菊粗粉(粉體粒徑小于 180 μm)；
紫錐菊超微粉按照上述發(fā)明內容所述方法制備而得。稱取兩種試驗樣品各50g，置于粉末流動性測定儀上測定樣品休止角，平行測定3份樣 品，每個樣品測3次，取平均值。結果見圖1 ；
試驗結果顯示，不同紫錐菊超微粉散劑間差異不顯著(P>0. 05)，顯著高于紫錐菊粗粉 的休止角(P<0. 05)，說明紫錐菊超微粉散劑較傳統(tǒng)工藝制備得到的紫錐菊粗粉的流動性好。(2)體外溶出率測定
采用《中國藥典》2005年版二部XC第三法，溶出介質為微波脫氣15分鐘的蒸餾水 (300ml)，溫度為37 士0.5°C，轉速為lOOrpm，精密稱取試驗樣品3g均勻撒布在介質液面上， 當藥物粉末接觸溶液時開始計時，分別于10、20、40分鐘取樣5ml，按附注高效液相色譜法 測定，計算出溶出介質中累積菊苣酸含量，并推算溶出率，如圖2所示。由圖2可見，與普通紫錐菊散劑相比，三個檢測時間段，紫錐菊超微粉在脫氣蒸餾 水中溶出菊苣酸的量更多，說明紫錐菊超微粉散劑較傳統(tǒng)散劑溶出更快。紫錐菊散劑中菊苣酸含量測定方法 色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑色譜柱Z0RBAX Eclipse PlusC18 (4. 6 X 250 μ m, 5ym)；流動相甲醇:0. 03%磷酸(35 :65);流速:1.0ml/min ；柱溫35°C;進樣量:10μ 1 ；檢 測波長327nm。理論塔板數按菊苣酸峰計算應不低于3000。對照品溶液的制備精密稱取菊苣酸對照品適量，加70%甲醇制成0. 128 mg / ml 的溶液，即得。供試品溶液的制備精密量取本品1ml，置IOOml容量瓶中，加30%甲醇溶液稀釋 至刻度，搖勻，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得。測定方法分別依次精密吸取菊苣酸對照品初溶液、系列對照品溶液和供試品溶 液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。含量以每Iml濃縮液定容后的溶液中的菊苣酸毫 克數計。(3)吸濕性測定
將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器放入25°C烘箱中恒溫5 h，此時干燥器內 的相對濕度為75%。在已恒重的稱量瓶底部放入厚約3 mm的藥粉，準確稱重后置于氯化鈉 過飽和溶液的干燥器中(稱量瓶蓋打開)，于25°C的恒溫箱中保存，定時取樣稱重，平行做 3份，按下式計算吸濕百分率，取均值結果見圖3。由圖3可見，添加微粉硅膠后，紫錐菊超微粉的吸濕率明顯下降，且不易結塊，較 傳統(tǒng)紫錐菊散劑由明顯的優(yōu)勢。與現有技術相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點和積極效果
1、粉體粒度小，增加體外溶出度，提高用藥效果，減少藥材浪費；2、采用低溫超微粉碎， 粉碎效率高，有效成分破壞少；3、加入微粉硅膠作為吸潮劑、抗結劑和助流劑，便于紫錐菊 超微粉的保存和使用。


圖1是不同生產工藝制備得到的紫錐菊散劑的休止角測定結果比較；
5圖2是不同生產工藝制備得到的紫錐菊散劑的在不同時間段菊苣酸的溶出情況比較； 圖3是不同生產工藝制備得到的紫錐菊散劑的吸濕率測定結果比較。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步詳細的說明。實施例1
先將含水量在重量百分含量< 12%的國內引種紫錐菊的地上部分在60°C恒溫烘干，使 含水量在4%左右，用植物粉碎機進行粗粉碎過80目篩獲得粗粉；然后將紫錐菊粗粉與經冷 凍干燥后溫度達到10°C以下的空氣共同注入超微粉碎機，采用高壓氣流使細胞破壁后粉碎 至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的過程中，加入重量百分含量為0. 5%微粉硅膠進行改性；定 量稱重、分裝，即得紫錐菊的超微粉散劑。本品為灰綠色至黃綠色粉末，按重量百分含量，紫錐菊原藥材為99. 5%，微粉硅膠 為0. 5%。以菊苣酸為指標，經高效液相色譜法檢測，本品的菊苣酸含量為0. 65%。實施例2
