專利名稱：包含減充血劑和皮質類固醇的鼻內(nèi)組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療、緩解或預防性治療與變應性和/或炎性病癥有關的一種或多種癥狀的組合物、劑型和方法。
背景技術：
上呼吸道疾病諸如炎性疾病或變應性鼻炎影響著大量的人群。季節(jié)性和常年性變應性鼻炎的負擔是相當大的。變應性鼻炎因為其癥狀可以直接地，或者因為當前藥物或者為緩解癥狀而服用的藥物的不良反應通常導致的不充分緩解可以間接地實質上降低生活質量并損傷社會和工作機能。變應性鼻炎患者通常會患有鼻充血，對于這些患者，鼻充血是主要的和令人痛苦的癥狀。鼻充血與睡眠紊亂、工作效率降低和情緒紊亂，包括不適和挫折有關。事實上，鼻充血是去診所看醫(yī)生的主要原因之一。鼻充血的現(xiàn)行療法包括抗組胺劑、減充血劑、類固醇、鹽水和草藥?？菇M胺劑阻斷組胺介導細胞與鼻粘膜的組胺受體的結合，取代(preempt)鼻膜的腫脹、噴嚏和與組胺釋放有關的鼻分泌物增加?？菇M胺劑被指明不能用于治療或緩解鼻充血。減充血劑可以收縮鼻粘膜中的血管，從而降低組織腫脹和鼻充血。類固醇類似地減少腫脹鼻粘膜的炎癥。鹽水和草藥等的治療是增加濕度并且增加舒適度，但實際上不緩解充血。鼻內(nèi)減充血劑通常起效非常快速并且是有效的，然而，由于副作用和其他問題其使用受到限制?？诜p充血劑制品，諸如偽麻黃堿，具有副作用和轉化為非法物質的可能。 鼻內(nèi)減充血劑，諸如羥甲唑啉(oxymetazoline)，在處方中每日服用兩次，對于緩解鼻充血通常起效非?？焖?。然而，由于快速耐受和其他副作用，減充血劑使用超過3天會受到限制。延長使用鼻內(nèi)減充血劑可能會引起快速耐受，其中患者將會需要更頻繁或更高劑量的減充血劑以提供相同的減充血效果。通常，患者會開始服用比理論指導劑量更大的量(“過量用藥”或“超劑量”)，更大的劑量會提供更大的緩解。雖然過量用藥可以暫時改善充血， 但在停止使用鼻內(nèi)減充血劑后，過量用藥或延長使用的副作用包括顯著的“回彈”充血。此外，使用減充血劑鼻腔噴霧劑會導致藥物性鼻炎，其為鼻粘膜的炎性肥大，其中鼻竇組織會損傷、腫脹和充血。鼻內(nèi)皮質類固醇發(fā)揮一系列抑制粘膜炎癥的作用，包括(1)減少炎癥細胞浸潤， (2)降低鼻道內(nèi)嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞和肥大細胞的數(shù)目和它們的分泌，(3) 減少炎癥信號由細胞的釋放，(4)減少粘液生成，(5)收縮血管和(6)降低水腫。許多鼻內(nèi)皮質類固醇在處方中每日服用一次，并且會比減充血劑起效更慢。因此，需要提供有效的緩解或治療上呼吸道疾病的藥物，其快速起效，可以在延長的時間內(nèi)使用并且具有最小的副作用。發(fā)明概述本發(fā)明的各種實施方案提供有效的藥物、組合物、劑型及其方法，其在每日一次治療或緩解變應性鼻炎和/或疾病的癥狀中令人驚奇地有效，并且合乎需要地快速起效，具有最小副作用并且可以在延長的時間內(nèi)使用。例如，這些方法可以提供變應性或炎性疾病
5的一種或多種癥狀的治療、緩解或預防性治療。一種或多種癥狀包括鼻部癥狀，諸如鼻液溢，諸如鼻涕/鼻漏/后鼻滴涕、鼻充血/不通氣、噴嚏以及非鼻部癥狀，包括鼻癢、眼流淚 /流淚，紅眼、眼癢、眼灼燒(eye burning)、腭癢/耳癢。各種實施方案還提供變應性或炎性疾病諸如季節(jié)性變應性鼻炎和/或常年性變應性鼻炎或鼻息肉病的一種或多種癥狀的預防性治療。本發(fā)明的一些實施方案提供治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的減充血劑和皮質類固醇。例如，這些方法可以提供癥狀的治療或緩解，所述癥狀例如有總的鼻部癥狀，包括鼻液溢，諸如鼻涕/鼻漏/后鼻滴涕、鼻充血/不通氣、噴嚏以及總的非鼻部癥狀，包括鼻癢、眼流淚/流淚、紅眼、眼癢、眼灼燒、腭癢/耳癢。本發(fā)明的一些實施方案提供治療或緩解一種或多種變應性或炎性疾病的方法，該方法包括每日一次給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的減充血劑和皮質類固醇。本發(fā)明的其他實施方案提供治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，包括每日一次給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的在單一劑型中的減充血劑和皮質類固醇。其他實施方案提供治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法， 包括每日一次給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松 (mometasone furoate)或其可藥用鹽或多晶型物。其他實施方案提供糠酸莫米他松的含水混懸液和羥甲唑啉的溶液在制備用于治療與變應性鼻炎有關的鼻部癥狀的藥物中的用途，所述變應性鼻炎為季節(jié)性變應性鼻炎和 /或常年性變應性鼻炎。其他實施方案提供用于在需要治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的患者中治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的劑型，所述劑型包括治療有效量的在單一劑型中的減充血劑和皮質類固醇。該劑型合乎需要地適合鼻內(nèi)給藥。其他實施方案提供鼻內(nèi)藥物組合物，所述組合物在適合鼻內(nèi)給藥的單一劑型中包含每日一次治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。羥甲唑啉或其可藥用鹽或多晶型物可以在約12. 5mcg至約600mcg的范圍，糠酸莫米他松可以在約 IOOmcg至約800mcg的范圍。