專利名稱：伐侖克林的透皮系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用途的藥物組合物。
背景技術(shù)：
伐侖克林具有下列結(jié)構(gòu)伐侖克林也稱作5,8,14-三氮雜四環(huán)[10. 3. 1. 02’11. 04’9]-十六碳 _2 (11)，3，5，7， 9-五烯或7，8，9，10-四氫-6，10-亞甲基-6H-吡嗪[2，3_h] [3]-苯并吖庚因。伐侖克林和 其藥學(xué)可接受的酸加成鹽在1999年7月15日公開的國際專利公開W0 99/35131中提及， 將其內(nèi)容引入本文作為參考。伐侖克林結(jié)合到神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點上，可以用于調(diào)節(jié)膽堿能 功能。因此，該化合物可以用于治療各種疾病或病癥，包括但不限于炎性腸病(包括但不限 于，潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克勞恩病)、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性痛、 急性痛、口炎性腹瀉、結(jié)腸袋炎、血管收縮、焦慮、驚恐性障礙、抑郁、雙相性精神障礙、自閉 癥、睡眠障礙、時差綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺 乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上性麻痹、化學(xué)品依賴和成 癮(例如，對尼古丁(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮￥類、巴比妥類、阿片類或可卡因 依賴或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫癥(0⑶)、精神病、亨廷頓舞蹈 病、遲發(fā)型運動障礙、運動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性腦梗死性癡呆、與年齡有關(guān) 的認(rèn)知衰退、癲癇，包括癲癇失神小發(fā)作、阿爾茨海默型老年癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注 意渙散多動癥(ADHD)和圖雷特綜合征。伐侖克林是非常有效力的化合物，以至于必須用賦形劑高度稀釋其劑型。這些賦 形劑可提供具有適當(dāng)穩(wěn)定性的劑型，同時還提供所需的特征，諸如控制藥物溶解(例如，在 2003年9月25日共同未決的申請美國專利公開號2003-0180360 A1和2004年5月18日 提交的序列號10/848,464中所述，快速溶解或緩慢溶解在控釋系統(tǒng)中，通過引用將它們的 內(nèi)容以整體引入本文)、掩蔽不好的味道，并提供制備該劑型的適當(dāng)性質(zhì)(即，片劑的壓制 性質(zhì))。最后，由于用稀釋劑高度稀釋，伐侖克林與賦形劑本身或與賦形劑的微量雜質(zhì)(即， 降解物)的反應(yīng)性可能是特別成問題的。以透皮組合物的形式遞送伐侖克林是有利的。例如，相對于口服劑型例如片劑或 膠囊，經(jīng)透皮組合物遞送伐侖克林將是吞咽片劑、膠囊或其它固體困難的受治療者的優(yōu)先
N選擇。在一些情況下，伐侖克林的片劑已經(jīng)在受治療者中顯示出一定水平的惡心。需要 降低這些副作用。伐侖克林劑型的逐漸釋放，例如從透皮組合物中釋放可證明對于降低惡 心的發(fā)病率和增強(qiáng)藥物對需要使用它的更大受治療者群的合乎需要性是有用的。最后，很 有可能的是，假定相對于每日1或2次用水服用片劑或膠囊，如果受治療者可以使用在一天 或更長的一段時間內(nèi)遞送治療有用水平的活性成分的透皮貼劑，那么將會有更高的堅持服 藥率。因此，需要提供伐侖克林的透皮劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及伐侖克林和其藥學(xué)可接受的鹽形式，及其任何在此被稱為活性成分的 前藥的透皮應(yīng)用，和將其遞送給個體的方法，特別是涉及適合施用于皮膚以提供局部或全 身治療作用的粘附劑涂層片形式的這類組合物。該組合物包含柔軟而適合皮膚區(qū)域的背 層，該背層具有相對的表面，當(dāng)使用時分別遠(yuǎn)側(cè)和接近皮膚；和背層的鄰面上的涂層。該涂 層包含(a)粘附劑和(b)包含伐侖克林或其鹽的水溶性活性劑，該活性劑以治療有效的總 量存在并且分散在基質(zhì)中，該基質(zhì)包含0到小于活性劑總?cè)芙庥行Я康某掣絼┩獾囊环N 或多種溶劑。