先將含水量在重量百分含量< 12%的國內引種紫錐菊的地上部分在60°C恒溫烘干，使 含水量在5%左右，用植物粉碎機進行粗粉碎過80目篩獲得粗粉；然后將紫錐菊粗粉與經冷 凍干燥后溫度達到10°C以下的空氣共同注入超微粉碎機，采用高壓氣流使細胞破壁后粉碎 至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的過程中，加入重量百分含量為1%微粉硅膠進行改性；定量 稱重、分裝，即得紫錐菊的超微粉散劑。本品為灰綠色至黃綠色粉末，按重量百分含量，紫錐菊原藥材為99. 0%，微粉硅膠 為1. 0%。以菊苣酸為指標，經高效液相色譜法檢測，本品的菊苣酸含量為0. 64%。實施例3
先將含水量在重量百分含量< 12%的國內引種紫錐菊的地上部分在60°C恒溫烘干，使 含水量在4%左右，用植物粉碎機進行粗粉碎過80目篩獲得粗粉；然后將紫錐菊粗粉與經冷 凍干燥后溫度達到15°C以下的空氣共同注入超微粉碎機，采用高壓氣流使細胞破壁后粉碎 至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的過程中，加入重量百分含量為2%微粉硅膠進行改性；定量 稱重、分裝，即得紫錐菊的超微粉散劑。本品為灰綠色至黃綠色粉末，按重量百分含量，紫錐菊原藥材為99. 0%，微粉硅膠 為1. 0%。以菊苣酸為指標，經高效液相色譜法檢測，本品的菊苣酸含量為0. 63%。以實施例1制備的紫錐菊超微粉散劑增強雛雞免疫功能試驗
Id仔雞200只隨機分為4個試驗組，每組50只雞，即紫錐菊組(0. 1%)、藥物對照組(鹽 酸左旋咪唑-黃芪多糖0. 1%)、疫苗對照組和空白對照組。從7d開始在飼料中添加藥物，連 用10d，IOd時用雞新城疫IV系疫苗滴鼻、點眼免疫。24d再次在飼料中添加藥物，連用10d， 27d時用雞新城疫I系疫苗雙倍飲水免疫。分別于第17d、24d、31d、38d和45d，在以上各試驗組中隨機抽取10只雞翼靜脈采 血用IDEXX公司的雞新城疫ELISA診斷試劑盒檢測，先分離血清，其它操作按試劑盒說明進 行。在17d、31d、45d從每組隨機抽取5只雞，取法氏囊，脾臟及胸腺，用電子天平稱取濕重， 計算免疫器官的指數，免疫器官重量mg/體重g=免疫器官指數。數據用平均數士標準差表示，用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析，HI抗體效價采用方差分析和LSD法多重比較，成活率用χ2檢驗。試驗結果
抗體水平第17d、24d檢測發(fā)現，新城疫抗體滴度出現大副下降，與疫苗的免疫效果 及雛雞母源抗體的消失有關。隨著第二次疫苗的接種，抗體水平出現小幅上升。在17d、31d， 紫錐菊組顯著高于疫苗對照組和空白對照組滬<0.05)；第38d，紫錐菊組顯著高于其余三 組(P < 0. 05) ’第45d，紫錐菊組顯著高于藥物對照組和空白對照組滬< 0. 05)。試驗結 果表明，紫錐菊具有良好的提高疫苗免疫后的血清抗體滴度，詳見表1。表1紫錐菊對肉雞新城疫抗體滴度的影響(X士SE，n=10)
注1、A-紫錐菊組；B-藥物對照組；C 疫苗對照組；D 空白對照組(下同)。同日齡各組相同小寫字母表示差異不顯著滬>0.05)；不同小寫字母表示差異顯 著 0°< 0. 05)，下同。脾指數在第17d、31d紫錐菊組的脾指數顯著高于其余各組滬< 0. 05)；第45d， 紫錐菊組脾指數顯著高于藥物對照組和空白對照組(P < 0. 05)，而與疫苗對照組差異不顯 著滬>0.05)，詳見表2。試驗結果表明，紫錐菊能提高新城疫疫苗免疫雞脾指數。表2肉雞脾指數測定結果(mg/g) (X士SE，n=10)
法氏囊指數第17d，紫錐菊組的法氏囊指數顯著高于其余各組滬< 0. 05)；第 31d、45d，紫錐菊組的法氏囊指數與藥物對照組、疫苗對照組差異不顯著iP > 0. 05)，詳見表3。 _表3肉雞法氏囊指數測定結果(mg/g) (X士SE，n=10)