或者，羥甲唑啉或其可藥用鹽或多晶型物可以在約50mcg至約 300mcg的范圍，糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物在約IOOmcg至約400mcg的范圍。 羥甲唑啉的量表示比目前處方開具的實質上更低的劑量。其他實施方案提供包括能夠遞送每日一次治療有效量的糠酸莫米他松和羥甲唑啉或其可藥用鹽或多晶型物的鼻腔噴霧容器的藥學產(chǎn)品。其他實施方案提供藥物組合物，其包含用于至少5天的給藥期的每日一次治療有效量的減充血劑和皮質類固醇，在給藥期間不經(jīng)歷減充血劑的快速耐受。其他實施方案涉及治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括在至少5天的給藥期內(nèi)以每日一次治療有效量鼻內(nèi)給予減充血劑和皮質類固醇，在給藥期間沒有經(jīng)歷與減充血劑有關的快速耐受。在停止給予減充血劑和皮質類固醇后，即使是在停止給予減充血劑和皮質類固醇約5天后，沒有觀察到回彈。其他實施方案提供鼻內(nèi)藥物組合物，其在單一劑型中包含每日一次治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物；其中羥甲唑啉在約50mcg至約300mcg 的范圍，糠酸莫米他松或糠酸莫米他松一水合物在約IOOmcg至約400mcg的范圍。其他實施方案提供在需要這種治療或緩解的患者中治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括在至少5天的給藥期內(nèi)以每日一次治療有效量鼻內(nèi)給予患者減充血劑和皮質類固醇；其中在停止給予減充血劑和皮質類固醇后沒有觀察到回彈。此外，在給藥期間沒有發(fā)生快速耐受，并且在停止給予減充血劑和皮質類固醇至少約 5天后沒有觀察到回彈。變應性或炎性疾病包括鼻部和非鼻部癥狀，諸如眼部癥狀。減充血劑可以是羥甲唑啉或其可藥用鹽或多晶型物，皮質類固醇可以是糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。其他實施方案提供治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀，諸如一種或多種與季節(jié)性變應性鼻炎有關的鼻部或非鼻部癥狀的方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予需要這種治療的患者治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物的步驟。羥甲唑啉可以在約50mcg至約300mcg的范圍，糠酸莫米他松可以在約IOOmcg至約 400mcg的范圍。羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物可以在單一劑型中。本發(fā)明的其他實施方案提供治療或緩解一種或多種與變應性或炎性疾病有關的癥狀的方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的在單一劑型中的減充血劑和皮質類固醇。典型的癥狀包括一種或多種與變應性鼻炎有關的癥狀，諸如鼻充血。其他實施方案提供治療或緩解與變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀有關的癥狀方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予需要這種治療的患者治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。典型的一種或多種癥狀包括一種或多種鼻部或非鼻部癥狀，諸如與季節(jié)性變應性鼻炎或常年性變應性鼻炎有關的癥狀。非鼻部癥狀包括一種或多種眼部癥狀，諸如一種或多種包括眼流淚、紅眼、眼癢或眼灼燒及其組合的癥狀。 鼻部癥狀包括一種或多種包括不通氣、鼻液溢、搔癢和噴嚏以及鼻充血的癥狀，諸如當與變應性鼻炎有關時。更多的實施方案包括預防性治療與變應性或炎性疾病有關的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予容易罹患變應性或炎性疾病的患者治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物，這些藥物可以在適合鼻內(nèi)給藥的單一劑型中。本發(fā)明的其他實施方案提供治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的賽洛唑啉 (xylometazoline)或其可藥用鹽或多晶型物和皮質類固醇，諸如莫米他松或氟替卡松 (fluticasone)或其可藥用鹽或多晶型物，諸如無水糠酸莫米他松、糠酸莫米他松一水合物 (MFM)、丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松。其他實施方案提供鼻內(nèi)藥物組合物，所述組合物在適合鼻內(nèi)給藥的單一劑型中包含每日一次治療有效量的賽洛唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。其他實施方案提供治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予需要這種治療的患者治療有效量的賽洛唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物；賽洛唑啉在約IOOmcg至約600mcg的范圍，糠酸莫米他松在約IOOmcg至約400mcg的范圍。其他實施方案提供治療或緩解一種或多種與變應性或炎性疾病有關的癥狀的方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的賽洛唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。所述給藥可以在單一劑型中。


