專利名稱：含有一氧化氮的組合物和敷料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于施用于皮膚上的敷料的組合物，例如作為處理傷口、預(yù)處理皮膚、 造口術(shù)密封(ostomy seals)、神經(jīng)病治療、真菌病(fungal disorder)治療、經(jīng)皮藥物釋放等的敷料。具體地講，本發(fā)明涉及含有彈性體粘合劑和沸石的組合物，其中，所述沸石含有可釋放地吸附的一氧化氮。
背景技術(shù)：
1998年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎在1998年授予了內(nèi)源性一氧化氮引起內(nèi)皮-依賴性平滑肌松弛的發(fā)現(xiàn)。一氧化氮(NO)也是血管擴張劑，而且增加血管中的血液流動。一氧化氮也是控制和預(yù)防血液中血小板粘附的重要因素，因此可用于抗血栓形成。一氧化氮在免疫系統(tǒng)、炎性反應(yīng)機制和神經(jīng)傳遞中也起到重要的作用。向皮膚遞送一氧化氮對于治療外周循環(huán)問題或神經(jīng)病(例如可由關(guān)節(jié)炎或雷諾氏病(Raynaud's condition)引起)也具有治療益處。一氧化氮還表現(xiàn)出抗病原體行為并且可用于治療細菌、病毒和真菌感染，并且在適當?shù)臐舛认驴删哂屑毎拘?，例如在人血液惡性細?例如來自患有白血病或淋巴瘤的患者)可有效地作為細胞毒試劑。一氧化氮在傷口愈合和血管生成中也起到作用。具體地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，特別是在愈合緩慢(例如老年或糖尿病患者)的患者中，向傷口和潰瘍遞送外源性一氧化氮可有助于愈合。一氧化氮還可導致傷口部位處炎癥過程的減少。一氧化氮在降低在人或動物體內(nèi)植入的醫(yī)學制品(例如支架(stents)、導管、起搏器，等)所引起的炎癥和疤痕也是有效的。以氣體形式遞送NO存在一些問題，并且，一旦釋放至身體中，它的短半衰期，是其用于治療時的又一問題。NO在高濃度時有毒，因此如果過量施用于身體可能具有負面作用。遞送一氧化氮的各種方法已為本領(lǐng)域所知。這些方法包括i)在血流中自發(fā)釋放 NO的化合物，ii)代謝產(chǎn)生NO的化合物，iii)光敏化下釋放NO的化合物，iv)固定和釋放 NO的聚合物，ν)來自化學反應(yīng)的NO的產(chǎn)生。各種已知的NO釋放試劑存在例如缺乏靶向能力或選擇性，潛在致癌或毒性副產(chǎn)物，需要特異激活，難以制造或受控釋放困難的問題。在以WO 2005/003032公布的國際專利申請中，公開了含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石，并且提出將其作為一氧化氮靶向釋放的適合試劑。在前述公開中舉例說明的攜帶NO的沸石由銨沸石的離子交換而制備。由于一氧化氮在許多生物過程中具有活性，期望靶向遞送外源性Ν0。因此，由敷料遞送外源性一氧化氮，對于許多疾病，以及需要將NO遞送到皮膚或身體孔口的其他應(yīng)用， 是潛在的有吸引力的療法。因此，需要提供能提供內(nèi)源性一氧化氮的穩(wěn)定局部釋放并且克服現(xiàn)有技術(shù)中的一些或全部問題的敷料和敷料組合物
發(fā)明內(nèi)容
其中，本發(fā)明的一個目的提供了一種用于皮膚敷料的組合物，該組合物在長時間內(nèi)向皮膚提供一氧化氮的遞送。本發(fā)明的目的是提供具有抗病原體效果的敷料組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種安全且方便的局部靶向一氧化氮遞送系統(tǒng)，其克服了現(xiàn)有技術(shù)的一些問題。本發(fā)明的第一方面提供了一種用作皮膚敷料的敷料組合物，該組合物含有i)彈性體粘合劑組合物，以及ii)沸石，所述沸石含有可釋放地吸附的一氧化氮。本發(fā)明的第二方面提供了施用于皮膚的敷料，該敷料含有固定敷料層的背襯層 (backing layer)，該敷料層含有皮膚接觸面和根據(jù)本發(fā)明的第一方面的敷料組合物。敷料還可含有可揭除地貼在所述敷料層的皮膚接觸面上的離型襯里(release liner) 0本發(fā)明的第二方面的敷料可為自粘合敷料或者可能需要一些其他方式(例如繃帶或敷料套)固定于皮膚。
具體實施例方式現(xiàn)在描述本發(fā)明的適合和優(yōu)選的特征。除非另外指出，這些不同特征可彼此適當
組合使用。沸石為一種晶體硅鋁酸鹽，通常用經(jīng)驗式I表示I Σ i [Zi (Mi27niO) ] · Al2O3. XSiO2. yH20其中，Mi表示化合價為Iii的陽離子部分(通常為金屬，稱為骨架外陽離子)，其中 Iii可為1-6，典型地為1-4，但更通常為1-3，一般為1或2。Mi,骨架外陽離子，可包括能形成具有以上經(jīng)驗式I的晶體硅鋁酸鹽結(jié)構(gòu)的任何金屬(或小分子陽離子形成體，例如NH3)。 符號Σ ,表示在制劑中存在整數(shù)i個金屬氧化物。i的值可為1至周期表中該金屬的編號， 例如從1到至多40或更多，但更典型地為從1到4，通常為1、2或3，通常為2。在沸石中可能存在各種金屬陽離子作為天然雜質(zhì)。符號χ表示二氧化硅與氧化鋁的比率，y表示組合物中水與氧化鋁的比率(摩爾比)。符號Zi表示化合物中每個陽離子部分Mi與氧化鋁的比例，Zi為0-1，條件是，如果假定為化學計量，則Σ , Zi應(yīng)等于1。如果在結(jié)構(gòu)中僅存在堿金屬骨架外陽離子，該化學式可簡寫成化學式II II M2O. Al2O3. XSiO2. yH20Mi,骨架外陽離子，可包括能形成具有以上經(jīng)驗式I的晶體硅鋁酸鹽結(jié)構(gòu)的任何金屬(或小分子陽離子，例如NH4)。Mi可為或包括堿金屬例如鈉或鉀，在這種情況下，Iii = 1， Zi = 1，以達到化學計量。典型地，沸石以堿金屬沸石形式，通常為鈉沸石或鉀沸石，是商業(yè)上可獲得的。其他骨架外陽離子可存在于商品化堿金屬沸石中作為雜質(zhì)，雜質(zhì)高達骨架外陽離子的0.5摩爾％?？捎糜诒景l(fā)明的沸石可具有任何已知沸石的結(jié)構(gòu)。許多沸石的結(jié)構(gòu)和特性描述于標準教科書“Zeolite Molecular Sieves (沸石分子篩)” Donald W. Breck, Robert Ε. Krieger Publishing Company出版。