專利名稱：喹唑啉衍生物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類作為酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物，以及這類衍生物作為表 皮生長因子受體(EGFR)突變體T790M的抑制劑和抗癌劑的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及其制備方 法，以及一種包含喹唑啉衍生物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
癌癥被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)或信號傳導(dǎo)機(jī)制的疾病。癌癥的最常見病因是 一系列的缺損，所述缺損可以是蛋白質(zhì)的缺損(當(dāng)其突變時)，或者是對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的量 的調(diào)節(jié)的缺損，從而使蛋白過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足。細(xì)胞表面受體的突變(該突變通常通過 酪氨酸激酶將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi))可導(dǎo)致激酶在缺乏配體的條件下被激活，并傳遞事實(shí)上 并不存在的信號?；蛘撸S多受體酪氨酸激酶可在細(xì)胞表面過度表達(dá)，導(dǎo)致對弱信號的過強(qiáng) 響應(yīng)。肺癌是工業(yè)國家中導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因。依據(jù)細(xì)胞在顯微鏡下的表現(xiàn)，肺 癌被分為兩種主要類型，非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。近80%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。NSCLC為美國、日本和西歐癌癥致死的主要原因，早期患者手術(shù)難，且易復(fù)發(fā)。化 學(xué)療法在生存率方面能提供適度的幫助，但是毒性太大，因此迫切需要特異性地靶向涉及 腫瘤生長的治療劑(Schiller JH 等，N. Engl. J. Med.，346 =92-98, 2002)。表皮生長因子受體(EGFR)被確認(rèn)為在細(xì)胞生長和增殖過程中至關(guān)重要的驅(qū)動因 素。表皮生長因子受體家族由EGFR(Erb-Bl)、Erb_B2 (HER-2/neu)、Erb_B3和Erb_B4組成。 表皮生長因子受體與大部分癌癥的疾病進(jìn)程有關(guān)，如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等。EGFR的過度 表達(dá)和突變已被明確證實(shí)是預(yù)后不好的乳腺癌的主要危險(xiǎn)因素。此外，已證實(shí)該受體家族 的所有四個成員均可與該家族的其它成員聚合為異源二聚體，形成信號傳導(dǎo)復(fù)合物，如果 該家族中有一個以上的成員在惡性腫瘤中過度表達(dá)，便可導(dǎo)致協(xié)同的信號傳導(dǎo)作用。EGFR屬于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團(tuán)從ATP 催化轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常細(xì)胞生長中起作 用。EGFR的過度表達(dá)或突變，導(dǎo)致受體在缺乏配體的條件下被激活，使某些蛋白發(fā)生磷酸 化，產(chǎn)生了細(xì)胞分裂的信號。因此，EGFR通過自身酪氨酸激酶的作用，導(dǎo)致了弱信號的過度 放大，引起了細(xì)胞的過量增殖。作為潛在抗癌治療藥物的特異性PTK抑制劑倍受關(guān)注。目前上市的EGFR可逆性抑 制劑的典型代表是2003年上市的吉非替尼(Gefitinib，商品名為Iressa，由Astrakneca UK Ltd.開發(fā))，2004年上市的埃羅替尼(Erlotinib，商品名為Tarceva，由Genentech，Inc. 和OSI Pharmaceuticals, Inc.開發(fā))，和2007年上市的拉帕替尼(Lapatinib，商品名為 Tykerb,由GlaxoSmithKline開發(fā))，結(jié)構(gòu)見下文。它們均產(chǎn)生令人鼓舞的臨床結(jié)果，分別 用于 NSCLC 和乳腺癌的治療(Sordella R 等，Science, 305 :1163-1167,2004 ；Pao, W.等， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，101 :13306-13311,2004)。臨床研究證明，吉非替尼、埃羅替 尼對EGFR發(fā)生缺失或點(diǎn)突變(L858R)的NSCLC患者有良好的治療作用。然而，它們的局限在于患者在接受治療后產(chǎn)生耐藥(Kobayashi，Μ·等，N. Engl. J. Med.，352 =786-792,2005), 使得此類抑制劑在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用受到限制?，F(xiàn)有研究表明，50%的吉非替尼、埃羅 替尼治療后耐藥性的產(chǎn)生與EGFR發(fā)生二次突變(T790M)相關(guān)⑴肌，W.等，Plos Med.，2 1-11，2005)，可逆抑制劑失去療效。T790M位于EGFR與ATP結(jié)合口袋的入口，其邊鏈的大小直接影響EGFR和ATP的 結(jié)合能力。T790M突變在空間上阻礙EGFR抑制劑與ATP結(jié)合位點(diǎn)的作用，增加EGFR對ATP 的親和力，從而使細(xì)胞對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥(Cai-Hong Yun等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，105 :2070-2075,2008)。中國專利CN100503580C描述了作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的喹唑啉類化合 物，結(jié)構(gòu)通式如下式(a)所示
權(quán)利要求
1.如以下通式(I)表示的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式中的記號表示以下含義
2.如權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R1 選自氫或C1-C4烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R2 選自氫或C1-C4烷氧基。
4.如權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R3為氯。
5.如權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R1 選自氫或甲基，R2選自氫或甲氧基，R3為氯。
6.如權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，它選自 N-[4-(3-氯-4-羥基-苯基胺基)-喹唑啉-7-甲氧基-6-基-]-巴豆酰胺；N- [4- (3-氯-4-羥基-苯基胺基)-喹唑啉-6-基-]-巴豆酰胺； N- [4- (3-氯-4-羥基-苯基胺基)-喹唑啉-6-基-]-丙烯酰胺； N- [4- (3-氯-4-羥基-苯基胺基)-喹唑啉-7-甲氧基-6-基-]-丙烯酰胺，或它們藥 學(xué)上可接受的鹽。
7.醫(yī)藥組合物，它包含權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和制藥 學(xué)上允許的載體。
8.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤表現(xiàn)為表皮生長 因子受體790位蘇氨酸突變?yōu)榈鞍彼?EGFR T790M)。
9.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用，所述非小細(xì)胞肺 癌表現(xiàn)為表皮生長因子受體790位蘇氨酸突變?yōu)榈鞍彼?EGFRT790M)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的喹唑啉衍生物，以及這類衍生物作為人類表皮生長因子受體(EGFR)突變體T790M的抑制劑和抗癌劑的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及其制備方法，以及一種包含喹唑啉衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK102146059SQ20101010673
公開日2011年8月10日 申請日期2010年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月8日
發(fā)明者姜勇, 郭建輝 申請人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司