圖1 第1-15天由基線AM/PM NOW TNSS的變化。圖2 第1天由基線標準化的AUC (0-4小時)充血的變化。圖3 第1天和第15天由基線標準化的AUC (0-4小時)充血的變化。圖4 第2-15天由基線TNSS的AM NOff的變化。圖5 第2-15天由基線充血的AM NOff的變化。圖6 通過訪問對總體情況的受試者評價。圖7 顯示快速耐受(如果存在)的圖表，如第1天至第15天所示。圖8 第1-15天和在第16-22天由基線AM/PM NOff充血的變化以評價回彈效應。圖9 第1-15天由基線AM/PM PRIOR TOSS的變化圖10 第1-15天由基線AM/PM PRIOR紅眼的變化圖11 第1-15天由基線AM/PM PRIOR眼流淚的變化圖12 第1-15天基線AM/PM PRIOR眼癢/眼燒灼的變化詳細描述本發(fā)明的各種實施方案提供組合物、劑型和方法，這些組合物、劑型和方法令人驚奇地有效治療變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀，可以在延長的時間內(nèi)使用并且具有最小或小的副作用。鼻內(nèi)減充血劑羥甲唑啉被指明每日兩次給藥。本發(fā)明令人驚奇地發(fā)現(xiàn)當鼻內(nèi)減充血劑與鼻內(nèi)皮質類固醇組合時，該組合可以每日一次給藥并且仍然是有效的。因此，本發(fā)明的一些實施方案提供方法、組合物和劑型，所述組合物和劑型包括每日一次施用的減充血劑和皮質類固醇。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當與鼻內(nèi)皮質類固醇組合時，鼻內(nèi)減充血劑可以比目前處方劑量水平更低的水平給藥，并且仍然是有效的。例如，羥甲唑啉典型的給藥方案為0. 05%鼻腔噴霧溶液噴霧2-3下，每日兩次，總的最大推薦劑量為約600微克(meg)。本發(fā)明令人驚奇地發(fā)現(xiàn)當與皮質類固醇組合時，實質上更低日劑量的減充血劑是有效的。此外，該組合比它的每個組分作為單一療法給予時都更有效。此外，現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當與鼻內(nèi)皮質類固醇組合時，鼻內(nèi)減充血劑可以在處方中開具比目前用于鼻內(nèi)減充血劑單一療法的用藥建議更長的時間，而不經(jīng)歷快速耐受、 充血回彈和/或藥物性鼻炎。本發(fā)明提供方法、組合物和劑型，這些方法、組合物和劑型有利地快速起效并且在一天內(nèi)具有持續(xù)的效果，具有最小或沒有副作用。已知使用鼻內(nèi)減充血劑的患者會經(jīng)歷快速耐受，導致需要更頻繁或更高劑量以提供足夠的減充血作用。鼻內(nèi)減充血劑，諸如羥甲唑啉，沒有指明治療超過3天，部分是因為使快速耐受最小化以及其他已知的副作用。因此，相對于作為單一療法給予的減充血劑，當與皮質類固醇組合時，減充血劑在長時間內(nèi)例如在至少5天提高和持續(xù)的效力是令人驚奇的，因為不會預期鼻內(nèi)減充血劑在相同的劑量水平下在這么長的時間會具有效果。
當將皮質類固醇和減充血劑的組合給予患者時，副作用令人驚奇地最小。在15天的治療周期停止數(shù)天后，沒有觀察到發(fā)生減充血劑導致的回彈充血。此外，在15天的治療周期內(nèi)沒有觀察到藥物性鼻炎。減充血劑和皮質類固醇可以同時施用，或者在兩個單獨的劑型中連續(xù)施用，或者在單一劑型中一起施用。可以在早上或晚上施用劑型。某些類型的變應性和炎性病癥的給藥可以包括下述給藥方案，所述給藥方案包括在至少連續(xù)5天的時間、在至少連續(xù)7天的時間、在至少連續(xù)10天的時間、在至少連續(xù)15天的時間每日一次或兩次給藥?；蛘撸o藥期可以約一周或者約兩周內(nèi)每日一次。該給藥方案用于諸如季節(jié)性變應性鼻炎或間歇性變應性鼻炎的疾病。用于其他疾病的給藥會使得更長的諸如6周至約3個月的給藥治療成為持續(xù)整年的給藥方案。這種治療適合長期疾病， 諸如常年性變應性鼻炎或持續(xù)性鼻炎。合乎需要地，羥甲唑啉的效力在5天的治療后不會降低。基于主治醫(yī)生的判斷，活性藥物的有效量當然將取決于所治療的患者的年齡、性別和醫(yī)療史，以及如局部毒性(例如，鼻刺激和/或流血)和全身性副作用(例如，可的松水平)所證實的患者對治療方案的耐受性。可的松是由腎上腺皮質加工的主要的天然糖皮質激素。合適的患者包括那些12歲或更年長的患者，以及2歲至12歲的患者?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明的各種實施方案治療或緩解的示例性的上呼吸道變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀包括與變應性鼻炎，諸如季節(jié)性變應性鼻炎、間歇性變應性鼻炎、持續(xù)性變應性鼻炎和/或常年性變應性鼻炎有關的一種或多種鼻部癥狀，以及中度至重度季節(jié)性變應性鼻炎患者的充血。可以治療或預防的疾病包括皮質類固醇敏感性疾病、鼻息肉、哮喘、鼻病毒、包括急性鼻竇炎和慢性鼻竇炎的鼻竇炎、變應性鼻炎、季節(jié)性變應性鼻炎 (SAR)、常年性變應性鼻炎(PAR)。與這些疾病有關的癥狀包括充血、總的鼻部癥狀(不通氣 /充血、鼻液溢、鼻癢、噴嚏)和非鼻部癥狀(眼癢/眼灼燒、眼流淚/淚溢、紅眼、耳癢/腭癢)以及與鼻竇炎、真菌誘導的鼻竇炎、基于細菌的鼻竇炎有關的鼻塞。合適的減充血劑的實例包括左旋甲基苯丙胺(levmetamfetamine)(也稱為1_去氧麻黃堿)、麻黃堿、鹽酸麻黃堿、硫酸麻黃堿、萘甲唑啉、鹽酸萘甲唑啉、羥甲唑啉或其可藥用鹽或多晶型物、鹽酸羥甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺、美納唑啉(menazoline)、鹽酸苯腎上腺素、環(huán)己丙甲胺、賽洛唑啉和鹽酸賽洛唑啉或其可藥用鹽或多晶型物。羥甲唑啉是優(yōu)選的減充血劑。對于受試者有用的羥甲唑啉的給藥方案可以包括羥甲唑啉溶液每日一次噴霧1 次或2次，所述羥甲唑啉溶液為約0. 