當(dāng)除粘附劑外的一種或多種溶劑，例如水或多元醇例如聚乙二醇或丙二醇如本文 定義為以“小于活性劑總?cè)芙庥行Я俊贝嬖?，?yīng)當(dāng)理解為，這類溶劑的量不足以溶解涂層中 存在的所有活性劑?；钚詣┛梢砸怨腆w顆粒形式分散于基質(zhì)中?；蛘?，當(dāng)該基質(zhì)主要由粘 附劑形成時，活性劑可以任選全部或部分地以分子分散于，即，固體溶液，這種基質(zhì)中。本發(fā)明也涉及制備該組合物的方法和治療方法，包括將該組合物施用于需要的受 治療者皮膚上。本發(fā)明并不限于使用任何方法來制備它們。在一個說明性的方法中，在于粘附劑 混合前，將活性劑溶解于溶劑或溶劑的混合物，例如醇和水中。但是，典型地，隨后通過加熱 除去溶劑或溶劑的混合物，因此，根據(jù)本發(fā)明的最終組合物不包含溶劑，或只具有小于活性 劑總?cè)芙庥行Я康娜軇?。在一個優(yōu)選的實施方案中，該涂層包含具有分散在基質(zhì)中的活性劑的一個層，其 中該基質(zhì)包含粘附劑?；蛘?，該涂層可以包含兩個層包含接近背層的活性劑的貯藥層和當(dāng) 使用時接近皮膚的粘附劑層。任選地，在涂層中，在貯藥層和粘附劑層之間存在允許傳遞活 性劑的膜。在優(yōu)選的組合物中，該涂層進(jìn)一步包含一種或多種皮膚滲透促進(jìn)劑。優(yōu)選也提供 可剝離的釋放襯襯墊。在使用前，該襯襯墊與包含粘附劑的層近側(cè)，在皮膚上使用該組合物 前除去該襯襯墊。另一個實施方案是制備使用活性成分的透皮遞送壓力敏感性粘附性基質(zhì)貼劑的 方法。在透皮施用的的一個具體實施方案中，活性成分可以包含在基質(zhì)中，它從其中以所需 的逐漸、恒定和可控的方式釋放。在活性成分釋放期間基質(zhì)的滲透性是基于擴(kuò)散。進(jìn)一步 提供一種系統(tǒng)治療受治療者的方法，該方法包括將本文提供的藥物組合物應(yīng)用于受治療者 的皮膚表面，將組合物留在該位置一段時間，其中該時間可以有效地允許透皮遞送治療有 效量的活性劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及伐侖克林和其藥學(xué)可接受的鹽形式，及其任何前藥作為活性成分的透 皮應(yīng)用，和將其遞送給個體，特別是遞送適合施用于皮膚提供局部或全身治療作用的粘附 劑涂層片形式的組合物的方法。本發(fā)明使用伐侖克林或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分。 可以使用伐侖克林本身或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的形式。盡管可以在 本發(fā)明中使用伐侖克林的任何藥學(xué)可接受的形式，優(yōu)選使用該藥物的鹽形式。該藥物特別 優(yōu)選的鹽形式是L-酒石酸鹽。該組合物包含柔軟而適合皮膚區(qū)域的背層，該背層具有相對的表面，當(dāng)使用時分 別遠(yuǎn)側(cè)和接近皮膚；和背層的鄰面上的涂層。該涂層包含(a)粘附劑和(b)包含伐侖克林 或其鹽的水溶性活性劑，該活性劑總量是治療有效的，分散在基質(zhì)中，其中該基質(zhì)包含0到 小于除粘附劑外活性劑總?cè)芙庥行Я康囊环N或多種溶劑。特別地，本發(fā)明提供一種降低尼古丁成癮或幫助受治療者戒斷或減少使用煙草的 方法。該方法包括通過施用該藥物的透皮劑型給受治療者施用一定量的伐侖克林，其中該 量可以有效降低尼古丁成癮或幫助戒斷或減少使用煙草。本發(fā)明可以用于治療疾病或病癥，包括但不限于，炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽 性膿皮病、克勞恩病、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性痛、急性痛、口炎性腹瀉、結(jié)腸 袋炎、血管收縮、焦慮、驚恐性障礙、抑郁、雙相性精神障礙、自閉癥、睡眠障礙、時差綜合征、 肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分 泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上性麻痹、化學(xué)品依賴和成癮；例如，對尼古丁、煙草產(chǎn) 品、酒精、苯并二氮$類、巴比妥類、阿片類或可卡因依賴或成癮；頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損 傷(TBI)、強(qiáng)迫癥(0⑶)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)型運動障礙、運動過度、誦讀困難、精 神分裂癥、多發(fā)性腦梗死性癡呆、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、癲癇、癲癇失神小發(fā)作、阿爾茨海 默型老年癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)、圖雷特綜合征和本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的其它任何類似的疾病或病癥。