專利名稱：磷酸鹽結(jié)合材料及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸鹽結(jié)合材料，以及它們在治療高磷酸鹽血癥中的用途和用于體外 和體內(nèi)應(yīng)用的、用于從材料去除磷酸鹽的用途。更具體地，本發(fā)明涉及為配體改性的三價鐵 多氧-羥基材料的磷酸鹽結(jié)合材料。
背景技術(shù)：
磷酸鹽水平主要通過腎臟來調(diào)節(jié)，并且在健康人中磷酸鹽體內(nèi)平衡是通過尿排泄 來維持的。血清中的磷酸鹽濃度在患有慢性腎衰竭的患者中可急劇增加，并導(dǎo)致繼發(fā)性甲 狀腺功能亢進和軟組織鈣化。這種鈣化導(dǎo)致冠狀動脈的動脈硬化和早發(fā)性心臟病，過早心 臟病是終末期腎病(ESRD)中的主要死亡原因。單獨的飲食磷酸鹽限制通常不足以控制血 液透析患者中的高磷酸鹽血癥，并且需要口服攝入磷酸鹽結(jié)合劑來降低腸的吸收。鋁和鈣化合物已廣泛用于結(jié)合飲食磷酸鹽，但擔(dān)心其長期安全性的問題。使用基 于鋁的磷酸鹽結(jié)合劑導(dǎo)致該元素在組織中累積，并且可導(dǎo)致全身毒性。服用大量基于鈣的 磷酸鹽結(jié)合劑可導(dǎo)致高鈣血癥并隨后加劇組織鈣化。SevelameH鹽酸聚丙烯胺)是一種以名稱Regagel市售的合成聚合物，是用于結(jié) 合飲食磷酸鹽的陰離子交換樹脂。然而，該樹脂的結(jié)合作用不是磷酸鹽特異性的，因此必須 大劑量服用以控制ESRD患者中的血清磷酸鹽，這可能導(dǎo)致患者依從性低。碳酸鑭是以名稱i^osrenol市售的經(jīng)批準(zhǔn)的磷酸鹽結(jié)合劑。然而，對鑭在組織中長 期累積和毒性存在擔(dān)憂。US 6，903，235描述了使用檸檬酸鐵(一種可溶性鐵化合物)來結(jié)合飲食磷酸鹽。 然而可溶性鐵化合物的長期使用很可能導(dǎo)致由游離鐵在腸腔中的氧化還原活性而引起的 胃腸道副作用，這隨后可導(dǎo)致依從性低。WO 2007/088343描述了由硫酸鎂和硫酸鐵的水溶液在氫氧化鈉和碳酸鈉存在下 的反應(yīng)形成的磷酸鹽結(jié)合劑，其可能產(chǎn)生具有hydrotalcitic結(jié)構(gòu)的鐵鎂羥基碳酸鹽。該 磷酸鹽結(jié)合劑被稱作“Alpharen”，但缺點是，其結(jié)合相對小量的磷酸鹽，并且還在胃中釋放 Mg2+，導(dǎo)致頻繁的副作用。由鐵氧-氫氧化物(iron oxo-hydroxide)結(jié)合磷酸鹽的能力在本領(lǐng)域是已知 的。例如，US 6，174，442描述了使用由碳水化合物和/或腐殖酸穩(wěn)定的β-氫氧化鐵的 磷酸鹽的吸附劑。然而，其結(jié)合容量是有限的，并且制造過程不適于大量材料的制備。WO 2008/071747描述了一種含有由不溶性和可溶性碳水化合物穩(wěn)定的Y -鐵氧化物-氫氧化 物的磷酸鹽的吸附劑。然而，其中所描述材料的磷酸鹽結(jié)合活性限于非常低的ΡΗ，限制了其 作為磷酸鹽結(jié)合劑的效力?？傊?，當(dāng)前應(yīng)用中還沒有理想的磷酸鹽結(jié)合劑，而現(xiàn)有的材料均有一個或多個缺 陷，最常見為毒性或累積、費用、磷酸鹽去除效力、酸中毒和/或患者不耐受。因此，本領(lǐng)域還一直需要開發(fā)另外的克服或緩解現(xiàn)有治療的一些缺點的磷酸鹽結(jié) 合劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明大體上涉及磷酸鹽結(jié)合材料以及包括它們的組合物，其中所述磷酸鹽結(jié)合 材料為固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料。本文所公開的組合物是基于用羧酸配體 改性的三價鐵氧-氫氧化物，或其離子化形式，例如己二酸鹽。在本申請所提供的實施例中 制備并測試了這些材料，以在體外和體內(nèi)研究中證明它們可以結(jié)合磷酸鹽。因此，第一方面，本發(fā)明提供用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物，其中 所述三價鐵組合物是由式(MxLy(OH)n)表示的固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料，其 中M代表包含!