01% (w/v)至約0. 25% ；或者約0. 025%至約0. 1 % ； 或者約0. 025%至約0. 075% ；或者約0. 025%至約0. 05% ；或者0.01% ；或者0. 025% ；或者0.05% ；或者0.075% ；或者0. 1%。所有溶液的百分比為重量/體積。羥甲唑啉或其可藥用鹽或多晶型物有用有效的總每日量包括約5至約5000微克 (〃 meg" )/天，約 5 至約 2000mcg/天，約 12. 5 至約 IOOOmcg/天，約 25 至約 IOOOmcg/天， 約12. 5至約800mcg/天，約12. 5至約600mcg/天，約25至約500mcg/天，25至約400微克，約50至約500，約50至約300mcg/天，約50至約200微克，約100至約300mcg/天，約 IOOmcg/天或者約200mcg/天或者約300mcg/天，單劑量或分次劑量服用?？偟娜談┝堪ㄟf送至兩個鼻孔的藥物的總量。每個鼻孔可以接受1或2次噴霧。對于受試者有用的賽洛唑啉或其可藥用鹽或多晶型物的給藥方案可以包括賽洛唑啉溶液每日一次噴霧1或2下，所述賽洛唑啉溶液為約0. 01% (w/v)至約0. 5%;或者約 0. 025%至約0. 25%;或者約0. 025%至約0. 15%;或者約0. 05%至約0. 1%;或者0. 025%； 或者0.05% ；或者0.075% ；或者0. 1% ；或者0. 125%。所有溶液的百分比為重量/體積。合適的皮質類固醇包括莫米他松、地塞米松、butoxicort、羅氟奈德、布地奈德、地夫可特、環(huán)索奈德、氟替卡松、倍氯米松、氯替潑諾和曲安西龍或其可藥用鹽或多晶型物。更特別地，有用的皮質類固醇包括糠酸莫米他松、糠酸莫米他松一水合物、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其可藥用鹽或多晶型物?？匪崮姿墒桥鷾视糜诰植科つw應用以治療皮質類固醇-敏感性皮膚病的炎性和/或瘙癢癥狀的皮質類固醇。該化合物可以根據(jù)美國專利號4，472，393,4, 731，447、 4，873，335,5, 837，699和6，127，353中公開的方法制備，其全部整體通過參考引入本文。莫米他松治療氣道或肺部疾病的用途公開于美國專利號6，677，323,6, 677，322,6, 365，581、 6，187，765,6, 068，832,6, 057，307,5, 889，015,5, 837，699 和 5，474，759 中，其全部整體通過參考引入本文?？匪崮姿苫蚱淇伤幱名}或多晶型物諸如糠酸莫米他松一水合物在混懸液中有用有效的總有效的每日量包括約10至約5000微克(〃 meg" )/天、約10至約4000mcg/ 天、約10至約2000mcg/天、約10至約800mcg/天、約25至約IOOOmcg/天、約25至約 400mcg/天、約25至約200mcg/天、約25至約IOOmcg/天或約25至約50mcg/天、約50至約800mcg/天、約50至約200mcg/天、約100至約200mcg/天、約100或者約200或者約 300或者約400或者約SOOmcg/天，以單劑量或分次劑量服用?？匪崮姿稍谌芤褐泻线m的濃度包括約0. 1微克(meg)/ml至約500mcg/ml ； lmcg/ml 至約 500mcg/ml ；約 5mcg/ml 至約 500mcg/ml ； 5mcg/ml 至約 250mcg/ml ；約 5mcg/ ml 至約 100mcg/ml ；約 10mcg/ml 至約 100mcg/ml ；約 50mcg/ml 至約 100mcg/ml ；約 25mcg/ ml 至約 75mcg/ml ；約 50mcg/ml 至約 75mcg/ml ；約 5mcg/ml 至約 50mcg/ml ；約 60mcg/ml 至約 65mcg/ml ；約 5mcg/ml ；約 10mcg/ml ；約 15mcg/ml ；約 20mcg/ml ；約 25mcg/ml ；約 30mcg/ ml ；約 35mcg/ml ；約 40mcg/ml ；約 45mcg/ml ；約 50mcg/ml ；約 60mcg/ml ；約 65mcg/ml ；或者約 70mcg/ml。莫米他松在溶液中有用的總的日劑量包括但不限于約0.04至約100微克 (〃 meg" )/天、約1至約IOOmcg/天、約5至約IOOmcg/天、約5至約75mcg/天、約5mcg 至約50mcg/天、約IOmcg至約50mcg/天、約IOmcg至約45mcg/天、約10至約30mcg/天、約 40 至約 50mcg/ 天、約 15mcg 至約 25mcg/ 天、約 20 至約 25mcg/ 天、約 IOmcg/ 天、約 15mcg/ 天、20mcg/ 天、約 22. 5mcg/ 天、約 25mcg/ 天、約 27. 5mcg/ 天、約 30mcg/ 天、約 40mcg/ 天或者約45mcg/天。在其他實施例中，當皮質類固醇為氟替卡松或其可藥用鹽或多晶型物時，其可以每日一次每個鼻孔噴霧2下每下50 μ g丙酸氟替卡松的劑量施用。或者，其可以每日一次每個鼻孔以氟替卡松噴霧1下每下50 μ g丙酸氟替卡松的劑量施用。當皮質類固醇為曲安西龍或其可藥用鹽或多晶型物時，其可以每日一次每個鼻孔每天以220yg曲安西龍噴霧2 下的劑量施用。或者，其可以每日一次每個鼻孔每天以IlOyg噴霧1下的劑量施用。當皮