通常，在以上經(jīng)驗式中χ的值通常為1. 5-10。 表示在沸石空隙中所含水量的y的值可在寬范圍內(nèi)變化。在無水(干燥)材料中，y = 0， 而在充分水合的沸石中，y典型地高達5?？捎糜诒景l(fā)明的沸石可基于天然存在的或合成的硅鋁酸鹽，沸石的優(yōu)選的形式具有稱為沸石P、沸石X、沸石Y或沸石A的結(jié)構(gòu)。沸石可例如為堿金屬沸石或任何其他沸石，包括如本文所述的離子交換的沸石?？紤]通道尺寸的適合性及其攜帶高水平的可釋放地吸附的一氧化氮的能力，沸石A為用于攜帶一氧化氮的優(yōu)選的沸石。沸石A典型地具有值為約2的χ。在所述沸石中，可存在單一的金屬陽離子作為骨架外陽離子，或者如式II所示， 可存在化合價為Hi的多種不同的骨架外陽離子M、這可以用以上式I表示，其中符號i表示存在于沸石中的不同的陽離子的數(shù)量。i的值可為1至周期表中該金屬的編號，例如從1 到至多40或更多，但更典型地為從1到4，通常為1、2或3，通常為2?？赡艽嬖诟鞣N金屬陽離子作為沸石中的天然雜質(zhì)。典型地，離子交換的沸石可以以堿金屬或堿土金屬沸石，通常為堿金屬沸石，為起始進行制備，并且使用不同的金屬交換起始沸石制劑中的部分或全部堿金屬或堿土金屬。 對于堿金屬沸石，產(chǎn)生具有式III的化合物III w (M' 2/g0). ζ (M2O). Al2O3- xSi02. yH20其中M'為交換金屬，具有為1-6的化合價g，典型地為1-3，M為化合價為1的堿金屬(通常為鈉)，w為式中交換金屬氧化物的摩爾比例，假定化學計量，w值應(yīng)為0-1，ζ為在交換之后剩余的堿金屬氧化物的摩爾比例，ζ值應(yīng)為1-0(0代表完全交換)。符號χ為二氧化硅的摩爾比例，y為水的摩爾比例(均為與氧化鋁量的比率)。χ和y的值如前所述， 方程式III在形式上可相應(yīng)于方程式I。相應(yīng)的化學式可容易地由堿土金屬沸石得到，其中用(MO)代替式III中的(M2O)。進行這種離子交換的方法為本領(lǐng)域眾所周知的。典型地，將起始(例如鈉或其他堿金屬)沸石與需要交換的金屬鹽的水溶液接觸?？墒褂每扇苄喳}，例如乙酸鹽。在這種交換之后，理論上，所得到的離子交換的沸石應(yīng)具有(w+z = 1)的化學式，以提供化學平衡。 我們通過實驗發(fā)現(xiàn)，對于通過這種離子交換形成的化合物，根據(jù)所用的離子交換條件，在所形成的離子交換的化合物的情況下，w可大于1-z，換言之，在所得到的交換的化合物中存在過量的M'的氧化物。這種離子交換的沸石化合物包括在本說明書中使用的術(shù)語“沸石” 中，即使比起化學平衡所需的量，可能包括過量的交換金屬氧化物。不希望束縛于理論，我們認為由于交換金屬的不溶性氧化物的共沉淀可引起金屬氧化物的過量交換。根據(jù)采用的離子交換方法，對于充分離子交換的沸石，ζ為0，w為1或更多。在如上所述的離子交換的沸石中，可序貫或同時使用多于一種交換金屬，以由堿金屬或堿土金屬沸石形成離子交換的沸石。起始沸石可以，例如，含有堿土金屬(化合價為 2)和堿金屬(化合價為1)，以及任選的其他金屬，作為骨架外陽離子。起始沸石優(yōu)選為具有基本上由堿金屬組成的骨架外陽離子的堿金屬沸石?！盎旧嫌蓧A金屬組成”是指在化學式I中堿金屬氧化物的Zi總和的值為0. 95或更多。已發(fā)現(xiàn)沸石能將一氧化氮吸附至其結(jié)構(gòu)所含的孔和通道中，這樣使得它們能作為離子交換材料。這一點詳述于WO 2005/003032?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當存在于沸石內(nèi)的骨架外陽離子包括堿土金屬(例如Ca或Mg)或一種或多種過渡金屬時，在沸石通道內(nèi)一氧化氮的結(jié)合特別強。優(yōu)選在沸石中存在這種過渡金屬。在本說明書中，“過渡金屬”是指40種化學元素21-30、39-48、71-80和103_112(即，鋅包括在術(shù)語過渡金屬中，即使其d-殼具有cT構(gòu)型)。適宜地，過渡金屬陽離子的量使得在以上化學式III中非過渡金屬陽離子(例如堿土金屬或堿金屬M)的ζ的值小于0. 95，優(yōu)選小于0. 8，更優(yōu)選小于0. 5。例如，可使用含有5摩爾％或更多的堿金屬被過渡金屬陽離子交換的的離子交換的堿金屬沸石，優(yōu)選20摩爾％或更多，進一步優(yōu)選50摩爾％或更多的堿金屬被交換。適宜地，沸石顆粒的骨架外陽離子的30摩爾％或更多，優(yōu)選40摩爾％或更多，進一步優(yōu)選50摩爾％或更多為過渡金屬陽離子。例如，對于過渡金屬陽離子，可使用交換百分比(PE)為30%或更多，優(yōu)選40%或更多，進一步優(yōu)選50%或更多的離子交換的堿金屬沸石，使用如上定義的PE。特別合適的過渡金屬包括Co、Ni、Zn、Fe、Cu、Mn和Ag及其混合物。過渡金屬陽離子優(yōu)選為Cu、Zn、Ag 或其混合物。特別優(yōu)選Si為用作沸石中的骨架外陽離子的過渡金屬陽離子，用于在本發(fā)明的組合物中攜帶一氧化氮。這是由于鋅的抗病原體效果、容易得到及其低毒性。氧化鋁和二氧化硅的四面體配位，構(gòu)成沸石結(jié)構(gòu)的負性骨架，而骨架外陽離子平衡了負電荷。因此，為滿足化學平衡，對于式III中的每摩爾Al2O3，需要1摩爾M2O來提供電荷平衡。如果堿金屬被另一個陽離子交換，如式I所示，如果認為離子交換是化學平衡的，則總電荷應(yīng)為1。在本說明書中定義的交換百分比(PE)可使用以下簡單的方程式來確定交換百分比=(Ι-ζ)X 100，其中ζ如式III中定義。換言之，過渡金屬陽離子的百分比交換(PE)適宜地為 5 %或更多，優(yōu)選20 %或更多，進一步優(yōu)選50 %或更多。本發(fā)明特別優(yōu)選使用含有抗病原體(例如抗微生物、抗病毒或抗真菌)過渡金屬陽離子作為提供正電荷的骨架外金屬陽離子的沸石?？怪虏￡栯x子適宜地為Cu、Zn、Ag或其混合物。當潤濕敷料組合物時，這種抗致病陽離子可被活化，使其能與潤濕敷料的流體中的離子交換。由于容易得到及低毒性，特別優(yōu)選Si為用作沸石中的骨架外陽離子的抗病原體金屬陽離子，以用于本發(fā)明的第一方面的組合物。鋅還非常有效地有助于沸石可釋放地吸附一氧化氮。優(yōu)選地，沸石含有抗病原體金屬陽離子作為提供正電荷的骨架外金屬陽離子。適宜地，可使用含有5摩爾％或更多，優(yōu)選20摩爾％或更多，還更優(yōu)選50摩爾％或更多的堿金屬或堿土金屬被抗病原體(例如，抗微生物、抗病毒或抗真菌)金屬陽離子交換的離子交換的堿金屬或堿土金屬沸石。