本文使用的術(shù)語“伐侖克林”是指結(jié)合到神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點 上的藥物，可以用于調(diào)節(jié)膽堿能功能。伐侖克林具有下列通式 伐侖克林包括母體藥物和其所有藥學(xué)可接受的鹽及前藥。在1999年7月15日公 開的國際專利公開W0 99/35131中描述了伐侖克林的母體前藥，將其內(nèi)容以整體引入本文 作為參考。在任何的實施方案中，可以使用伐侖克林或其任何的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物 和/或水合物。在美國專利6，410，550中描述了制備伐侖克林的方法，將其內(nèi)容以整體引 入本文。在W0 01/62736中描述了伐侖克林的外消旋混合物的拆分，將其內(nèi)容以整體引入 本文。術(shù)語“mgA”是指基于藥物的游離堿形式，活性藥物的克數(shù)。術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是指，物質(zhì)或組合物與包含制劑的其它組分和/或要治療的 哺乳動物必須是化學(xué)、物理和/或毒理學(xué)上相容的。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指來自無機(jī)和有機(jī)酸的無毒性酸加成鹽。適當(dāng)?shù)柠}衍 生物包括但不限于，商化物、硫氰酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、芳基磺酸 鹽、烷基磺酸鹽、碳磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、烷醇酸鹽、環(huán)烷 基烷醇酸鹽、芳基烷醇酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚 糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、苦味酸鹽、特 戊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、三氟醋酸鹽 寸寸。術(shù)語“活性成分”是指治療活性化合物伐侖克林，及其任何前藥，和該化合物藥學(xué) 可接受的鹽、水合物和溶劑化物劑前藥。術(shù)語“成分”是指與伐侖克林或該藥物的任何藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物 配制在一起的任何的賦形劑、稀釋劑、溶劑、滲透促進(jìn)劑、防腐劑、緩沖劑、成膠劑、潤滑劑、 載體、穩(wěn)定劑、凝膠、染料、色素、表面活性劑、惰性填充劑、膠粘劑、軟化劑、乳化劑和其混合 物。術(shù)語“適當(dāng)?shù)臅r間”或“適宜的時間，，是指達(dá)到需要的效果或結(jié)果所必需的時間。 例如，可以混合混合物直至達(dá)到化合物的給定應(yīng)用或用途可接受范圍內(nèi)的效能分布。術(shù)語“劑量單元”、“單位劑量”或“單位劑型”是指包含經(jīng)計算可產(chǎn)生所需的治療 效果的預(yù)定量的活性成分的物理分離的單位。本文使用的術(shù)語“有效量”是指本領(lǐng)域考慮到在個體中減少尼古丁成癮或幫助受 治療者戒斷或減少使用煙草而確定的量，其中它必須有效地在所治療的受治療者中提供可 測量的緩解，例如顯示下列方面的改善，包括但不限于，更快地恢復(fù)、癥狀改善或消失、或并 發(fā)癥減少、對包含尼古丁的化合物沒有依賴性、不需要包含尼古丁的化合物、或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技 術(shù)人員適當(dāng)和已知的其它測量值。本發(fā)明具有很多實施方案。在任何的實施方案中，伐侖克林的藥物組合物應(yīng)當(dāng)以 每日約0. ImgA到約6mgA (其中mgA是指基于藥物的游離堿形式，活性藥物的mg)的劑量范 圍施用，更有選約0.5到4mgA/日，最優(yōu)選約每日約1到4mgA，單或多劑量。