10質類固醇為布地奈德或其可藥用鹽或多晶型物時，布地奈德的給藥劑量可以為每天64yg， 每日一次每個鼻孔噴霧1下施用32μ g。當皮質類固醇為環(huán)索奈德或其可藥用鹽或多晶型物時，其可以每日一次每個鼻孔每天以220 μ g噴霧2下的劑量施用。莫米他松的有用量為每克含水組合物包括約0. 01至10. Omg,優(yōu)選0. 1至10. Omg 的糠酸莫米他松一水合物。羥甲唑啉的有用量為每克含水組合物包括0. 025至10. Omg0本文所用的術語“變應性鼻炎”表示鼻粘膜的任何變應性反應，包括花粉熱(季節(jié)性變應性鼻炎)和常年性鼻炎(非季節(jié)性變應性鼻炎)，其特征為季節(jié)性或常年性噴嚏、鼻液溢、鼻充血、瘙癢(pruritis)和眼癢、眼紅和眼流淚。本文所用的術語“非變應性鼻炎”表示嗜酸細胞性非變應性鼻炎，其發(fā)現(xiàn)于陰性皮膚測試的患者以及在其鼻分泌物中有大量嗜酸性細胞的患者中。在談及肺系統(tǒng)時本文所用的術語“非惡性增殖和/或炎性疾病”是指一種或多種 (1)肺泡炎，諸如外源性變應性肺泡炎，以及諸如由例如細胞毒性劑和/或烷化劑引起的藥物毒性；(2)血管炎諸如韋格納肉芽腫病、變應性肉芽腫病、肺血管瘤病和特發(fā)性肺纖維化、慢性嗜酸性肺炎、嗜酸性肉芽腫和結節(jié)病。術語“可藥用鹽”是指由可藥用酸或堿制備的非毒性鹽，所述酸或堿包括無機酸、 無機堿、有機酸和有機堿。合適的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸。合適的有機酸可以選自例如脂肪族、芳香族、羧酸類和磺酸類有機酸，其實例為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、葡糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、對氨基苯磺酸、藻酸 (algenic)和半乳糖醛酸。合適的無機堿的實例包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽。合適的有機堿可以選自例如N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-methylgulcaine)、賴氨酸和普魯卡因。短語“治療有效量”表示當給藥時提供一定量的其中含有的一種或多種藥學活性劑以在治療或處理疾病或疾病狀態(tài)中提供治療效果的藥物的量。劑型是指以測定量或單位量提供的可給藥形式的藥物組合物，包括至少一種治療劑以及一種或多種其他輔料，所述輔料包含遞送系統(tǒng)，例如，載體、稀釋劑和著色劑。劑型的實例包括但不限于，凝膠、鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、乳膏、粉劑、用于吸入的測定量的氣霧劑和用于吸液的測定量的液體。可以利用選自噴霧器、計量泵式噴霧器、干粉吸入器和加壓計量吸入器的裝置實現(xiàn)給藥。單個加壓計量吸入器可以簡單地通過在設計用于鼻腔遞送的調節(jié)器和設計用于口腔遞送的調節(jié)器之間轉換而適合于鼻腔吸入途徑?？梢允褂萌魏魏线m的泵式噴霧器，諸如用于khering-Plough出售的NASONEX 的泵式噴霧器，或用于khering-Plough出售的AFRIN 的泵式噴霧器。加壓計量吸入器(〃 MDI")含有拋射劑，例如，含氯氟烴拋射劑，例如，CFC-I1， CFC-12，氫氟烷拋射劑，例如，HFC-134A、HFC-227，以產(chǎn)生精確量的裝置所含有的藥物的氣霧劑，其通過經(jīng)鼻吸入氣霧劑給藥，治療鼻粘膜和/或竇腔。本發(fā)明的藥物制劑還可以利用噴霧器裝置給藥。典型的商品化的噴霧器裝置通過兩種方法之一產(chǎn)生小滴在氣流中的分散物。噴射噴霧器使用壓縮氣體使液體吸入到管中， 通過液體流動測量器作用通過噴管，并將其作為混懸的小滴引入到流動氣流中，隨后導致液體撞擊一種或多種固定的板以除去非常大的小滴。超聲噴霧器使用電驅動的變頻器使液體受到高頻振蕩，產(chǎn)生一團可以夾帶在運動的氣流中的小滴；這些裝置對于遞送混懸液是次優(yōu)選的。還可以使用手持式噴霧器，其使用擠壓球氣體霧化液體，但是更廣泛使用的裝置將電力壓縮器或連接件與壓縮氣體的筒結合。雖然各種商業(yè)可獲得的裝置對于給定的藥物在它們的遞送效率上有很大的不同，因為它們各自的可吸入小滴的輸出遠遠不同，當處方醫(yī)師指定精確量的裝載于各個特定裝置的藥物制劑時，任何一個可以用于遞送本發(fā)明的藥物。當噴霧容器用于一天遞送例如200微克的糠酸莫米他松含水混懸液時，向每個鼻孔擠壓2次50微克通常會用于遞送藥物。有用的含水組合物，諸如使用鼻腔噴霧的那些，可以通過將糠酸莫米他松或糠酸莫米他松一水合物(優(yōu)選糠酸莫米他松一水合物)與水以及減充血劑和其他可藥用輔料混合進行制備。參見國際申請?zhí)朠CT/US91/06249(W0 9204365) ；US 6127353參見實施例1_5 的糠酸莫米他松一水合物以及含有該水合物的含水混懸液的制備。此外，有用的組合物可以根據(jù)US6，841，146中描述的那些組合物進行制備，其整體引入本文。有用的加壓計量吸入劑組合物可以根據(jù)US20040042973、US6068832、US6503482 或USM74759中公開的方法和制劑進行制備，其全部引入本文。含水組合物可以含有特別是水、助劑和/或一種或多種輔料，諸如懸浮劑，例如， 微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基-甲基纖維素；濕潤劑，例如甘油和丙二醇；用于調節(jié) PH的酸、堿或緩沖物質，例如，檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鈉以及檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖液的混合物；表面活性劑，例如，聚山梨酯80 ；以及抗菌防腐劑，例如，苯扎氯銨、苯乙醇和山梨酸鉀。取決于預期的應用，可能需要結合高達10%重量、更通常地是約0. 5至約5%重量的其他流變性調節(jié)劑，諸如聚合物或其他物質。有用的物質包括但不限于羧甲基纖維素鈉、 褐藻膠、鹿角菜膠、卡波姆、半乳甘露聚糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羧甲基殼多糖鈉、羧甲基糊精鈉、羧甲基淀粉鈉和黃原膠。上述任意兩種或多種物質的組合也是有用的。微晶纖維素和羧烷基纖維素堿金屬的混合物是商業(yè)可獲得的，優(yōu)選用于本發(fā)明的混合物為 FMC Corporation, Philadelphia, Pa. U. S. Α.