這意味著，在以上式III中，ζ適宜地小于0.95，優(yōu)選小于0. 8，更優(yōu)選小于0. 5，其中W為一種或多種替代組合物中的堿金屬的抗病原體陽離子?？共≡w金屬陽離子優(yōu)選為沸石化合物的過渡金屬陽離子。當除了交換的堿土金屬或堿金屬陽離子以外，在離子交換的沸石中存在一定數(shù)量的不同的金屬陽離子，且得到的離子交換的沸石化合物含有超過化學平衡的交換金屬氧化物時，要假定的是，交換陽離子，以其在最終的離子交換的化合物中的摩爾比例，成比例地， 與初始沸石中的堿金屬或堿土金屬交換。在如上所述的離子交換的沸石中，可依次或同時使用多于一種交換金屬，以由堿金屬沸石或堿土金屬沸石形成離子交換的沸石。起始沸石可含有堿土金屬(化合價為2) 和堿金屬(化合價為1)作為骨架外陽離子，以及任選的其他金屬(例如作為雜質(zhì)或特意存在的)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，對于由堿金屬沸石制備的離子交換的沸石，通過改變交換過程以降低交換的骨架外金屬氧化物的過量，可意外地提高氣體吸附能力。已發(fā)現(xiàn)用于制備第二沸石化合物的第一種方法，該第二沸石化合物適合用作用于本發(fā)明的各方面的含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石。該第一種方法為用于由第一沸石化合物，通過離子交換，制備含有非堿金屬作為骨架外陽離子的第二沸石化合物的方法，該非堿金屬選自II族金屬、III族金屬和過渡金屬及其混合物。所述第一種方法包括以下步驟a)提供具有基本上由堿金屬組成的骨架外陽離子的第一沸石化合物，并且，其中， 對于第一沸石，X (SiO2與Al2O3的比率)為1.5-10，b)制備具有一定pH的第一沸石的含水漿料，并且將該漿料的pH調(diào)節(jié)至pH為3-9，c)將含水漿料和非堿金屬的水溶液混合，由此形成含有非堿金屬的第二沸石化合物。該方法可提供第二離子交換的沸石化合物，其可用如前所述的式III表示III w (M' 2/g0). ζ (M2O). Al2O3- xSi02. yH20其中，M'為化合價g為1-6，優(yōu)選1-3的選自II族金屬、III族金屬和過渡金屬及其混合物的非堿金屬，M為化合價為1的堿金屬，w為非堿金屬氧化物與Al2O3的摩爾比并且大于0至高達1. 15，ζ為堿金屬氧化物與Al2O3的摩爾比并且其值為0-0. 7，χ為SW2 與Al2O3的摩爾比并且為1.5-10，y為水與Al2O3的摩爾比并且為0_12，并且，其中，w+z為 0. 8-1. 15，優(yōu)選為 0. 9-1. 10，更優(yōu)選為 0. 95-1. 05。不希望束縛于理論，假定沸石，特別是堿金屬沸石的含水漿料，特別是其中χ = 10 或更小的那些，往往具有堿性pH，pH通常大于10?？梢哉J為，這種高pH可導致隨著金屬陽離子交換的進行，不溶性鹽不期望的沉淀，這樣導致金屬氧化物在所得到的交換的沸石顆粒上沉積。對于充分交換的沸石，導致ζ = 0并且w大于1?？梢哉J為，上述第一種方法的使用，阻止了交換金屬氧化物的過度沉淀，因此所得到的第二種離子交換的沸石化合物的w+z比現(xiàn)有技術(shù)更接近1。適用于溶液或漿料或分散體的“含水”是指制備溶液、漿料或分散體的液體含有至少60重量％，優(yōu)選至少80重量％的水。適宜地，用作第一種方法的原料的第一沸石的堿金屬為鈉、鉀或其混合物，優(yōu)選鈉。優(yōu)選地，對于第一沸石，X為SiO2Al2O3，為5或更小，更優(yōu)選3或更小。例如，第一沸石顆?？蔀榉惺疉，其中χ為約2。在第一種方法的步驟(b)中，將漿料的pH調(diào)節(jié)至pH為3-9，優(yōu)選4-8，更優(yōu)選5-7。 如果PH太低，可發(fā)生第一沸石過度溶解，導致所需的沸石通道結(jié)構(gòu)的喪失。可使用任何合適的酸來調(diào)節(jié)PH，其中優(yōu)選無機酸，例如硫酸、硝酸或鹽酸?？墒褂枚喾N酸的混合物。不經(jīng)過所述第一種方法的pH降低步驟(b)，堿金屬沸石的常規(guī)漿料離子交換使得 ζ為0. 7或更小，典型地得到(w+z)的值大于1. 15。適宜地，ζ為0. 7或更小，優(yōu)選0. 6或更小，更優(yōu)選0. 5或更小，進一步優(yōu)選0. 4或更小，使得第二沸石化合物可具有對氣體，特別是一氧化氮的可釋放的高吸附能力。第一種方法甚至可得到小于1的(w+z)的值。不希望束縛于理論，可以認為，除了主要被非堿金屬陽離子交換以外，堿金屬被質(zhì)子部分交換，可引起小于1的值。由上述第一種方法制備的第二種或離子交換的沸石化合物，特別是用鋅作骨架外陽離子時，適于攜帶可釋放地吸附的一氧化氮，用于本發(fā)明的各方面，并且可含有至少 0. 5mmol/g，優(yōu)選至少0. 9mmol/g，更優(yōu)選至少1. 5mmol/g，還更優(yōu)選至少2. OmmoΙ/g的可釋放地吸附的一氧化氮?？梢哉{(diào)節(jié)用于本發(fā)明組合物的一種或多種沸石的顆粒直徑，以適應(yīng)敷料中的預(yù)期用途。典型地，體積平均顆粒直徑為0. 1μπι-20μπι。更優(yōu)選地，沸石的體積平均顆粒直徑為 0. 5-10 μ m。更優(yōu)選地，沸石的體積平均顆粒直徑為1-5 μ m。然而，沸石顆粒還可為粒狀形式，其中顆?；蛑榱Ｓ删哂幸陨线m合或優(yōu)選的尺寸的附聚的沸石顆粒組成。適宜地，沸石以粒子(particle)、珠?；蝾w粒(granules)存在，基本上均勻分散在本發(fā)明的敷料中。沸石顆粒的體積平均顆粒直徑可使用帶有300RF透鏡(測量范圍為 0.05-3480 μ m)的 Malvern Mastersizer 模型 S，Malvern Mastersizer 軟件 ν 2. 18 禾口 DIF 2012分散裝置，通過激光衍射確定。該裝置由Malvern儀器，Malvern, Worcestershire制造，其利用Mie理論來計算顆粒尺寸分布。Mie理論預(yù)測光被球形顆粒如何散射并且計算顆粒的折射指數(shù)。用于沸石折射指數(shù)的真實值為1.5四5，虛折射指數(shù)(光的吸收)為0. 1，其中水分散劑的折射指數(shù)為1.33。在測量前，在50%動力設(shè)置上將樣品在水中超聲分散2. 5分鐘，以形成含水懸浮液。泵速度，即，已分散的樣品通過裝置的速度，設(shè)定為50% (1250+/-20r.p.m.)o攪拌器速度，即，沸石顆粒在分散器裝置內(nèi)攪拌的速度，設(shè)定為50% (530+/-5r. p. m.) 0將低功率 2-5mff He/Ne激光光(波長632. 