^3+離子的一個或更多個金屬離子，L代表包含羧酸配體的一個或更多個配 體，或其離子化形式，并且OH代表氧(0X0)或羥基基團，并且其中所述材料具有聚合結(jié)構(gòu)， 其中所述配體L基本上隨機地取代氧或羥基基團。優(yōu)選地，所述固體配體改性的多氧-羥 基金屬離子材料具有一種或更多種可再現(xiàn)的物理化學(xué)性質(zhì)，例如溶出曲線和/或磷酸鹽 結(jié)合特性。如下文進一步討論的，本發(fā)明的三價鐵材料優(yōu)選地具有與配體改性的水鐵礦 (ferrihydrite) 一致的結(jié)構(gòu)。還優(yōu)選地，本發(fā)明的三價鐵材料具有使用諸如紅外光譜的物 理分析可證實的M-L鍵。再一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的三價鐵組合物用于制備用于治療高磷酸鹽血癥的 藥物的用途。再一方面，本發(fā)明提供治療高磷酸鹽血癥的方法，所述方法包括向需要治療的患 者施用治療有效量的本發(fā)明的三價鐵組合物。再一方面，本發(fā)明提供用于從介質(zhì)去除磷酸鹽的方法，所述方法包括(a)使含有 磷酸鹽的介質(zhì)在所述磷酸鹽能夠與本發(fā)明三價鐵組合物結(jié)合的條件下與本發(fā)明的三價鐵 組合物接觸；以及(b)從所述組合物分離結(jié)合的磷酸鹽。該方法可以在體外或體內(nèi)使用。因 此，本文所描述的材料能夠從含有磷酸鹽陰離子的溶液或懸浮液選擇性地去除磷酸鹽。所 述去除可能在體內(nèi)發(fā)生，例如本文所描述的材料能夠在口服施用后，從胃腸道的液體或漿 樣內(nèi)容物去除磷酸鹽。然而，本發(fā)明的材料可以有其他應(yīng)用，例如所述材料能夠在食用之前 從食品去除磷酸鹽，或者能夠從透析液、血漿和/或全血選擇性地去除磷酸鹽。本發(fā)明的磷 酸鹽結(jié)合劑的一個具體應(yīng)用是在透析中，其中它們可用于在血液透析過程中從透析液體外 去除磷酸鹽。該方面中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明磷酸鹽結(jié)合材料的諸如食品或透析液的組 合物。相應(yīng)地，本發(fā)明提供治療高血漿磷水平、由任意程度的腎功能不全引起的高磷酸 鹽血癥、急性腎衰竭、慢性腎衰竭和/或終末期腎病，包含需要血液透析的病癥的方法。使 用本發(fā)明的這些病癥的臨床處理有助于緩解與這些病癥相關(guān)的并發(fā)癥，例如繼發(fā)性甲狀腺 功能亢進、軟組織鈣化、骨營養(yǎng)不良、高血鈣癥、甲狀旁腺功能減退、心血管病發(fā)病或死亡 (cardiovascular morbidity or mortality)、腎性骨營養(yǎng)不良和/或鈣化防御。一個方面，本發(fā)明提供包括制造三價鐵材料的步驟，并測試它，以確定其是否能夠 結(jié)合磷酸鹽或這能到何種程度的方法。作為實例，所述方法可以包括(a)將包括!^3+和羧酸配體(如己二酸)的溶液與任何額外的配體或其他組分在 反應(yīng)介質(zhì)中、在這些組分可溶解的第一 PH(A)下混合；(b)將所述pH(A)改變?yōu)榈诙?pH(B)，以形成引起配體改性的多氧-羥基金屬離子材料的固體沉淀物或膠體；(c)分離，以及任選地干燥和/或配制步驟(b)中產(chǎn)生的固體配體改性的多氧-羥 基金屬離子材料?，F(xiàn)在將參照附圖和實施例，以舉例而非限制的方式描述本發(fā)明的實施方案。


圖1 隨著pH增加，F(xiàn)eOH AdlOO沉淀析出，以起始溶液中總鐵的百分?jǐn)?shù)表示。在 PH 4. 5達到完全沉淀和團聚相。圖2 (a)體外磷酸鹽結(jié)合。當(dāng)如上所述對氫氧化鐵進行配體修飾(如!^eOH AdlOO) 時，相比未改性的水鐵礦(Fe(OH)3)或Renagel (鹽酸聚烯丙基胺)存在明顯更多的磷酸鹽 結(jié)合，并且與有效但潛在有毒的碳酸鑭至少等同。此外，所選配體對其他配體如組氨酸是 有利的，其不像己二酸不導(dǎo)致磷酸鹽結(jié)合的顯著增加(即，F(xiàn)eOH HislOO對狗(OH) 3)。