出售的 AVICEL RC-591。該物質含有大約89%重量的微晶纖維素和大約11%重量的羧甲基纖維素鈉，并且已知在制備各種藥學混懸液和乳劑中用作混懸劑。本發(fā)明的組合物可以含有至少約2. 5至約10%重量的纖維素/羧烷基纖維素化合物混合物的混合物。密切有關的混合物可以由相同的來源作為AVICEL RC-581獲得，其具有與 RC-591相同的體積的化學組合物，該物質也用于本發(fā)明。微晶纖維素和羧烷基纖維素堿金屬分別是商業(yè)可獲得的，可以需要的比例混合用于本發(fā)明，對于分別混合和共處理的混合物，微晶纖維素的量可以為約85至約95%重量的混合物。當將本發(fā)明的組合物用于敏感性粘膜時，其通常需要使用酸或堿調節(jié)pH至相對中性的值，除非本來的PH已經(jīng)是合適的。一般而言，約4至約8的pH值對于組織相容性是優(yōu)選的；所選擇的準確值還應當促進組合物的化學和物理穩(wěn)定性。在某些情況下，將包括緩沖劑以輔助維持所選擇的PH值；典型的緩沖劑是本領域熟知的，包括但不限于磷酸鹽、檸檬酸鹽和硼酸鹽體系。組合物可以含有許多任選組分中的任何一個，諸如濕潤劑、防腐劑、抗氧化劑、螯合劑和芳香物質。濕潤劑是吸濕物，諸如甘油、聚乙二醇或其他二醇、多糖等，用它們抑制組合物的水損失并且可以增加保濕品質。有用的芳香物質包括樟腦，薄荷腦，桉葉腦等，以及芳香劑。通常摻入防腐劑以確立并保持沒有致病微生物；代表性的組分包括苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、氯代丁醇、苯乙醇(其也為芳香添加劑)、乙酸苯汞和苯扎氯銨?？梢蕴砑拥綔p充血劑和皮質類固醇中的合適的藥物包括但不限于抗病毒劑，抗組胺劑，諸如組胺HpHpH3受體拮抗劑，祛痰劑，非留體抗炎劑，抗膽堿能藥物，可藥用鋅鹽，抗生素，白三烯D4拮抗劑，白三烯抑制劑，P2Y激動劑，syk激酶類似物，echinaceia,維生素C 和維生素E。用于與本發(fā)明的組合物組合的抗生素的實例包括大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素和抗菌藥物。合適的抗生素的具體實例包括但不限于四環(huán)素、氯四環(huán)素、桿菌肽、新霉素、多粘菌素、 短桿菌肽、氧四環(huán)素、氯霉素、氟苯尼考、慶大霉素、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、托拉菌素 (Tulathromycin)、頭孢呋辛、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢羥氨芐、阿莫西林、潘尼西丁、與克拉維酸或其他合適的β -內(nèi)酰胺酶的阿莫西林、磺胺類藥物、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺異噴唑；呋喃西林和丙酸鈉?？梢允┯玫慕M合物的治療量是本領域技術人員已知的。適合用于本發(fā)明的非甾體抗炎劑(“NSAID' s”)的實例包括但不限于阿司匹林、 撲熱息痛、吲哚美辛、雙氯芬酸、吡羅昔康、替諾昔康、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、阿扎丙宗、甲芬那酸、托芬那酸、舒林酸、二氟尼柳、噻洛芬酸、鬼白毒素衍生物、阿西美辛、醋氯芬酸、哚昔康、奧沙普秦、夫洛非寧、保泰松、丙谷美辛、氟比洛芬、托美丁和芬布芬。這些組合物可以本領域技術人員已知的量通過如下文所述口服或經(jīng)鼻給藥。預期用于本發(fā)明的可藥用鋅鹽包含那些據(jù)報道對普通感冒具有有益作用的水溶性鹽。通常這些制劑包含具有一定濃度的離子鋅的水溶液或鹽水溶液，所述濃度低于對粘膜引起刺激的濃度。通常在這種溶液中的離子鋅基本上作為未螯合的鋅存在，為游離離子溶液形式。用于本發(fā)明的鋅離子溶液通常含有濃度為約0.004至約0. 12% (w/vol)的基本上未螯合的鋅。優(yōu)選基本上未螯合的鋅化合物可以包含鋅的無機酸鹽，其選自硫酸鋅、氯化鋅和醋酸鋅。這些組合物可以本領域技術人員已知的量通過如下文所述口服或經(jīng)鼻給藥。本發(fā)明將借助下列實施例進行進一步地描述，所述實施例不以任何方式用于限制通過所附權利要求書確定的本發(fā)明的范圍。百分比是基于重量表示的，除非上下文明確另外指明。在本說明書和權利要求書中提到的任何特定的藥物物質不僅用于包含藥物本身，還包含藥物的可藥用鹽、酯、水合物和其他形式。當提及藥物的特定的鹽和其他形式時，預期其他鹽或形式可以被替換。
實施例完成研究以證實含有減充血劑和皮質類固醇的鼻腔噴霧劑在治療上呼吸道變應性或炎性疾病例如季節(jié)性變應性鼻炎(SAR)的對癥治療中的作用，以及測定使用該組合的安全性以及快速耐受和回彈充血的程度。該研究是在12歲或更年長的SAR受試者中進行的隨機、安慰劑對照、多中心、單盲、單明(Single-dummy)的初步研究。受試者在基線訪問至15天的治療期間是隨機的，所述治療使用糠酸莫米他松鼻腔噴霧劑(以下為MFN 50μg/噴霧劑，諸如 hering-PlOugh 的NASONEX加上羥甲唑啉鼻腔噴霧劑(0. 05%)(以下為0ΧΥ)，諸如khering-Plough的 AFRJN 同時施用的QD (0ΧΥ的1-噴霧或3-噴霧組合)，MFNS QD, OXY BID或與MFNS匹配的安慰鼻腔噴霧劑。該研究具有長達2周(3-14天)的篩選期、2周(15天)的治療期和1周的治療后隨訪期。在基線訪問至15天的治療期間隨機分配所有滿足選擇/淘汰標準的受試者，所述治療使用MFNS 50 μ g/噴霧劑加上OXY(0. 05% )并同時施用的QD (0ΧΥ的1-噴霧或3-噴霧組合)，MFNS QD, OXY BID或與MFNS匹配的安慰鼻腔噴霧劑?；€后的訪問定于第8天和第15天。治療后的隨訪定于第22天。