6nm)通過裝有在去離子水中分散的顆粒的流動池。將散射光的強度測定為角度的函數(shù)，并且該數(shù)據(jù)用于計算表觀顆粒尺寸分布。體積平均顆粒直徑容易地由該裝置所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)得到。沸石的量，用存在于組合物中的沸石的重量表示，適宜為組合物總重量的0.4-70 重量％或0. 5-70重量％，優(yōu)選5-60 %，更優(yōu)選10-50重量％。本文表示的沸石的重量包括任何水分或其他化合物，例如固定于沸石內(nèi)的氣體(例如，在孔或通道內(nèi))。雖然水合沸石可用于本發(fā)明的組合物，但是，優(yōu)選，沸石為干燥沸石。就本說明書的目的而言，把干燥沸石看作是沸石，其經(jīng)過處理以除去基本上所有的物理吸附的(即，固有的)水。適宜地，干燥沸石含有小于1重量％物理吸附的水，優(yōu)選小于0.5%，更優(yōu)選小于 0. 1%。例如，可將沸石在300°C、真空下加熱至恒重，以除去物理吸附的水。很可能的是，結(jié)合水也存在于沸石內(nèi)，且結(jié)合水不能通過將沸石在300°C、真空下加熱至恒重而除去。使用干燥或脫水沸石的益處在于，敷料組合物具有由于吸收水分而引起的額外的吸水性，以形成水合沸石。例如，干燥沸石A能吸收其干重20重量％的水。通常，沸石的水合為放熱反應(yīng)，當含有脫水或干燥沸石的敷料吸收液體時，由該反應(yīng)產(chǎn)生的熱量可能對傷口愈合過程有益，或者對含有敷料組合物的敷料的有效性提供給患者感覺上的暗示。含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石的制備描述于已公布的專利申請WO 2005/003032。沸石還能可釋放地吸附氣體，例如一氧化氮、氨、硫化氫、一氧化碳、二氧化碳、二氧化硫、氧、甲醛，等。沸石在現(xiàn)有技術(shù)中用于通過吸附令人討厭的氨臭氣而防止臭味，例如在公共衛(wèi)生間、馬棚、雞舍、寵物垃圾盤(litter tray)中。本發(fā)明組合物中的沸石還可提供吸附不期望的氣味(例如，來自傷口)的優(yōu)點，并且可用于可釋放的吸附其他醫(yī)學上可用的氣體。在用已吸附的一氧化氮負載沸石之前，適宜將沸石完全或部分干燥，優(yōu)選如上所詳述的充分干燥，以將水從沸石通道中除去。可使用純N0，或含有在載氣中的N0，所述載氣例如惰性氣體(例如氦氣或氬氣)或非反應(yīng)性氣體(例如氮氣)，用一氧化氮負載沸石。為
8了工業(yè)制造的目的，氮氣為優(yōu)選的非反應(yīng)性氣體。將NO負載于沸石中的適合方法的細節(jié)描述于WO 2005/003032。適宜地，在1_10巴壓力下進行負載N0，1巴為典型的大氣壓。適宜地，用于本發(fā)明的敷料組合物的沸石含有至少0. 2mmol/g,優(yōu)選至少 0. 5mmol/g，進一步優(yōu)選至少0. 9mmol/g或1. OmmoΙ/g的可釋放地吸附的一氧化氮。如果沸石為通過如前所述的第一種方法制備的第二種沸石，則可存在較高水平的可釋放地吸收的一氧化氮，例如至少1. 5mmol/g或至少2. Ommol/g。當將負載一氧化氮的沸石暴露于水(例如來自含水環(huán)境如汗或血液)時，一氧化氮從沸石內(nèi)的結(jié)合部位被置換，導致將一氧化氮氣體釋放至來自本發(fā)明的敷料組合物的沸石的周圍。除了含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石以外，本發(fā)明的第一方面的敷料組合物還含有彈性體粘合劑組合物。適宜地，本發(fā)明的第一方面的組合物含有99. 5-30重量％的彈性體粘合劑組合物，優(yōu)選95-40重量％，進一步優(yōu)選90-50重量％。優(yōu)選，敷料組合物基本上由含有可釋放地吸附的NO的沸石和彈性體粘合劑組合物組成，或由含有可釋放地吸附的NO的沸石和彈性體粘合劑組合物形成。不希望束縛于理論，可以認為，水膠體-粘合劑組合物和釋放NO的沸石的組合是特別有效的，這是由于彈性體粘合劑組合物介導體液(例如汗、傷口滲出物，等)從皮膚至沸石的輸送，使得當沸石與體液中的質(zhì)子供體(水)相互作用時，逐步釋放最初吸附在沸石中的NO。此外，本發(fā)明組合物的結(jié)構(gòu)完整性(即，當受到應(yīng)力時的機械強度和耐形變)是指較少傾向于作為涂抹或涂平(flatten)的層施用，例如典型地使用的是，將釋放NO的沸石包含在膏霜或軟膏內(nèi)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這種涂抹的或涂平的層傾向于在施用后立即釋放高水平的N0，而耗盡了提供延長遞送NO的潛在供應(yīng)。彈性體粘合劑組合物，特別是水膠體-粘合劑組合物在本領(lǐng)域已知作為用作敷料成分的敷料組合物，特別是用于覆蓋傷口以防止傷口暴露于外部污染物的敷料。彈性體粘合劑組合物為本領(lǐng)域眾所周知的。本發(fā)明的彈性體粘合劑組合物，適宜地含有橡膠態(tài)彈性體和任選的水膠體。雖然優(yōu)選含有水膠體的彈性體粘合劑組合物(即， 水膠體-粘合劑組合物)，意外地發(fā)現(xiàn)的是，在彈性體敷料組合物中沸石可完全替代水膠體。典型的水膠體-粘合劑組合物含有彈性體聚合物，例如聚異丁烯，與一種或多種水溶性或水可溶脹的水膠體的組合。在本領(lǐng)域已知和使用的合適的水膠體包括果膠、明膠、 羧甲基纖維素及其混合物。當包含在傷口敷料或造口術(shù)封條(ostomy seal)中時，通常將彈性體粘合劑組合物層疊在聚合物載體薄膜上，該聚合物載體薄膜可為透水或不透水的，可將彈性體粘合劑組合物直接施用于皮膚上。用于敷料的許多常規(guī)水膠體-粘合劑組合物的問題在于，當暴露于傷口滲出物和體液時，對降解的敏感性(即，水膠體-粘合劑組合物在水合時往往失去結(jié)構(gòu)完整性)。通過水膠體-粘合劑組合物對流體有一些吸收，是合乎需要的，但是組合物的過度溶脹可導致失去完整性并且組合物可失去其對皮膚的水分密封。這樣可導致滲漏，因此需要更頻繁地更換含有水膠體-粘合劑組合物的敷料。本發(fā)明的敷料組合物的意外的益處在于，當被液體，例如水或體液，充分溶脹時，摻入的含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石，額外地提供了幫助彈性體粘合劑或水膠體-粘合劑組合物保持其完整性的益處。