專利名稱：4-(5-{(1r)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有意想不到有利特征的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶體形式。此外，本發(fā)明還涉及所述的新晶體形式預(yù)防或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙例如精神障礙、神經(jīng)障礙或胃腸道障礙的用途。本發(fā)明還提供含有所述的新晶體形式的藥物組合物，以及制備所述的新晶體形式的方法。
背景技術(shù)：
在W02007/040982 中描述了化合物 4_ (5_ {(IR)-1-[5- (3-氯苯基)異噁唑 _3_基] 乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。


圖1為4-(5-{(lR)-l-[5_(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1， 2,4-三唑-3-基)吡啶變化形式(modification)A的X射線粉末衍射圖。

發(fā)明內(nèi)容
出人意料地發(fā)現(xiàn)，4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)異噁唑_3_基]乙氧基}_4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶能夠以新晶體形式存在，所述的新晶體形式具有意想不到的有利特征。在下文中將第一次描述新晶體形式稱作4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A。所述新晶體形式可通過其X射線粉末衍射圖特別是為4.0 A的d_間隔值表征。因此，本發(fā)明的目的是提供中性形式的4-(5-{(lR)-l-[5_(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的晶體形式，其具有有益性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面提供4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)異噁唑_3_基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A。4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三唑-3-基)吡啶變化形式A的特征在于提供以下X射線粉末衍射圖，所述衍射圖呈現(xiàn)出基本上具有以下d-值(d-值晶格中連續(xù)平行hkl平面之間的間隔)的主要峰
權(quán)利要求
1.晶體形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1， 2，4-三唑-3-基)吡啶。
2.權(quán)利要求1的晶體形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射線粉末衍射圖，所述X 射線粉末衍射圖呈現(xiàn)出基本上具有以下d-值的主要峰d-間隔值(Λ)`4.0。
3.權(quán)利要求1的晶體形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射線粉末衍射圖，所述X 射線粉末衍射圖呈現(xiàn)出基本上具有以下d-值的主要峰d-間隔值(Λ)`4.0`5.08`5.72`6.35。
4.權(quán)利要求1的晶體形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射線粉末衍射圖，所述X 射線粉末衍射圖呈現(xiàn)出基本上具有以下d-值的主要峰d-間隔值(Λ)`4.0`5.08`5.72`6.21`6. 35`11.41`12.63。
5.權(quán)利要求2的晶體形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于治療。
7.藥物制劑，其以混合物形式包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物和至少一種可藥用賦形劑。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物作為活性成分在制備用于預(yù)防或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途，所述mGluR5受體介導(dǎo)的障礙選自胃食管返流疾病、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、AIDS-誘導(dǎo)的癡呆、帕金森氏病、 肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、眼部障礙例如視網(wǎng)膜病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼、聽覺神經(jīng)性障礙例如耳鳴、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性障礙、依賴性障礙、成癮性障礙和成癖性障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙包括脆性X病、孤獨(dú)癥、神經(jīng)發(fā)育遲緩、精神分裂癥和唐氏綜合征、與偏頭痛，炎癥性疼痛，慢性疼痛障礙，急性疼痛障礙，神經(jīng)性疼痛障礙例如糖尿病性神經(jīng)病，關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病相關(guān)的疼痛、腰痛、術(shù)后疼痛、與各種病癥包括咽峽炎，腎或膽絞痛，月經(jīng)，偏頭痛和痛風(fēng)相關(guān)的疼痛、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧性和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和癲癇癥。
9.治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙的方法，所述方法向患有所述障礙的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，所述mGluR5受體介導(dǎo)的障礙選自胃食管返流疾病、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、AIDS-誘導(dǎo)的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、眼部障礙例如視網(wǎng)膜病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼、 聽覺神經(jīng)性障礙例如耳鳴、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性障礙、依賴性障礙、成癮性障礙和成癖性障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙包括脆性X病、孤獨(dú)癥、神經(jīng)發(fā)育遲緩、精神分裂癥和唐氏綜合征、與偏頭痛，炎癥性疼痛，慢性疼痛障礙，急性疼痛障礙，神經(jīng)性疼痛障礙例如糖尿病性神經(jīng)病，關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病相關(guān)的疼痛、腰痛、術(shù)后疼痛、 與各種病癥包括咽峽炎，腎或膽絞痛，月經(jīng)，偏頭痛和痛風(fēng)相關(guān)的疼痛、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧性和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和癲癇癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶體形式。此外，本發(fā)明還涉及所述的新晶體形式治療胃腸道障礙的用途和含有其的藥物組合物。
文檔編號A61P25/08GK102176910SQ200980140318
公開日2011年9月7日 申請日期2009年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月12日
發(fā)明者亞歷山大.米尼迪斯, 漢斯.阿斯特羅姆, 韋羅妮卡.普羅菲爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司