但是，根據(jù)要治 療的受治療者的體重和情況，這些劑量可以進(jìn)行必要的改變。根據(jù)個體應(yīng)答，低于上述范圍 的下限值的劑量水平可以是更為適當(dāng)?shù)模谄渌闆r中可以使用更大的劑量而不會導(dǎo)致 任何有害的副作用。將最終的藥物制劑制成單位劑型，然后包裝分配。處理步驟根據(jù)具體 的單位透皮劑型而不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知這些用于制備不同單位劑型的方法。本發(fā)明提供一種包含活性成分的透皮組合物和遞送它至個體的方法。該透皮組合 物中的活性成分通過皮膚逐漸釋放到體循環(huán)中。此外，合理的是，假設(shè)該透皮組合物中的活 性成分在一段適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)通過皮膚釋放。據(jù)信，活性成分從透皮組合物中的控制釋放可 防止體內(nèi)藥物的濃度過高，因此可減輕或防止惡心這種副作用。本發(fā)明的藥物組合物在下文被描述為“粘附劑涂層片”，這是一個通用名，應(yīng)當(dāng)理 解為包括粘附于皮膚上的貼劑、帶子、泥罨劑、襯墊、膏藥、糊劑和敷料。本文將根據(jù)該組合 物所應(yīng)用的皮膚來描述該粘附劑涂層片的組分。在本文中用于描述層或表面時，當(dāng)正確使 用該組合物時，術(shù)語“近側(cè)”是指朝向皮膚表面，術(shù)語“遠(yuǎn)側(cè)”是指遠(yuǎn)側(cè)皮膚表面。該組合物的最遠(yuǎn)側(cè)層是背層，其柔軟而適合皮膚區(qū)域。背層可以使用任何適當(dāng)?shù)?材料，但典型地使用聚合物膜例如聚乙烯、聚氯乙烯、醋酸乙基乙烯基酯、聚氨酯和聚酯、或紡織或無紡織物中的一種或多種，任選在背層上層壓著聚合物膜。背層可以是密閉的和/ 或耐水的，產(chǎn)生了一個基本上封閉的敷料?；蛘?，可以使用具有孔或向所治療皮膚區(qū)域流通 空氣的其它裝置的背層。優(yōu)選的背層是厚度為約20到約IOOym的醋酸乙烯乙酯膜，例如 Mylan Technologies, Inc 的Med i f 1 ex 1200?？梢酝ㄟ^幾種方法來實現(xiàn)透皮遞送。醫(yī)用繃帶型的遞送裝置使用膜控制系統(tǒng)或基質(zhì)系統(tǒng)，其中活性成分貯存器在粘附劑層中(S. Venkatraman，N. Davar, A. Chester, and L. Kleiner, “ An Overviewof Controlled Release Systems " pp. 445-452, Handbook ofPharmaceutical Controlled Release Technology ed Donald L. Wise,Marcel Dekker, Inc. ,NY 2000.)。替代裝置包括噴霧到液體中的活性成分上，以使得由于液體蒸發(fā)，活性成 分在皮膚上呈更濃縮的形式。美國專利5，958，379舉例說明了這種類型的實施方案，將其 包括在本文內(nèi)。也可以將軟膏、乳膏、洗劑、溶液或膏藥的形式的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知形 式的活性成分應(yīng)用于皮膚上。在用于透皮遞送的一個具體的實施方案中，活性成分可以包含在基質(zhì)中，它從其 中以所需的逐漸、恒定和可控的方式釋放出來。在活性成分釋放期間基質(zhì)的滲透性是基于 擴(kuò)散。該類型的系統(tǒng)在美國專利4，769，028中進(jìn)行了描述，將其引入本文作為參考。它包 括不可滲透的背層，與聚合性化合物相連和由其制成的活性化合物貯藥器，與貯藥器相連 的活性成分可滲透的接觸性粘附劑層和覆蓋該接觸-粘附劑層的保護(hù)層，后者可以在使用 時除去。其它實施方案包括貯藥層，其具有高度的內(nèi)在粘性，可以作為接觸-粘附劑層同時 使用。一種有用的實施方案是一種制備透皮遞送的壓力敏感性粘附性基質(zhì)貼劑的方法， 如美國專利6，365，178 Bl所述，使用的是親水性活性成分和它們的鹽，將其引入本文作為 參考。制備基質(zhì)透皮裝置的一個實施方案的步驟是a.將有效量的伐侖克林溶解于水性分散液中形成混合物，該水性分散液包含水 相、疏水性壓力敏感性粘附劑和任選的滲透促進(jìn)劑；b.將該混合物薄膜塑型并蒸發(fā)水相，得到疏水性壓力敏感性粘附基質(zhì)膜，其中活 性成分完全溶解于其中，并且具有第一和第二表面；c.將釋放襯襯墊層壓到基質(zhì)膜的第一表面上，并將藥物基本上不可滲透的背層層 壓到第二表面上。優(yōu)選基于水的粘附劑是丙烯酸共聚物、乙烯_醋酸乙烯酯共聚物，或聚異丁烯聚 合物或共聚物(其是水不溶性聚合物顆粒在水中的兩相分散體)。