本發(fā)明的彈性體粘合劑組合物適宜地含有橡膠態(tài)彈性體和任選的水膠體。用于形成彈性體粘合劑組合物的橡膠態(tài)彈性體粘合劑基質(zhì)的材料為本領(lǐng)域眾所周知的，并且例如，描述于美國專利3，339，546和4，253，460。天然或合成的橡膠或其混合物都是可用的， 還可使用Kratons (苯乙烯/ 丁二烯的嵌段共聚物等，購自Shell Chemical Company)、聚丁烯(例如聚異丁烯)和聚丙烯酸酯(polyacrylates)。還可使用本領(lǐng)域已知的用于摻入到橡膠態(tài)彈性體基質(zhì)中的增稠劑、增塑劑和其他材料(例如，參見美國專利4，231，369和 4，551，490)。聚異丁烯可特別用作橡膠態(tài)彈性體基質(zhì)。優(yōu)選地，所使用的聚異丁烯為低分子量聚異丁烯(粘均分子量為約10，000-12，000)和較高分子量聚異丁烯(粘均分子量為約 80，000-100，000)的比例為約4 1的混合物。合適的低分子量和高分子量聚異丁烯壓敏粘合劑購自Exxon化學公司，商品名分別為Vistanex LM和Vistanex L-100。彈性體粘合劑組合物可含有任何適合水平的橡膠態(tài)彈性體，例如15-100重量％ 的彈性體，基于彈性體粘合劑組合物的重量表示。當彈性體存在的量低于約35%時，組合物往往表現(xiàn)出低粘合性。對于傷口敷料應(yīng)用，期望的是，在獲得足夠的粘合性的情況下，將存在的彈性體的量最小化，以便使水膠體的含量最大，從而獲得最大的流體吸收性。當需要高粘合性時，可使用較高水平的彈性體。合適的彈性體例如描述于EP-A-I 159 972。彈性體粘合劑組合物任選并優(yōu)選含有水膠體，水膠體通常占彈性體粘合劑組合物重量的0-85%。水膠體為與水或含水液體形成凝膠，當吸收液體時溶脹的物質(zhì)。用于本發(fā)明的水膠體可通過合成制備或天然存在。在本發(fā)明范圍內(nèi)的水膠體的變體包括由單種或多種單體制備的合成的聚合物、天然存在的親水性聚合物或化學改性的天然存在的親水性聚合物。這種水膠體的實例包括聚丙烯酸羥基烷酯和聚甲基丙烯酸羥基烷酯 (polyhydroxyalkyl acrylates and methacrylates)
烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸酯(polystyrene sulfonates)、天然或合成改性的多糖、藻酸鹽、黃原膠、瓜耳膠和纖維素材料聚合物。合適的水膠體包括線性或交聯(lián)的合成的聚合物。水膠體適宜為皮膚病學上可接受的并且對受試者的皮膚不具有反應(yīng)性(或者對本發(fā)明組合物的其他組分不具有反應(yīng)性)。特別合適的水膠體為水溶性或可溶脹的水膠體，選自由聚乙烯醇、粉末化的果膠、 明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素及其混合物組成的組。 特別合適的水膠體為羧甲基纖維素(CMC)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的組合物含有水膠體-粘合劑組合物，其中，以水膠體-粘合劑組合物的重量為準，水膠體粘合劑組合物含有15-70%的水膠體和30-85%的彈性體。除了彈性體和任選的水膠體以外，彈性體粘合劑組合物還可進一步含有烴樹脂增稠劑。烴樹脂增稠劑可以高達水膠體-粘合劑組合物重量的60%的量存在。合適的烴增稠劑公開于 EP-A-I 159 972。
10
彈性體-粘合劑組合物還可含有高達60重量％的非極性油性增量劑。優(yōu)選地，彈性體粘合劑組合物適宜地含有小于5重量％的水，優(yōu)選小于2. 5%，更優(yōu)選小于的水。本發(fā)明的敷料組合物可特別用于處理傷口，特別是慢性傷口，特別是對糖尿病或老年患者，其中糖尿病或老年患者的傷口愈合被公認為是困難的。本發(fā)明的組合物可用于繃帶或用于作為組合物局部施用(例如，其可被保護層覆蓋，以形成敷料)。所述組合物還可含有額外的藥物活性試劑。試劑的選擇取決于使用敷料組合物的用途。例如，對于處理慢性傷口，敷料可包括傷口-處理試劑，例如貝卡普勒明 (becaplermin)(以商品名 Regranex 銷售)。本發(fā)明的組合物可采用直接的方式，通過使用標準共混設(shè)備，將攜帶NO的沸石分散至彈性體粘合劑組合物中而制備。例如，可使用ζ-葉片混合機(由Winkworth機械有限公司供應(yīng))來制備本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物可適于用作皮膚或身體的其他可接近的表面(例如口腔、陰道、 直腸等的內(nèi)部)的敷料。所述組合物對人和獸醫(yī)均適用。由敷料遞送的一氧化氮也可用作血管擴張劑，因此可用于勃起障礙的預(yù)防、性感缺失的治療、經(jīng)皮藥物遞送的增強、在外科插入前的血管舒張等。一氧化氮還可用作皮膚色素修飾劑。除了用于傷口處理敷料以外，敷料組合物的其他用途包括各種施用，其中，敷料可用于向皮膚或體腔施用一氧化氮，并任選包括一種或多種額外的藥物活性試劑-在傷口的處理，或處理傷口的試劑的施用，特別是傷口 -愈合速率的提高中的用途，特別是在老年或糖尿病患者中，特別是對于慢性傷口。-在皮膚感染的治療中的用途。敷料可用于保持藥物處理試劑與皮膚接觸，在這種應(yīng)用中，優(yōu)選沸石含有抗病原體的骨架外陽離子。通過經(jīng)過水膠體-粘合劑組合物的擴散的，來自皮膚的汗的水分，與攜帶NO的沸石接觸，一氧化氮得以釋放。-在含有一氧化氮的組合物作為血管擴張劑，向生殖器皮膚的施用中的用途，以處理與性相關(guān)的障礙，例如，勃起障礙或性感缺失；或者在插入侵入性裝置，例如導管、血管穿刺裝置、針、注射器等之前，在皮下組織的血管舒張中的用途。-在治療神經(jīng)病的試劑的處理，或向皮膚的施用中的用途。-在皮膚色素的修飾，或色素修飾劑向皮膚的施用中的用途。-在真菌感染的治療，或處理真菌感染的試劑向皮膚的施用中的用途。-在炎癥的抑制，或抑制炎癥的試劑向皮膚的施用中的用途。-在皮膚病，例如濕疹、牛皮癬、皮炎、黑素瘤等的處理，或治療這些皮膚病的試劑的施用中的用途。-在藥物活性化合物向皮膚的施用中的用途，以經(jīng)皮吸收至患者的血流。-在造口術(shù)敷料或密封條中的用途。對于敷料組合物的所有上述用途，優(yōu)選沸石含有抗病原體骨架外陽離子。一氧化氮可因來自皮膚的汗中的水分而得到釋放。