白柱 是PH 3而灰柱是pH 5。(b)體外磷酸鹽結(jié)合的第二個實例pH3(白)，pH5(灰)以及pH 7(黑)。FeOH AdlOO SiO2 (即硅酸鹽改性的i^OH AdlOO)的有效性也被示出。在兩個圖(a 和b)中，溶液均為IOmM磷酸鹽并且所使用的結(jié)合劑的量均為20ml總體積中的53. 6mg。在 這些實驗中，結(jié)合劑首先暴露于較低的PH 60分鐘，然后暴露于較高的pH 60分鐘，全都按 順序進行。圖3 不像FeOH AdlOO和FeOH AdlOO SiO2，碳酸鑭看起來僅發(fā)生在低pH ‘預(yù)調(diào)， 的情況下有效。實驗條件如圖加/b，只是磷酸鹽結(jié)合劑僅暴露于pH 5的磷酸鹽溶液，并且 不是按順序地暴露，由此在較高PH沒有發(fā)生結(jié)合劑的酸性(胃部)預(yù)調(diào)。圖4 =FeOH AdlOO (菱形),FeOH AdlOO SiO2 (三角形)和未改性的2線水鐵礦(正 方形)在pH 1.2的溶出曲線。材料和方法見于方法的詳細(xì)描述部分。圖5 新制備的(a)；經(jīng)干燥的(b)；以及基本碾磨后的(C)FeOHAdlOO的粒徑。圖6 =FeOH AdlOO的紅外分析。圖 7 =FeOH AdlOO SiO2 的紅外分析。圖8 用于參比的未改性的水鐵礦( (OH) 3)的紅外分析。圖9 用于參比的未改性的己二酸的紅外分析。圖10 a)FeOH AdlOO的原顆粒(晶體)在粉末的高分辨TEM成像中顯示為2_3nm、 暗的、雜色顆粒，并且比未改性的水鐵礦(未示出)呈現(xiàn)較低的結(jié)晶。b)底層水鐵礦樣結(jié)構(gòu) 從電子衍射明顯可見平面間距為2. 5和1. 5人。c)EDX譜示出!^OH AdlOO的主要元素為C、 0和Fe，并且有少量的Cl ( ljat. %)、K ( Uat. 以及可能地Na。Cu信號是由支 撐格柵(support grid)造成的。圖11 在添加i^eOH AdlOO或安慰劑的餐食之后，來自13位志愿者的平均(SEM)尿 磷排泄(8小時中的mg數(shù))。圖12 不同配體改性的氫氧化鐵的體外磷酸鹽結(jié)合。溶液為IOmM磷酸鹽并且所 使用的結(jié)合劑的量為80ml總體積中的214mg。結(jié)合劑首先暴露于較低pH 60分鐘，然后暴 露于較高PH 60分鐘，全都按順序進行。圖13 不同配體改性的鐵氧-氫氧化物的體外磷酸鹽結(jié)合。將不同量的結(jié)合劑添 加到IOmM磷酸鹽溶液，以獲得1 1、1 3和1 10的磷酸鹽鐵摩爾比率。磷酸鹽結(jié)合在37°C進行120分鐘。圖14 使用不同生產(chǎn)方法回收的!^eOH AdlOO的體外磷酸鹽結(jié)合。溶液為IOmM磷 酸鹽并且所用結(jié)合劑的量是80ml總體積中的214mg。結(jié)合劑首先暴露于較低pH 60分鐘， 然后暴露于較高PH 60分鐘，全都按順序進行。(ND=未確定)。
具體實施例方式金屬離子(M)在2008年2月6日遞交的本申請人的較早申請PCT/ GB2008/000408 (W0/2008/096130)中公開了固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料的制 造和表征。用于形成本文所公開的磷酸鹽結(jié)合材料的這些材料，包括包含三價鐵0 3+)的 那些，可以用式(MxLy(OH)n)來表示，其中M代表一個或更多個金屬離子。一般地，金屬離子 最初將以鹽的形式存在，所述鹽在材料的制備中可以被溶解并然后被誘導(dǎo)與配體(L)形成 多氧-羥基共復(fù)合物。在一些實施方案中，金屬離子基本上包含三價鐵(狗3+)，這與所存在 的金屬離子的組合或者包含其他氧化態(tài)的鐵(如狗2+)的金屬離子不同。優(yōu)選地，所用配體 的一些通過形成M-L鍵而被引入固相中，S卩，不是所有的配體(L)均被簡單地捕集在或吸附 在塊狀材料(bulk material)中。材料中金屬離子的鍵合可以使用諸如紅外光譜法的物理 分析技術(shù)來確定，在紅外光譜法中，光譜將具有金屬離子與配體(L)之間的鍵的特征性峰， 以及材料中存在的其他鍵例如Μ-0、0-Η和配體(L)中鍵的特征性峰。