胸腺指數整個試驗期內，紫錐菊組胸腺指數與藥物對照組、疫苗對照組差異不顯著 0° > 0. 05)，詳見表 4。 表4肉雞胸腺指數測定結果(mg/g) (X士 SE，n=10)
肉雞體重試驗結果見表5。結果表明，第42d，紫錐菊組肉雞體重顯著高于其余各組以上試驗結果表明，米用本發(fā)明方法制備的紫錐菊超微粉散劑提高新城疫疫苗免疫效
果可靠。 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任
滬< 0.05)。試驗結果表明，紫錐菊有一定的促進動物生長作用。
表5肉雞體重測定結果(g)
何熟悉本專業(yè)的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等 效實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術方案內容，依據本發(fā)明的技術實質對以上實施例所 作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術方案的保護范圍。
權利要求
一種紫錐菊的超微粉散劑，其特征在于所述超微粉散劑的重量百分比配方為紫錐菊藥材98.0% 99.9%，微粉硅膠0.1% 2.0%。
2.根據權利要求1所述紫錐菊的超微粉散劑，其特征在于所述紫錐菊超微粉散劑所用 紫錐菊為紫花紫錐菊^bAiaacea(L. ) Moench.的莖、葉、花。
3.—種權利要求1所述的紫錐菊的超微粉散劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)烘干將含水量<12%的紫錐菊在40-8(TC恒溫烘干，使含水量在39Γ7% ；(2)粗粉碎用植物粉碎機進行粗粉碎過50-80目篩獲得粗粉；(3)超微粉碎、混合、表面改性將紫錐菊粗粉與經冷凍干燥后溫度達到0-20°C的空氣 共同注入超微粉碎機，采用高壓氣流使細胞破壁后粉碎至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的 過程中，加入微粉硅膠進行改性；(4)分裝、殺菌按照普通散劑的制備方法，將上述紫錐菊超微粉末定量稱重、分裝、殺 菌處理，即得紫錐菊的超微粉散劑。
4.根據權利要求3所述紫錐菊的超微粉散劑的制備方法，其特征在于步驟(3)中紫錐 菊的粉碎粒度優(yōu)選范圍5-30 μ m。
5.根據權利要求3所述紫錐菊的超微粉散劑的制備方法，其特征在于在第(3)步超微 粉碎、混合、表面改性中，采用以下方法(1)、(2)或(3)中的一種加入微粉硅膠；(1)在超微粉碎的過程中加入微粉硅膠，粉碎的同時實現混合與表面包覆改性；(2)在紫錐菊超微粉碎后，加入微粉硅膠，采用球磨機粉碎、過篩的方法實現混合與表 面包覆改性；(3)在紫錐菊超微粉碎后，采用等量遞增法將超微粉體、微粉硅膠加入混合機中混合， 實現表面包覆改性。
6.一種權利要求1所述紫錐菊的超微粉散劑在制備動物免疫增強劑及各種細菌性、病 毒性疾病藥物方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種紫錐菊的超微粉散劑及其制備方法和應用，可以解決現有技術存在的藥物有效成分釋放慢，吸收效果差，生物利用度低，吸濕性強，容易結塊的問題。該超微粉散劑含紫錐菊藥材98.0%-99.9%，微粉硅膠0.1%-2.0%。該紫錐菊超微粉散劑的制備方法，包括粗粉碎、超微粉碎和混合及表面改性、分裝和殺菌處理。本發(fā)明的制備方法制得紫錐菊的超微粉散劑具有有效成分溶解和釋放快，吸收好，生物利用度高，抗吸濕效果好的優(yōu)點，增強藥物療效，并應用于動物，提高動物免疫功能。
文檔編號A61K36/28GK101926840SQ20101018558
公開日2010年12月29日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權日2010年5月28日
發(fā)明者龐云露, 王春元, 王艷玲, 賈德強, 郝智慧 申請人:青島康地恩藥業(yè)有限公司