每日兩次(上午在服用早晨劑量前立即評價，下午在大約12小時后在服用夜晚劑量前立即評價)以0 =無、1 =輕度、2 =中度、3 =重度的等級評價受試者8種癥狀的嚴重度鼻溢液(鼻涕/鼻漏/后鼻滴涕)、鼻充血/不通氣、噴嚏、鼻癢、眼流淚/流淚、紅眼、眼癢、腭癢/耳癢；對在過去的12小時TRIOR)的反映和在評價時(NOW)受試者的即時感覺進行評價。TNSS是指總的鼻部癥狀得分，其評價鼻溢液(鼻涕/鼻漏/后鼻滴涕)、鼻充血 /不通氣、噴嚏和鼻癢的嚴重度。TNNS是指總的非-鼻部癥狀得分，其評價眼流淚/流淚、 紅眼、眼癢和腭癢/耳癢的嚴重度。對于在給藥前1小時和在給藥后基線以及第15天訪問，受試者如下在5小時內(nèi)進行一系列的鼻充血(NOW)評價在給藥前的1小時內(nèi)每15min，在給藥后的第1小時內(nèi)每 15min,以及然后在接下來的3小時內(nèi)每30min。受試者在第一個2小時留在診所中進行評價，但是在離開診所后接下來的3小時進行剩余的評價。安全性評價包括治療前和治療后生命征象、ECG、實驗室參數(shù)的測量，以及受試者報告的AE的監(jiān)測。該研究的主要目的是評價與OXY BID.MFNS QD和安慰劑相比，同時QD給予的MFNS 和OXY鼻腔噴霧劑的組合在患有SAR的受試者中緩解包括鼻充血在內(nèi)的癥狀的效力。使用5臂(5-arm)研究設計。按照下文所示的每個方案同時施用下列藥物表1臨床研究的治療組
權利要求
1.治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次給予需要這種治療的患者治療有效量的減充血劑和皮質類固醇。
2.權利要求1的方法，其中所述治療有效量的減充血劑和皮質類固醇在單一劑型中。
3.權利要求1的方法，其中所述劑型為鼻腔噴霧劑。
4.權利要求1的方法，其中所述劑型為加壓計量吸入劑。
5.權利要求1的方法，其中所述給藥為鼻內(nèi)給藥。
6.權利要求1的方法，其中所述減充血劑選自左旋甲基苯丙胺(也稱為1-去氧麻黃堿)、麻黃堿、鹽酸麻黃堿、硫酸麻黃堿、萘甲唑啉、鹽酸萘甲唑啉、羥甲唑啉及其可藥用鹽、 鹽酸羥甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺、美納唑啉、鹽酸苯腎上腺素、環(huán)己丙甲胺、賽洛唑啉和鹽酸賽洛唑啉或其可藥用鹽或多晶型物。
7.權利要求1的方法，其中所述減充血劑選自苯腎上腺素、羥甲唑啉和賽洛唑啉或其可藥用鹽或多晶型物。
8.權利要求1的方法，其中所述減充血劑為羥甲唑啉或其可藥用鹽或多晶型物。
9.權利要求8的方法，其中羥甲唑啉的治療有效量在約12.5至約600mcg/天的范圍。
10.權利要求1的方法，其中所述皮質類固醇選自莫米他松、地塞米松、butoxicort、羅氟奈德、布地奈德、地夫可特、環(huán)索奈德、氟替卡松、倍氯米松、氯替潑諾和曲安西龍或其可藥用鹽或多晶型物。
11.權利要求1的方法，其中所述皮質類固醇選自布地奈德、糠酸莫米他松、糠酸莫米他松一水合物、曲安西龍、環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其可藥用鹽或多晶型物。
12.權利要求1的方法，其中所述皮質類固醇為糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。
13.權利要求1的方法，其中所述皮質類固醇為糠酸莫米他松一水合物。
14.權利要求12的方法，其中糠酸莫米他松的治療有效量在約100至約400mcg/天的范圍。
15.權利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病為變應性鼻炎。
16.權利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病為鼻充血。
17.權利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病是與變應性鼻炎有關的鼻充血。
18.權利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病是與季節(jié)性變應性鼻炎有關的鼻部癥狀。
19.權利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病是與常年性變應性鼻炎有關的鼻部癥狀。
20.權利要求1的方法，其中所述一種或多種癥狀包含一種或多種眼部癥狀。
21.權利要求1的方法，其中所述一種或多種癥狀包含一種或多種鼻部或非鼻部癥狀。
22.權利要求1的方法，其中所述一種或多種癥狀包含一種或多種選自眼流淚、紅眼、 眼癢或眼灼燒及其組合的癥狀。
23.治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。
24.權利要求23的方法，其中所述有效量的羥甲唑啉和莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物在單一劑型中。
25.權利要求23的方法，其中所述給藥為鼻內(nèi)給藥。
26.權利要求23的方法，其中所述劑型為鼻腔噴霧劑。
27.權利要求23的方法，其中所述給藥進行至少連續(xù)5天的時間。
28.權利要求23的方法，其中所述給藥進行至少連續(xù)7天的時間。
29.權利要求23的方法，其中所述給藥進行至少連續(xù)10天的時間。
30.權利要求23的方法，其中所述給藥進行至少連續(xù)15天的時間。
31.權利要求23的方法，其中所述患者沒有經(jīng)歷羥甲唑啉引起的快速耐受。
32.權利要求23的方法，其中羥甲唑啉的效力在至少5天的治療中不降低。
33.權利要求23的方法，其中所述患者在停止給予羥甲唑啉后不會經(jīng)歷回彈效應。
34.權利要求23的方法，其中糠酸莫米他松的有效量在約25至約400mcg/天的范圍。
35.權利要求23的方法，其中羥甲唑啉的有效量在約50至約300mcg/天的范圍。
36.用于在需要治療或緩解變應性或炎性疾病的癥狀的患者中治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的劑型，所述劑型在適合鼻內(nèi)給藥的單一劑型中包含治療有效量的減充血劑和皮質類固醇。
