專利名稱：新的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(下文稱為化合物I)的新的鹽形式，包含這些鹽形式的藥物組合物，形成它們的方法以及它們?cè)卺t(yī)學(xué)治療中的用途。另外，本發(fā)明還涉及化合物I的新的鹽形成的特別的多晶型形式以及包含這些多晶型形式的藥物組合物，獲得它們的方法以及它們?cè)卺t(yī)學(xué)治療中的用途。
背景技術(shù)：
鑒定易于制備、配制和施用于患者的藥物形式是重要的。另外，在制備口服藥物組合物中，藥物以在施用于患者后提供可靠且可重復(fù)的血漿濃度的形式是重要的。藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和“貯存期限”也是特別重要的因素。藥物以及包含藥物的組合物理想地應(yīng)該能夠歷經(jīng)貯存可觀察的時(shí)間仍是有效的，而活性組分的物理化學(xué)特性(例如其化學(xué)組成、密度、吸濕性和溶解度)沒有表現(xiàn)出顯著改變。另外，能夠提供盡可能化學(xué)純的形式的藥物也是重要的。已知無(wú)定形藥物在這方面可能存在一些問(wèn)題。例如，這些物質(zhì)通常難以處理和配置，提供不可靠的溶解度，并且常常發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定和化學(xué)雜質(zhì)。因此，技術(shù)人員認(rèn)為，如果藥物易于以穩(wěn)定的結(jié)晶形式獲得，那么很多上述問(wèn)題可以解決。因此，在制備商業(yè)上可行并且可藥用的藥物組合物中，可能的話，提供基本上結(jié)晶且穩(wěn)定形式的藥物是重要的。但是，應(yīng)當(dāng)注意的是，該目標(biāo)不一定總能完成。實(shí)際上，單獨(dú)基于分子結(jié)構(gòu)，通常不可能預(yù)測(cè)化合物(其本身或鹽形式)的結(jié)晶行為是如何。這僅可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定。W02004/103306，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考，公開了一系列能夠抑制EDG受體的化合物。W02004/103306教導(dǎo)其中公開的化合物是潛在的有效的藥物用于治療多種淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病癥，例如移植排斥、自身免疫病癥和癌癥。可能病癥的全部列表描述于TO2004/103306第13頁(yè)第9行至第14頁(yè)第3行。W02004/103306中公開的一個(gè)特別的化合物是1- (4-{l-[ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物I)，其結(jié)構(gòu)如下所示。
權(quán)利要求
1.U4-{l_[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-芐基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽。
2.權(quán)利要求1的U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽，其中所述的鹽是基本上結(jié)晶的。
3.U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-芐基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽的結(jié)晶形式A。
4.權(quán)利要求3的l44-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽的結(jié)晶形式A，其特征在于結(jié)晶形式具有至少一個(gè)特征峰的2-θ約=8.1° ,12. 2°、15. 8°、18. 9°或19. 7°的X-射線粉末衍射圖。
5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的1-(4-{l-[ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽的結(jié)晶形式Α，其特征在于結(jié)晶形式具有與

圖1所示的χ-射線粉末衍射圖基本上相同的χ-射線粉末衍射圖。
6.U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的蘋果酸鹽。
7.權(quán)利要求6的U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的蘋果酸鹽的結(jié)晶形式A，其特征在于結(jié)晶形式具有至少一個(gè)特征峰的2-θ約=6. 8° ,13. 7°、15. 8° ,17. 2°或20. 5°的X-射線粉末衍射圖。
8.權(quán)利要求7的l44-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的蘋果酸鹽的結(jié)晶形式A，其特征在于結(jié)晶形式具有與圖2所示的X-射線粉末衍射圖基本上相同的X-射線粉末衍射圖。
9.U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-芐基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的草酸鹽。
10.權(quán)利要求9的U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的草酸鹽的結(jié)晶形式A，其特征在于結(jié)晶形式具有至少一個(gè)特征峰的2- θ約=7. 3°的X-射線粉末衍射圖。
11.權(quán)利要求10的U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的草酸鹽的結(jié)晶形式A，其特征在于結(jié)晶形式具有與圖3所示的X-射線粉末衍射圖基本上相同的X-射線粉末衍射圖。
12.U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的酒石酸鹽。
13.權(quán)利要求12的U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的酒石酸鹽的結(jié)晶形式A，其特征在于結(jié)晶形式具有至少一個(gè)特征峰的2-θ約=6. 8°、13.6°或17. 9°的X-射線粉末衍射圖。
14.權(quán)利要求13的U4-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的酒石酸鹽的結(jié)晶形式A，其特征在于結(jié)晶形式具有與圖4所示的X-射線粉末衍射圖基本上相同的X-射線粉末衍射圖。
15.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)的1-(4-{l-[ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽，其與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合。
16.權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)的1-(4-{l-[ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽，其用作藥物。
17.在需要該治療的個(gè)體中預(yù)防或治療由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，該方法包括給所述的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)的I-G-U-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽。
18.在需要該治療的個(gè)體中預(yù)防或治療器官或組織移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫病、過(guò)敏性疾病、炎性疾病或病癥、肌病的方法，該方法包括給所述的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)的U4-{l_[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-(4-{1-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物I)的鹽酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽和酒石酸鹽形式，本發(fā)明還涉及包含該鹽的藥物組合物，形成該鹽的方法以及其在醫(yī)學(xué)治療中的用途。另外，本發(fā)明還涉及每一種鹽的新的多晶型形式以及包含這些多晶型形式的藥物組合物，獲得它們的方法以及它們?cè)卺t(yī)學(xué)治療中的用途。
文檔編號(hào)A61P31/06GK102256941SQ200980150481
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者M·德拉克魯茲, P·H·卡比恩斯基, 劉玉剛 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司