專利名稱：控制釋放在低pH下水溶性差的可電離活性藥物的固體組合物及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，涉及優(yōu)化口服給予水溶性差或減少的弱酸性藥物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物吸收速度的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及用于治療血栓形成并發(fā)癥的含活性成分的制劑，該制劑為控釋片制劑。
背景技術(shù)：
具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.在胃腸道控制釋放活性劑的固體藥用組合物，所述組合物含有(a)至少一種酸活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，在約37°C下，所述酸活性劑在至多約為所述酸活性劑的PKa的pH下的水溶液中溶解度小于約0. 3mg/ml ；(b)至少一種親水性聚合物；和(c)至少一種堿化劑； 其中所述組合物減少胃排空；并在口服給藥后約7-約12小時(shí)期間，提供至少約70%所述活性劑釋放。
2.權(quán)利要求1的固體組合物，其中在約37°C下，所述酸活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在至多約為所述酸活性劑的PKa的pH下的水溶液中溶解度小于約0. 2mg/ml。
3.權(quán)利要求1的固體組合物，其中在約37°C下，所述酸活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在至多約為所述酸活性劑的PKa的pH下的水溶液中溶解度小于約0. lmg/ml。
4.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述組合物提供獨(dú)立于范圍約1-約7.4的pH的0 級釋放特性。
5.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述活性劑在pH約1-約6.8的水溶液中的溶解度小于約0. lmg/ml ο
6.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述活性劑具有式(I)其中
7.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述活性劑為氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽。
8.權(quán)利要求1的固體組合物，其中活性劑的量為約50mg。
9.權(quán)利要求1的固體組合物，其中親水性聚合物的量小于約27.8% w/w的組合物。
10.權(quán)利要求1的固體組合物，其中親水性聚合物的量占總組合物約27.8% w/w-約 15w/w%。
11.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述親水性聚合物的平均分子量為約0.82-約 9 X IO5道爾頓。
12.權(quán)利要求11的固體組合物，其中所述至少一種親水性聚合物為親水性聚合物的組口 O
13.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述親水性聚合物選自纖維素醚、聚氧乙烯、丙烯酸及其組合。
14.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述纖維素醚為METH0CEL K4M或K100M。
15.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述聚氧乙烯為P0LY0X WSR1105。
16.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述堿化劑選自碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉和精氨酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1的固體組合物，其中堿化劑的總量占總組合物約5%(重量)-約50%(重量)。
18.權(quán)利要求1的固體組合物，其中堿化劑的總量占總組合物約15%(重量)_約30%(重量)。
19.權(quán)利要求18的固體組合物，其中堿化劑的合并重量百分比大于或等于活性劑的重量百分比。
20.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述堿化劑與所述親水性聚合物的重量比為約 0. 9-約 0. 69。
21.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述組合物含有占總組合物約7.6% w/w-約8. 9% w/w的活性劑；約27. 8% w/w-約15% w/w的親水性聚合物；和約15% w/w-約30% w/w的堿化劑。
22.權(quán)利要求1的固體組合物，其中在口服給藥后約7-約9小時(shí)所述組合物提供至少約70%活性劑釋放。
23.權(quán)利要求1的固體組合物，其中在口服給藥后約10-約12小時(shí)所述組合物提供至少約70%活性劑釋放。
24.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述組合物為非崩解骨架片劑。
25.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述組合物為緩慢崩解骨架片劑。
26.權(quán)利要求1的固體組合物，所述組合物還含有緩沖系統(tǒng)，所述系統(tǒng)選自堿化劑和檸檬酸中至少一種或其組合。
27.權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述組合物為漂浮片。
28.在有需要的患者中治療心血管病的方法，所述方法包括給予所述患者權(quán)利要求1 的組合物。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述心血管病為血栓形成。
30.制備片劑的方法，所述方法包括(1)制備混合物，所述混合物含有(a)至少一種弱酸活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，在約37°C下，所述酸活性劑在至多約為所述酸活性劑的PKa的pH下的水溶液中溶解度小于約0. 1 μ g/ml ；(b)至少一種在胃液中不速溶的親水性聚合物；和(c)堿化劑；其中所述組合物減少胃排空；并在口服給藥后約7-約12小時(shí)期間，提供至少約70%所述活性劑釋放，(2)將所述混合物壓制得到片劑。
全文摘要
本發(fā)明提供新固體組合物以及制備和使用該固體組合物的方法。該固體組合物含有(a)至少一種活性劑，在約37℃下，該活性劑在pH至多約6.8下的水溶液中溶解度小于約0.3mg/ml；和(b)親水性聚合物基質(zhì)組合物，該組合物含有i)親水性聚合物，該聚合物選自METHOCELTM、POLYOXTM WSR 1105及其組合；和任選ii)選自Ethocel 20優(yōu)等品的疏水性聚合物；和(c)堿化劑，該堿化劑選自碳酸鈣、重質(zhì)氧化鎂和碳酸氫鈉；其中在口服給藥后約7-約12小時(shí)內(nèi)該組合物提供至少約70％活性劑釋放。
文檔編號A61P9/00GK102271663SQ200980153682
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者A·凱恩, C·拉馬尼, J·蘭賓, J·王, K·喬 申請人:帕西昂公司, 波托拉醫(yī)藥品公司