對于某些應(yīng)用，一氧化氮和/或抗病原體骨架外金屬陽離子，當存在時，可用作治療的活性試劑，或者可增強活性試劑的活性，活性試劑通過敷料組合物施用，例如通過一氧化氮提高在敷料組合物附近皮膚中的血流，使得當活性試劑和一氧化氮一起逐步釋放時，增強活性試劑的經(jīng)皮吸收。本發(fā)明的其他方面包括，采用根據(jù)本發(fā)明的第一方面的組合物，用于以上詳述的醫(yī)學應(yīng)用的處理人體(或動物體，適當?shù)那闆r下)的方法。本發(fā)明的第二方面提供了施用于皮膚的敷料，該敷料包括背襯層，例如不透水的聚合物，例如聚氨酯的薄膜)，所述背襯層固定敷料層，所述敷料層含有皮膚接觸面和根據(jù)本發(fā)明的第一方面的敷料組合物。所述敷料還可含有可揭除地貼在所述敷料層的皮膚接觸面上的離型片材或襯里，例如片材，例如，有機硅紙的片材。本發(fā)明的第二方面的敷料可為自粘合敷料，或者需要通過其他方式例如繃帶或敷料套固定于皮膚。背襯層可適宜地為非滲透性背襯層，以防止一氧化氮不期望的損失。敷料組合物可直接粘附于背襯層，或者當背襯層具有泡沫結(jié)構(gòu)時，可將敷料組合物部分或完全封閉在背襯層的空隙空間內(nèi)。合適的泡沫結(jié)構(gòu)可具有柔韌的回彈性材料，例如聚合物，例如聚氨酯的固體基質(zhì)，其中具有互連的空隙空間的固定的孔。這種泡沫或海綿層眾所周知用于敷料。本發(fā)明的第一方面的組合物的優(yōu)選的特征可單獨使用或與本發(fā)明的第二方面組合使用。例如，沸石可包括抗致病金屬離子作為骨架外金屬陽離子，例如Cu、Ag或Zn，優(yōu)選 Zn。如前所述，含有或不含可釋放地吸收的一氧化氮的沸石可用于第一其他組合物。 第一其他組合物提供了含有4-70重量％的沸石和96-30重量％的彈性體-粘合劑組合物的敷料組合物。沸石的作用是，在敷料組合物吸收體液之后，改善敷料組合物的完整性。雖然沸石優(yōu)選為釋放NO的沸石，如前所詳述，當被液體例如水或體液溶脹時，對于改善敷料組合物的完整性，不是必要的。彈性體粘合劑組合物適宜為水膠體-粘合劑組合物，其中， 相對于水膠體-粘合劑組合物的重量，所述水膠體粘合劑組合物含有15-70 %的水膠體和 30-85%的彈性體。適當?shù)那闆r下，如前所述的本發(fā)明的各方面的其他特征和用途同樣適用于第一其他組合物。如前所述的含有可釋放地吸收的一氧化氮的沸石還可用于第二其他組合物。第二其他組合物提供了一種含有其中分散沸石顆粒的固體聚合物材料的固體組合物，其中，所述沸石顆粒含有可釋放地吸附的一氧化氮。適宜地，固體組合物具有泡沫結(jié)構(gòu)，其中，其中分散沸石顆粒的固體聚合物材料形成泡沫結(jié)構(gòu)的連續(xù)的固體相。如前所述，沸石顆粒為釋放NO的沸石顆粒。用于本公開的固體組合物的固體聚合物，可為任何合適的天然或合成的聚合物。 例如，聚合物可為熱固性或熱塑性聚合物樹脂，或者天然或合成的橡膠。用于第二其他組合物的合適的熱塑性聚合物包括聚氯乙烯及其共聚物、聚酰胺及其共聚物、聚烯烴及其共聚物、聚苯乙烯及其共聚物、聚偏二氟乙烯及其共聚物、丙烯腈丁二烯-苯乙烯(aeryIonitri 1 ebutadiene-styrene)、聚氧化甲烯和乙縮醛衍生物 (polyoxymethylene and acetal derivatives)、聚對苯二甲酸丁二醇酉旨禾口二醇化哲 生物 (polybutylene terephthalate and glycolised derivatives)、聚對苯二甲酸乙二酉享酉旨禾口二醇化 行生物(polyethylene terephthalate and glycolised derivatives)、聚丙;I；希酉先胺尼龍(優(yōu)選尼龍11或1 、聚丙烯腈及其共聚物、聚碳酸酯及其共聚物。聚乙烯和聚丙烯可通過在聚合物骨架上接枝羧酸或酸酐基團而改性，是合適的聚烯烴。可使用低密度聚乙烯。 可將聚氯乙烯塑形，并優(yōu)選為氯乙烯的均聚物。
可用于第二其他組合物的熱固性聚合物的實例為環(huán)氧樹脂、聚酯樹脂、雜化環(huán)氧-聚酯樹脂、聚氨酯樹脂和聚丙烯酸樹脂。天然聚合物，例如骨膠原材料，也可用作第二其他組合物的固體聚合物，如合成或天然的橡膠。適宜地，固體聚合物材料選自由熱塑性聚合物和熱固性樹脂組成的組?？刹捎贸Ｓ玫姆椒ㄊ狗惺谡麄€固體聚合物中分散，例如熔融混合或干混，接著熔融。優(yōu)選的聚合物為聚氨酯，特別是彈性、交聯(lián)的聚氨酯(例如在WO 97/43328中所述的)。聚氨酯可通過常規(guī)的方法制備，例如在Becker/Braun，Kunststoff-Handbuch，第 7 卷，Polyurethane (聚氨酯)，第 121 頁 ff.，Carl-Hanser, 1983 中所述的。聚氨酯具有良好的皮膚相容性，并且還具有良好的透氧性和透水蒸氣性。已證實， 脂族聚酯尿烷(aliphatic polyester urethanes)對傷口敷料特別有用。通過將沸石與聚氨酯基礎(chǔ)材料混合且不中斷聚氨酯反應(yīng)，可將含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石顆粒摻入到聚氨酯中，沸石顆粒雖然摻入到聚合物中，但仍然能夠釋放一氧化氮。適宜地，第二其他組合物的固體組合物具有泡沫結(jié)構(gòu)，其中，其中分散沸石顆粒的固體聚合物材料，形成泡沫結(jié)構(gòu)的連續(xù)的固體相。用于敷料的聚合物的發(fā)泡是本領(lǐng)域公知的，并且這種發(fā)泡聚合物對本發(fā)明特別有用，其中聚合物固體組成泡沫結(jié)構(gòu)的連續(xù)的固體相，并且封閉空隙空間，通過該空隙空間， 液體可流動并被吸收。由于沸石顆粒在整個固體聚合物中分散，液體與沸石顆粒的接觸和擴散得到促進，從而導致由沸石顆粒釋放一氧化氮并且擴散和溶解至液體中。當這種泡沫用作敷料時，來自皮膚或傷口的液體由此用于釋放一氧化氮，該一氧化氮可通過液體隨后擴散返回皮膚或傷口。對于這種泡沫，聚氨酯特別優(yōu)選作為聚合物。優(yōu)選地，第二其他組合物的固體組合物，基本上由含有可釋放地吸附的NO的沸石和固體聚合物組成，或由含有可釋放地吸附的NO的沸石和固體聚合物形成。不希望束縛于理論，可以認為，由于固體聚合物介導體液(例如汗、傷口滲出物， 等)從皮膚或身體至沸石的輸送，當沸石與來自體液的水相互作用時，能夠逐步釋放最初吸附在沸石中的N0，因此固體聚合物和釋放NO的沸石的組合特別有效。當含有在局部敷料或造口術(shù)密封條中時，第二其他組合物可形成為薄膜，該薄膜可為透水或不透水的，并且可直接施用于皮膚或身體口或傷口，或者可與直接施用于身體的其他敷料層層疊。