壓力敏感性粘附劑必須 也是藥學(xué)可接受的。粘附于包含活性成分的粘附劑層上的背層可以在使用時作為貼劑的最上層，具有 透皮遞送的主要結(jié)構(gòu)元件的功能。背層是由一張優(yōu)選柔軟的彈性材料片制成的，其中該彈 性材料是活性成分和任何可能存在的滲透促進(jìn)劑基本上不可滲透的。背層典型的厚度是約 0. 001-0. 004英寸，優(yōu)選是允許將透皮遞送裝置舒適地戴在任何皮膚區(qū)域的材料。用于背層 的聚合物的例子包括但不限于，聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚偏二 氯乙烯、嵌段共聚物例如PEBAX等等。背層也可以包含一種或多種上述聚合物的層壓材料。釋放襯襯墊是一種用完即可處理的器件，僅在應(yīng)用于皮膚前用于保護(hù)透皮裝置。 典型地，該釋放襯襯墊是由透皮裝置的活性成分、滲透促進(jìn)劑和任何其它組分不可滲透的材料形成的，并且容易從壓力敏感性粘附劑中剝離。釋放襯襯墊一般是由與背層相同的材料制備的。除了粘附劑、活性成分和任選的滲透促進(jìn)劑外，活性成分粘附基質(zhì)層也可以包含 其它任選的成分，例如增稠劑、賦形劑、乳化劑、膠粘劑、防腐劑、消泡劑、抗氧化劑、表面活 性劑等等，它們都是無毒性的，不會干擾活性成分的遞送。醫(yī)用繃帶的其它實施方案包括控速膜和/或分散在固體載體、半固體載體或軟膏 中的活性成分貯藥器，在US 4，752，478中進(jìn)行了舉例說明，將其引入本文作為參考。該控 速膜可以是微孔膜，可以是由任何允許活性成分通過的多孔材料制成的，例如但不限于微 孔聚丙烯、微孔尼龍、微孔聚碳酸酯?？梢杂米骺厮倌さ钠渌牧习ㄈ鏤S4，588，580所述 的乙烯醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯，如US 3，797，494所述的其它材料，將這兩篇文獻(xiàn)引入 本文作為參考。控速膜的另一個實施方案在US 6，375，978B1中進(jìn)行了舉例說明，將其引入本文 作為參考。在這個實施方案中，可以通過退火過程預(yù)處理該控速膜，以在較長時間和提高的 貯存條件下提供恒定的膜功能。對于具體的膜材料，透皮藥物遞送裝置的控速取決但不限于，控速膜的組成、孔徑 和厚度、活性成分制劑的粘性和可以滲透該孔的任何分散介質(zhì)。該透皮裝置可以在背層和接觸性粘附劑層之間包含活性成分貯藥器，其中控速 膜是在活性成分貯藥器層的近_皮膚側(cè)。該藥物貯藥器可以任選包含滲透促進(jìn)劑和/或 其它賦形劑。該裝置一個可替代的實施方案具有分離的滲透促進(jìn)劑貯存器，其位于背層的 近皮膚側(cè)，并通過控速膜與接近皮膚的活性藥物貯藥器分離。該膜材料選自但不限于下 列材料乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、乙烯的共聚物、聚烯烴包括環(huán)氧乙烷共聚物例如 Engage (DuPont Dow Elastomers)、聚酰胺、纖維素材料、聚氨酯、聚醚嵌段酰胺共聚物 例如PEBAX (Elf AtochemNorth America, Inc.)和聚醋酸乙烯酯?；钚猿煞趾?或滲透促進(jìn)劑貯存器可以是凝膠或聚合物，可以包含水性或非水 性組合物。在貯藥器中使用的適當(dāng)材料包括但不限于膠化的液狀石蠟、聚異丁烯、硬脂酸 鋁、丙二醇、脂肪酸酯、天然和合成橡膠或其它聚合材料、硅酮液體、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、 乙烯醋酸乙烯酯共聚物、羥亞乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和礦脂。滲 透促進(jìn)劑包括但不限于乙醇和其它高級醇、N-癸甲基亞砜(nDMS)、聚乙二醇單月桂酸酯、 二月桂酸酯和相關(guān)酯、甘油單油酸酯和相關(guān)的單、二和三官能甘油酯、二乙基甲苯甲酰胺、 Azone (NelsonResearch Corp.的產(chǎn)品)、N，N-二甲基月桂酰胺、N，N-二甲基氧化月桂 酸胺。除了活性成分和滲透促進(jìn)劑，該透皮裝置可以包括穩(wěn)定劑、染料、色素、惰性填充 齊U、膠粘劑、賦形劑和本領(lǐng)域已知的透皮遞送裝置的其它組分。在一個特別的實施方案中，將控速膜進(jìn)行退火處理，以在將該透皮裝置暴露于提 高的溫度后維持滲透性在優(yōu)選的范圍內(nèi)。一個優(yōu)選的實施方案使用包含乙烯醋酸乙烯酯 (EVA)共聚物的控速膜。通過除了適當(dāng)?shù)耐嘶饤l件外，適當(dāng)?shù)剡x擇共聚物中醋酸乙烯酯 (VA)的含量。