37.權利要求36的劑型，其中所述減充血劑選自左旋甲基苯丙胺(也稱為1-去氧麻黃堿)、麻黃堿、鹽酸麻黃堿、硫酸麻黃堿、萘甲唑啉、鹽酸萘甲唑啉、羥甲唑啉及其可藥用鹽、 鹽酸羥甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺、美納唑啉、鹽酸苯腎上腺素、環(huán)己丙甲胺、賽洛唑啉和鹽酸賽洛唑啉或其可藥用鹽或多晶型物。
38.權利要求36的劑型，其中所述減充血劑選自苯腎上腺素、羥甲唑啉和賽洛唑啉或其可藥用鹽或多晶型物。
39.權利要求36的劑型，其中所述減充血劑為羥甲唑啉或其可藥用鹽或多晶型物。
40.權利要求36的劑型，其中所述減充血劑為賽洛唑啉或其可藥用鹽或多晶型物。
41.權利要求36的劑型，其中所述皮質類固醇選自莫米他松、地塞米松、butoxicort, 羅氟奈德、布地奈德、地夫可特、環(huán)索奈德、氟替卡松、倍氯米松、氯替潑諾和曲安西龍或其可藥用鹽或多晶型物。
42.權利要求36的劑型，其中所述皮質類固醇選自布地奈德、糠酸莫米他松、糠酸莫米他松一水合物、曲安西龍、環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其可藥用鹽或多晶型物。
43.權利要求36的劑型，其中所述皮質類固醇為糠酸莫米他松一水合物或糠酸莫米他松。
44.權利要求43的劑型，其中糠酸莫米他松的有效量在約25至約400mcg/天的范圍。
45.權利要求43的劑型，其中糠酸莫米他松的日劑量在約25至約800微克的范圍。
46.權利要求43的劑型，其中糠酸莫米他松的日劑量在約50至約400微克的范圍。
47.權利要求43的劑型，其中糠酸莫米他松的日劑量在約100至約400微克的范圍。
48.權利要求39的劑型，其中羥甲唑啉的有效量在約12.5至約800mcg/天的范圍。
49.權利要求39的劑型，其中羥甲唑啉的日劑量范圍為約12.5至約600微克的羥甲唑啉。
50.權利要求39的劑型，其中羥甲唑啉的日劑量在約25至約400微克的范圍。
51.權利要求39的劑型，其中羥甲唑啉的日劑量在約50至約300微克的范圍。
52.權利要求39的劑型，其中羥甲唑啉的日劑量在約50至約200微克的范圍。
53.治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括在至少5天的給藥期內(nèi)以每日一次治療有效量鼻內(nèi)給予減充血劑和皮質類固醇，在給藥期間沒有經(jīng)歷與減充血劑有關的快速耐受。
54.權利要求53的方法，其中在停止給予減充血劑和皮質類固醇后沒有觀察到回彈。
55.權利要求53的方法，其中在停止給予減充血劑和皮質類固醇至少約5天后沒有觀察到回彈。
56.在需要這種治療或緩解的患者中治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括在至少5天的給藥期內(nèi)以每日一次治療有效量鼻內(nèi)給予患者減充血劑和皮質類固醇；其中在停止給予減充血劑和皮質類固醇后沒有觀察到回彈。
57.權利要求56的方法，其中在給藥期間沒有發(fā)生快速耐受。
58.權利要求56的方法，其中在停止給予減充血劑和皮質類固醇至少約5天后沒有觀察到回彈。
59.治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予需要這種治療的患者治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物；所述羥甲唑啉在約50mcg至約300mcg的范圍，所述糠酸莫米他松在約1OOmcg至約 400mcg的范圍。
60.權利要求59的方法，其中所述羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物在單一劑型中。
61.權利要求59的方法，其中所述一種或多種癥狀包含一種或多種與季節(jié)性變應性鼻炎有關的鼻部或非鼻部癥狀。
62.預防性治療與變應性或炎性疾病有關的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予容易罹患變應性或炎性疾病的患者治療有效量的羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。
63.權利要求62的方法，其中所述羥甲唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物在適合鼻內(nèi)給藥的單一劑型中。
64.治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次給予需要這種治療或緩解的患者治療有效量的賽洛唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物。
65.權利要求64的方法，其中所述給藥為鼻內(nèi)給藥。
66.權利要求64的方法，其中所述給藥在單一劑型中。
67.治療或緩解變應性或炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括每日一次鼻內(nèi)給予需要這種治療的患者治療有效量的賽洛唑啉和糠酸莫米他松或其可藥用鹽或多晶型物；所述賽洛唑啉在約IOOmcg至約600mcg的范圍，所述糠酸莫米他松在約1OOmcg至約 400mcg的范圍。
全文摘要
本發(fā)明的各種實施方案提供用于治療、緩解或預防性治療變應性和/或炎性病癥的一種或多種癥狀的組合物、劑型和方法。
文檔編號A61K45/06GK102159244SQ200980136129
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月13日 優(yōu)先權日2008年7月15日
發(fā)明者A·特珀, D·F·加特斯, H·W·斯陶丁格, M·R·丹奇格 申請人:先靈公司