用于第二其他組合物的固體聚合物，適宜為皮膚病學上可接受的，并且對受試者的皮膚(或本發(fā)明組合物的其他組分)不具有反應(yīng)性。第二其他組合物的固體組合物，對于處理慢性傷口的敷料特別有用，特別是對糖尿病或老年患者，其中糖尿病或老年患者的傷口愈合被公認為是困難的，并且已知內(nèi)源性一氧化氮可有效加速愈合。第二其他組合物的固體組合物，還可含有在固體聚合物內(nèi)分散的額外的藥物活性試劑。試劑的選擇可取決于使用固體組合物的目的。例如，用于預(yù)防支架的再狹窄，固體組合物可含有再狹窄預(yù)防試劑，例如紫杉醇(taxol)，其可從固體組合物中洗脫。為了改善傷口處理，額外的試劑可為傷口 -處理試劑。第二其他組合物的固體組合物，可用于施用于皮膚或身體的其他可接近的表面的敷料，例如口腔、陰道、直腸等的內(nèi)部。所述組合物對人和獸醫(yī)均適用。由敷料遞送的一氧化氮也可用作血管擴張劑，因此可用于勃起障礙的預(yù)防、性感缺失的治療、經(jīng)皮藥物遞送的增強、在外科插入前的血管舒張等?？墒褂玫诙渌M合物的固體聚合物組合物，以形成避孕套，由該避孕套可經(jīng)皮遞送NO。第二其他組合物可為醫(yī)學植入物(即，放置在人或動物身體內(nèi)的制品，例如，支架或?qū)Ч芑蚱鸩餮b置)，所述醫(yī)學植入物含有根據(jù)本發(fā)明的第一方面的固體組合物的表面涂層。從表面涂層緩慢釋放NO可用于抑制炎性反應(yīng)和疤痕形成，并且在支架的情況下，可抑制再狹窄?？蛇M行采用根據(jù)第二其他組合物的固體組合物處理人身體(或動物身體，適當?shù)那闆r下)的方法用于如前詳述的用途。根據(jù)第二其他組合物的發(fā)泡固體組合物的一種實施方式，具有根據(jù)Becker/ Braun, Kunststoff-Handbuch,第 7 Polyurethane (聚氨酉旨)，第 121 頁 ff, Carl-Hanser, 1983的方法制備的發(fā)泡聚氨酯，但是含有20重量％的，在聚合和交聯(lián)以形成聚氨酯之前， 預(yù)先分散在液體試劑中的，實施例1的負載NO的沸石。作為供選的制備方法，可使用如上所述但不負載NO的實施例1的沸石-NO來制備聚氨酯泡沫，在已進行發(fā)泡、聚合和交聯(lián)之后，將NO負載于沸石中。實施例現(xiàn)在僅通過舉例的方式來描述本發(fā)明的具體實施方式
。實施例1通過將40g商品鈉沸石A(沸石Doucil 4，購自PQ Silicas UK Ltd.，平均顆粒直徑典型地為3-5 μ m)在4升0. 05摩爾乙酸鋅溶液中漿化M小時，制備鋅離子交換的沸石。 將所得到的離子交換的沸石過濾，水洗，在300°C下真空干燥3小時。參考式IV，相應(yīng)于以上式III，其中M' = Zn，因此，g = 2，M = Na，對于沸石4A， χ = 2，y = O。IV w (ZnO) · ζ (Na2O) · Al2O3. XSiO2通過XRF測定所得到的沸石的w = 0. 65，并且ζ = 0. 58。通過在2巴壓力、25°C下暴露于干燥NO氣體，將干燥沸石負載一氧化氮。讓過量的NO逸出，負載NO的沸石用干燥氮氣流吹掃，以除去任何物理吸附而不是被吸附的NO。使用Sievers NOA 280 化學發(fā)光NO分析儀測定NO水平。通過將具有已知濕度的氮氣通過已負載的沸石來釋放N0，以便將NO釋放至潮濕的氣體中。沸石固定約0.95mmol/ g的可釋放地吸附的NO。在這些實施例中該材料稱為“沸石-NO”。由聚異丁烯(PIB-聚異丁烯B12SFN，購自BASF-作為彈性體)和羧甲基纖維素鈉 (SCMC，作為水膠體，Blanose 7H4FX，由Hercules Ltd.提供)制備敷料組合物。使用1升 Winkworth Z-葉片混合機，在80°C下，通過將40重量份的負載NO的沸石4A和10重量份的SCMC粉末在50重量份的PIB中分散，制備組合物。使用水壓機，在10公噸壓力、80°C下，開始在兩片有機硅離型紙(release paper)之間，最后在有機硅離型紙與聚氨酯背襯膜(Inspire 2204，購自Exopack Ltd.)之間壓緊組合物，制備敷料組合物的平片材，以制備敷料。讓所得到的敷料與37°C的水平衡M小時，發(fā)現(xiàn)在吸水后保持其完整性。其具有良好的流體吸收，并且發(fā)現(xiàn)能將一氧化氮釋放至水中。實施例2由6. 6g在實施例1中制備的沸石-NO和13. 4g乳化軟膏(BP)(由Boots Company PLC供應(yīng)，50重量％白色軟石蠟BP、20重量％液體石蠟BP和30重量％乳化蠟)制備均質(zhì)軟膏。所得到的軟膏在下文中稱為“軟膏A”。在干燥的氮氣氣氛下，由5g Blanose 7H4FX(聚異丁烯)和Ig與4g實施例1的沸石-NO共混的SCMC制備水膠體制劑。水膠體制劑在下文中稱為“水膠體B”。使用Sievers NOA ^Oi化學發(fā)光NO分析儀，測定由軟膏A和水膠體B樣品釋放NO 的速率。在每一種情況下，將0.4g軟膏A或0.3g水膠體B樣品放置在密封的玻璃瓶(內(nèi)體積為4. 55ml)中，使得在每一種情況下，對于水膠體B或軟膏A，開始在瓶中的NO的量大致相同。通過將具有已知濕度的氮氣以180毫升/分鐘的流速通過瓶中的樣品來釋放N0， 以便將NO釋放至潮濕的氣體。氣體通過穿透瓶的隔膜密封的皮下注射針來進出瓶。起先， 將氣體通過22°C的Dreschel瓶中的水，來使氣體潮濕。結(jié)果示于

圖1-3。每個圖說明釋放的NO的總量(單位mmol ΝΟ/g存在于樣品中的沸石_N0)隨時間(單位小時)的關(guān)系。因此，總的釋放相應(yīng)于0. 95mmol/g。圖1說明來自軟膏A的非涂抹樣品的釋放。在瓶的底部在瓶中存在厚層(約Imm 厚)，該層具有與瓶的橫截面積相同的用于釋放的表面積。150小時后，存在于樣品中的約 10%的NO被釋放。開始時的釋放速率(用曲線的斜率表示)比在150小時時的釋放速率高。釋放速率隨著時間逐步下降。圖2說明來自軟膏A樣品的釋放，其中將軟膏在瓶的內(nèi)表面上涂抹，得到薄的薄膜 (約0. 03mm厚)，因此，釋放來自比圖1更大的表面積(約13cm2)。對于這種情況，約35% 存在的NO在150小時內(nèi)被釋放，在0時間的初始斜率與在150小時的最終斜率之間的差異顯著。換言之，釋放速率隨著時間顯著下降。圖3說明來自水膠體B樣品的釋放，水膠體B樣品在瓶中的尺寸與圖1的軟膏A 樣品類似。換言之，水膠體B樣品作為厚層(同樣約Imm厚)存在，其具有與瓶的橫截面積相同的用于釋放的表面積。