優(yōu)選的退火條件包括，例如，退火溫度是約45-75°C，最優(yōu)選約52-72°C，時間 為約1-72小時，最優(yōu)選約2-36小時，VA含量是4_18%，最優(yōu)選約5-12%。為了促進(jìn)親水性活性成分通過皮膚傳輸，可以使用其它的透皮實施方案。一 些這樣的方法包括離子透入法、電滲法和電穿孔，如在Handbook of PharmaceuticalControlled Release TechnoloRY, Donald L.Wise, ed. , Marcel Dekker, Inc., NY 2000 中 A. K. Banga 在章節(jié)“Electrically Assisted Transdermal Delivery of Drugs ", pp. 567-581 禾口 T. Chen，R. Langer 禾口 J. C. Weaver 在章節(jié) 〃 Transdermal Drug Delivery by Skin Electroporation " , pp.597-605 禾口 S. Mitragotri, R. Langer 禾口 J. Kost 在 章節(jié)〃 Enhancementof Transdermal Transport Using Ultrasound in Combination withOther Enhancers " , pp. 607-616, E. R. Scott, J. B. Phipps, J. R. Gyory 禾口 R. V. Padmanabhan 在章節(jié)〃 Electrotransport Systemsfor Transdermal Delivery A Practical Implementation of Iontophoresis “，pp. 617-659 所述，將其弓| 入本文 作為參考。一個這樣的實施方案是通過Altea Therapeutics的透皮遞送系統(tǒng)，其如US 6，183，434B1所舉例說明在皮膚上形成微孔，將其引入本文作為參考。在US 6，725，090B1 和US 6,317,629 B1中分別舉例說明了電轉(zhuǎn)運和離子透入系統(tǒng)，將它們引入本文作為參考?；钚猿煞值耐钙┬偷牧硪粋€實施方案是以如US 5，958，379所述的微滴可噴霧 的液體制劑，將其引入本文作為參考。在噴霧后，該組合物在短時間內(nèi)，優(yōu)選在小于4秒的 時間內(nèi)在所噴霧的身體表面，特別是所噴霧的皮膚或粘膜上形成了制劑，當(dāng)與原來的液體 組合物相比，所形成的制劑具有更高濃度的活性成分，該制劑包含精細(xì)分離的活性成分?？?以通過噴霧特定體積來使用該組合物，以達(dá)到所需要的劑量。為了實現(xiàn)快速蒸發(fā)，以便液體組合物在身體表面上在4秒內(nèi)，更優(yōu)選在小于2秒 內(nèi)，最優(yōu)選在1秒到0.01秒內(nèi)形成制劑，除了活性成分外，該組合物優(yōu)選包含這樣的液體， 以允許噴霧的微滴直徑在1微米到1，000微米，優(yōu)選微滴的直徑是10微米到100微米。這 些添加劑可以用于影響表面張力，(電位和粘性。在一個實施方案中，噴霧前該液體組合 物包含的粘度是lrnPas到lOOmPas，優(yōu)選5mPas到25mPas。形成了該液體組合物，以使得在 所噴霧的身體表面形成的制劑中的活性成分比噴霧前該組合物的活性成分的濃度高25% 到 500 %，優(yōu)選 50 % 到 150 %。該液體制劑可能的附加成分包括膠凝劑。膠凝劑可以包括但不限于，合成的膠凝 劑例如聚合物，特別是聚丙烯酸酯、纖維素衍生物、聚乙烯醇和/或聚乙烯乙酸酯。該膠凝 劑可以是天然的膠凝劑，優(yōu)選磷脂或磷脂混合物，特別是從大豆、向日葵和雞蛋中分離的磷 脂和/或混合物。一個特別的磷脂是磷脂酰膽堿。該液體組合物是分散液、溶液和/或混懸液的形式。該組合物包括液體作為液體 混合物、藥學(xué)可接受的有機(jī)溶劑或溶劑混合物和/或水。優(yōu)選該液體組合物包含有機(jī)溶劑， 或有機(jī)溶劑混合物，易于蒸發(fā)的一種或幾種醇。低分子量和易蒸發(fā)的醇可以包括但不限于， 乙醇、丙醇-1、丙醇_2和/或丁醇。該液體組合物也可以僅包括丙二醇或其余上述醇作為 有機(jī)溶劑的混合物。一個特別的實施方案包括包含脂質(zhì)體的分散液。該液體組合物可以包括其它成分，例如但不限于防腐劑或緩沖劑。使用一種噴霧裝置，其優(yōu)選可以不含發(fā)泡劑即可操作，并包含泵式噴霧器，其中每 個噴霧器中有20到300微升的液體組合物，特別是通過適當(dāng)?shù)膰娮靽娚浯笮∈羌s1微米到 1，000微米，優(yōu)選10微米到100微米的微滴。