150小時釋放的NO的總量與圖1中的軟膏B相同，但是，釋放速率(用釋放曲線的斜率表示)的在150小時內(nèi)恒定。因此，數(shù)據(jù)表明，當與潮濕的區(qū)域接觸使得引起NO釋放時，當兩個樣品的釋放面積相等時，水膠體B顯示比軟膏(例如軟膏A)更均勻的釋放行為。在實踐中，軟膏的結(jié)構(gòu)完整性低通常導致其以薄的涂抹層形式在皮膚上存在，因此，更容易遇到例如在圖2中所示的釋放特性。與水膠體B的行為相比，釋放速率非常不均勻，開始時釋放顯著更多的NO(圖2中5小時釋放10%，與此相比，在圖3中釋放10%需要 150小時)。水膠體的結(jié)構(gòu)完整性是指其能保持作為皮膚敷料中的厚層，而軟膏難以獲得此厚層。圖1和2的比較還表明，即使可得到軟膏的厚層，水膠體組合物仍具有改進的釋放速率均勻性。實施例3沸石1將知沸石4A(Doucil 4，購自PQ Silicas UK Ltd.，平均顆粒直徑3-5 μ m)在 400ml 0. 05M乙酸鋅溶液中漿化M小時。隨后將漿料過濾，洗滌，干燥。通過XRF(χ-射線熒光法)分析來分析所得到的產(chǎn)品。沸石2該實施例與實施例Al相同，只是使用硫酸鋅作為可溶性鹽并且使用更濃的溶液和較短的交換時間。將22. 5g五水合硫酸鋅溶解于60g去離子水中。首先將13g沸石4A 在22. 5g去離子水中打成漿狀物。漿料的pH為11. 4。隨后將沸石漿料加入到硫酸鋅溶液中。將混合物打成漿狀物30分鐘，洗滌，干燥。通過XRF分析產(chǎn)品。沸石3 (根據(jù)第一種方法)重復(fù)實施例B的程序，不同之處在于，在將沸石漿料加入到硫酸鋅溶液中之前，使用0. 5M硫酸溶液將沸石漿料的pH降至pH為5。沸石4，5和6 (均根據(jù)第一種方法)與實施例1類似，不同之處在于將沸石漿料的 PH分別降至pH為6、7和9。由XRF分析得到Na2O(化學式III的ζ)與SiO(化學式III的w)的摩爾比，這些結(jié)果以及組合的比率在下表1中給出表 權(quán)利要求
1.用作皮膚敷料的敷料組合物，該組合物含有i)彈性體粘合劑組合物，以及ii)沸石，所述沸石含有可釋放地吸附的一氧化氮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，該組合物含有99.5-30重量％的彈性體-粘合劑組合物和0. 5-70重量％的沸石。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述沸石選自沸石P、沸石A、沸石X、沸石 Y及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述沸石為沸石A。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，所述沸石含有過渡金屬陽離子作為提供正電荷的骨架外金屬陽離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述沸石的骨架外陽離子的5摩爾％或更多， 優(yōu)選20摩爾％或更多，進一步優(yōu)選50摩爾％或更多，為過渡金屬陽離子。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6中任一項所述的組合物，其中，所述過渡金屬陽離子為C0、Fe、Mn、 Ni、Cu、Zn、Ag或其混合物，優(yōu)選Zn、Cu、Ag或其混合物，更優(yōu)選Zn。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，所述沸石含有至少0.2mmol/g，優(yōu)選至少0. 5mmol/g，更優(yōu)選至少1. Ommol/g的可釋放地吸附的一氧化氮。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，所述沸石為干燥沸石。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，沸石的體積平均顆粒直徑為 0. 1-20 μ m，優(yōu)選 0. 5-10 μ Hio
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，相對于所述彈性體粘合劑組合物的重量，所述彈性體粘合劑組合物含有0-85重量％的水膠體和15-100重量％的彈性體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，彈性體粘合劑組合物為水膠體-粘合劑組合物，相對于所述水膠體_粘合劑組合物的重量，該組合物含有30-85重量％的水膠體和 15-75重量％的彈性體。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，該組合物還含有額外的藥物活性試劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述額外的藥物活性試劑為傷口-處理試劑。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，該組合物用于處理傷口，特別是慢性傷口，特別是對老年或糖尿病患者。
16.施用于皮膚的敷料，該敷料包括背襯層，優(yōu)選非滲透性背襯層；所述背襯層固定敷料層；所述敷料層包括皮膚接觸面和根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的敷料組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的敷料，其中，該敷料還包括可揭除地貼在所述敷料層的皮膚接觸面上的離型襯里。
全文摘要
用作皮膚敷料的敷料組合物，該組合物含有彈性體-粘合劑組合物以及沸石，該沸石含有可釋放地吸附的一氧化氮。所述沸石可含有過渡金屬陽離子作為骨架外金屬陽離子，例如Co、Fe、Mn、Ni、Cu、Zn、Ag或其混合物，優(yōu)選Zn。所述彈性體粘合劑組合物可以是含有水膠體和彈性體的水膠體-粘合劑組合物。當用于傷口或潮濕的皮膚時，所述敷料組合物以長期基本上恒定的釋放速率釋放具有有益效果的一氧化氮。包括敷料組合物層的敷料，該敷料具有背襯層，并且可具有可揭除地貼在所述敷料層的皮膚接觸面上的離型襯里。
文檔編號A61L15/44GK102271720SQ200980153458
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日
發(fā)明者A·R·米尼漢, A·阿拉亞, M·J·韋林, P·M·羅賓斯, S·T·布羅德里克 申請人:Pq硅石英國有限公司