具體實施方案通過下列的實施例，本發(fā)明的其它特征和實施方案將會變得顯而易見，這些實施例是用于解釋說明本發(fā)明，而不是限制它預(yù)定的范圍。實施例1作為測定活性成分的皮膚滲透性質(zhì)的方法，使用人尸體皮膚膜和接受液體例如 1. 0M的磷酸鹽緩沖鹽水來用于Franz擴(kuò)散池。用接受液體填充Franz擴(kuò)散池的接受室，并 將擴(kuò)散池維持在34. 5°C。割下人尸體皮膚以提供表面積為1.767cm2的膜。通過接受液體 的HPLC分析來確定活性成分在6到48小時的不同時間里滲透通過膜的量。將每種試驗重 復(fù)幾次。表1顯示的是制劑I和II在24到48小時后每平方厘米的所計算的平均皮膚流 量和平均滲透量。用Franz擴(kuò)散池法得到的這些試驗結(jié)果表明，基于理論上活性成分0. 3 到g/cm2/小時的皮膚流量，可以實現(xiàn)該化合物的透皮遞送。制劑的制備制劑I 將lg的酒石酸伐侖克林溶解于5mL的磷酸鹽緩沖液(pH7. 0)中。用渦旋 混合器混合該制劑，并聲處理5分鐘。將該溶液置于茶色瓶中以限制其暴露在光中。酒石 酸伐侖克林沒有完全溶解，最終溶液的PH是3. 41。在體外Franz擴(kuò)散池皮膚滲透研究中使 用所得到的飽和溶液，而不過濾，以確定化合物本身滲透過皮膚的能力。制劑II 將lOOmg的酒石酸伐侖克林置于10mL的50/50v/v丙二醇和磷酸鹽緩沖 溶液(pH = 7.0)中。用渦旋混合器混合該制劑，并聲處理5分鐘。所得到的制劑是10mg/ mL酒石酸伐侖克林的非飽和溶液。在該制劑中，實際的母體伐侖克林濃度是5. 85mg/mL，最 終溶液的PH是4. 94。由于在貯藥器或基質(zhì)型裝置中丙二醇可以用作溶劑和/或滲透促進(jìn) 劑，因此在使用丙二醇的情況中，當(dāng)存在有機(jī)組分時，測定該制劑以確定流量，F(xiàn)ranz擴(kuò)散池試驗參數(shù)裝置Hansen自動化Franz擴(kuò)散池樣品系統(tǒng)池體積7. OmL接受溶液磷酸鹽緩沖鹽水(1. 0M))麼樣品人尸體皮膚，腹部，男性受試制劑制劑I 飽和磷酸鹽緩沖溶液制劑II 酒石酸伐侖克林的50/50丙二醇/磷酸鹽緩沖溶液劑量500u L，1. 767cm2 面積；封閉持續(xù)時間48小時溫度34.5°C樣品體積1. OmL沖洗液體積1.5mL樣品分析LC/MS/MS表1.制劑I和II的計算的皮膚流量和滲透量 實施例2-基質(zhì)型透皮用NACOR 72-9965 (National Starch的疏水性丙烯酸共聚物)的水性分散液混合 物活性成分，以在薄膜塑型后活性成分在干燥的膜中達(dá)到2% (w/w)的濃度。將粘附的混合 物塑型到釋放的包被聚合物膜上(Rexam Release Technologies ；W. Chicago, IL)，并在對 流烘箱中在60°C下干燥，并切割，以達(dá)到2mgA劑量的活性成分。將干燥的膜層壓成聚酯膜 的層壓物(SC0TCHPACK#1012，3M Pharmaceuticals ；St. Paul, MN)。實施例3-基質(zhì)型的透皮系統(tǒng)(1)將活性成分的堿形式或鹽形式溶解或分散在聚丙烯酸酯溶液，例如 Duro- Tak 387-2052粘附劑中。向該粘附劑分散液中加入適當(dāng)?shù)娜軇?、促進(jìn)劑和 /或填充劑，并良好混合。從所得到的混合物中除去氣體，并層壓到釋放襯襯墊例如 Medirelease 2228上，以形成厚度為o. 5-2mm的涂層。在室溫下將粘附劑層干燥 5-10分鐘，然后在40-80°C下干燥15-30分鐘以除去所有的揮發(fā)性溶劑。將背層片例如 Medif lex 1200涂敷到粘附側(cè)。將所得到的所需大小的貼劑貯存在封閉包裝中。(2)將活性成分的堿形式或鹽形式溶解或分散在基于異丁烯(PIB)的粘附劑例如 Duro-Tak 87-6173中。下列方法類似于前一部分所述。(3)將活性成分的堿形式或鹽形式溶解或分散在基于硅酮的粘附劑例如 BiO- PSA 7-4302。下列方法類似于前一部分所述。實施例4-更好穩(wěn)定性的退火的控速膜將該活性成分加入到95%乙醇和純凈水的混合物。攪拌下將2%的羥乙基纖維素 凝膠劑緩慢加入到活性溶液中，并混合直至得到平滑的凝膠。通過將胺耐受性硅酮醫(yī)用粘 附劑(XCF 2992, Dow Corning, Midland, MI)塑型在庚烷的溶液的聚酯膜上，以在系統(tǒng)的釋 放襯襯墊上形成0. 5mm厚的接觸性粘附劑層。用壓力將包含EVA(9% VA)的退火或非退火的控速膜層壓到暴露的粘附劑上，以 得到2-3毫寸的厚度(如果退火，將控速膜在60°C下保持約24小時，然后在用壓力層壓到 粘附劑層上之前冷卻至環(huán)境條件48小時)。背層包含多層壓的聚酯、聚乙烯、鋁、聚酯，EVA(Scotchpakl220，3M Co.，St. Paul, MN)是用于用旋轉(zhuǎn)熱_封閉器將活性水凝膠裝入到背層和釋放襯襯墊/粘附劑/控速膜之 間。將封閉的袋剪切成一定大小，以提供所需量為0. 5-6. Omg的活性成分。實施例5-可噴霧的液體用下列成分制備藥物組合物IOg磷脂膠凝劑16g 乙醇Ig活性成分0. 5g磷酸鹽緩沖液加入蒸餾水，以得到IOOg的液體組合物。
將IOg的磷脂膠凝劑在占總體積約30%體積的水中水合。將活性成分和乙醇加入到水合的膠凝劑，并在高壓勻化器中混合。加入緩沖液和剩余的水。通過勻化，得到約 IOOnm直徑的平均囊直徑。
權(quán)利要求
一種透皮組合物，包含伐侖克林或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥形式，并且進(jìn)一步包含具有相對的表面的背層，當(dāng)使用時所述相對的表面分別位于皮膚的遠(yuǎn)側(cè)和近側(cè)；以及在背層的近側(cè)表面上的涂層，其中該涂層包含(a)粘附劑和(b)治療有效總量的水溶性形式的并分散在基質(zhì)中的伐侖克林或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥形式。
2.權(quán)利要求1的透皮組合物，其中該基質(zhì)包含粘附劑。
3.權(quán)利要求1的透皮組合物，其中該涂層包含含有鄰近背層的伐侖克林的第一貯藥器 層和在使用時位于皮膚近側(cè)的第二粘附劑層，其中，任選地，在所述貯藥器層和所述粘附劑 層之間存在允許伐侖克林通過的膜。
4.權(quán)利要求3的透皮組合物，其中該涂層進(jìn)一步包含一種或多種皮膚滲透促進(jìn)劑、穩(wěn) 定劑、染料、色素、惰性填充劑、膠粘劑、膠凝劑和任選的抗氧化劑。
5.權(quán)利要求4的透皮組合物，其中所述滲透促進(jìn)劑選自乙醇和其它高級醇、N-癸甲基 亞砜(nDMS)、聚乙二醇單月桂酸酯、二月桂酸酯和相關(guān)酯、甘油單油酸酯和相關(guān)的單、二和 三官能甘油酯、二乙基甲苯甲酰胺、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、N，N-二甲基月桂酰胺、N， N- 二甲基氧化月桂酰胺及其混合物。
6.權(quán)利要求1的透皮組合物，其中所述粘附劑選自丙烯酸共聚物、乙烯_醋酸乙烯酯共 聚物，和聚異丁烯聚合物或為水不溶性聚合物顆粒在水中的兩相分散體的共聚物。
7.權(quán)利要求1的透皮組合物，其中所述伐侖克林以每日釋放約0.lmgA到約6mgA的量 存在。
8.權(quán)利要求7的透皮組合物，其中所述伐侖克林以每日釋放約0.5mgA到4mgA的量存在。
9.權(quán)利要求1-8之任一項的透皮組合物，用于在受治療者中降低尼古丁成癮或幫助戒 斷或減少使用煙草，其中給受治療者透皮施用一定量的伐侖克林，該量可以有效降低尼古 丁成癮或幫助戒斷或減少使用煙草。
10.權(quán)利要求9的透皮組合物，其中所述伐侖克林以酒石酸伐侖克林的形式存在。
11.一種制備透皮遞送伐侖克林的壓力敏感性粘附基質(zhì)貼片的方法，由下列步驟構(gòu)成(a)將有效量的伐侖克林溶解于水性分散液中形成混合物，該水性分散液包含水相、疏 水性壓力敏感性粘附劑和任選的滲透促進(jìn)劑；(b)將該混合物薄膜塑型并蒸發(fā)水相，得到疏水性壓力敏感性粘附基質(zhì)膜，其中該基質(zhì) 膜具有第一和第二表面，伐侖克林完全溶解于其中；和(c)將釋放襯墊層壓到基質(zhì)膜的第一表面上，并將藥物基本上不可滲透的背層層壓到 第二表面上，由此產(chǎn)生用于透皮遞送伐侖克林的壓力敏感性粘附基質(zhì)貼片。
12.用于伐侖克林或其藥學(xué)可接受的鹽的透皮組合物制備的可噴霧液體，包含磷脂性 膠凝劑、乙醇、伐侖克林、磷酸鹽緩沖液和水。
13.權(quán)利要求12的可噴霧液體，進(jìn)一步包含磷脂性膠凝劑、乙醇、伐侖克林、磷酸鹽緩 沖液和水。
14.權(quán)利要求4的透皮組合物，其中所述伐侖克林是伐侖克林游離堿并存在抗氧化劑。
全文摘要
本發(fā)明提供包含伐侖克林或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥形式的透皮組合物。
文檔編號A61K9/70GK101862310SQ20101011586
公開日2010年10月20日 申請日期2006年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日
發(fā)明者B·A·約翰遜, C·B·齊格勒 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司