本文所公開的磷酸鹽 結(jié)合劑使用三價鐵0 3+)來提供材料使用條件下可生物相容的組合物，用來例如克服現(xiàn)有 技術(shù)磷酸鹽結(jié)合組合物的一些缺點，現(xiàn)有技術(shù)的磷酸鹽結(jié)合組合物傾向于有全身毒性或具 有對磷酸鹽不具有特異性的結(jié)合性質(zhì)。作為背景，在本領(lǐng)域眾所周知，鐵的氧化物、氫氧化物和氧-氫氧化物是由鐵與 0和/或OH —起組成的，并在本專利中統(tǒng)稱為且在本領(lǐng)域中稱為鐵氧-氫氧化物。不同 的鐵氧-氫氧化物具有不同的結(jié)構(gòu)和元素組成，其進而又決定它們的物理化學(xué)性質(zhì)(參 見 Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses.第二版，1996，VCH Publishers,紐約)。例如，Akageneite ( β -鐵 氧-氫氧化物)在其本身結(jié)構(gòu)中含有氯或氟，并形成紡錘形或桿形晶體。磁赤鐵礦(Y-鐵 氧化物)含有陽離子缺失位點，并通常顯示鐵磁性質(zhì)。該材料傾向于產(chǎn)生立方晶體。水鐵 礦是鐵氧-氫氧化物材料的再一例子，其較之a(chǎn)kageneite和磁赤鐵礦顯示更低水平的結(jié)構(gòu) 有序度并產(chǎn)生球狀晶體。本文所公開的實驗證明本文所公開的磷酸鹽結(jié)合劑如I^eOH AdlOO 優(yōu)選具有水鐵礦樣結(jié)構(gòu)，并且優(yōu)選地具有與2線水鐵礦一致的結(jié)構(gòu)。作為實例，技術(shù)人員可 以使用衍射技術(shù)，優(yōu)選使用電子衍射(一種在電子顯微鏡中轟擊樣品的電子被以反映所述 材料原顆粒內(nèi)部次序的方式散射，并產(chǎn)生與其他形式的鐵氧-氫氧化物相反的、類似于2線 水鐵礦的光譜的技術(shù))來評估材料是否具有2線水鐵礦結(jié)構(gòu)?？商鎿Q地或額外地，當(dāng)用電 子顯微鏡觀察時，本發(fā)明磷酸鹽結(jié)合劑顆粒的尺寸和形態(tài)與2線水鐵礦的類似。然而應(yīng)注 意，盡管從電子研究中原顆粒的尺寸、形態(tài)和原子次序關(guān)系看起來與2線水鐵礦的類似，但 是所述材料并不是2線水鐵礦，而是其配體改性的形式。這首先從體外磷酸鹽結(jié)合研究明 顯可以看出，在體外磷酸鹽結(jié)合研究中，本文要求保護的材料一致且明顯地顯示相對于未 改性的2線水鐵礦在磷酸鹽結(jié)合容量上的提高。第二，溶出研究顯示，在酸性pH(通常為pH1.2或更低)下，本發(fā)明的材料具有快速的溶出，后者是對2線水鐵礦所未觀察到的物理化
學(xué)參數(shù)。類似地，本發(fā)明的材料優(yōu)選地在餐后胃腸道中可能經(jīng)歷的pH范圍如pH3-7內(nèi)具有 比2線水鐵礦顯著更高的磷酸鹽結(jié)合容量。用于測定磷酸鹽結(jié)合的示例性試驗在實施例
2.1中報告，其中試驗了等量的水鐵礦(例如53. 6mg)或者實際上用作比較的任何其他結(jié)合 劑以及本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合劑，以確定在生理條件下能夠結(jié)合的磷酸鹽的百分?jǐn)?shù)。一般地， 試驗中所使用的材料的量可以是在20mL試驗中為IOmg至SOmg(包括端點值)。這些結(jié)果 顯示，水鐵礦從IOmM磷酸鹽溶液中結(jié)合約30%的磷酸鹽。相比之下，本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合 劑優(yōu)選地結(jié)合至少50 %的磷酸鹽，更優(yōu)選至少60 %，更優(yōu)選至少70 %，并且最優(yōu)選80 %至 85%或更多的磷酸鹽，其舉例說明了本發(fā)明磷酸鹽結(jié)合劑的性能與未改性的水鐵礦相比顯 著的改善。紅外分析顯示，與2線水鐵礦不同，本文要求保護的材料顯示與所添加的配體(即 在該具體實施例中的己二酸)存在一致的鍵合。總之，本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合材料的結(jié)構(gòu)優(yōu)選地基于2線水鐵礦，但已以具有顯著 不同且新穎性質(zhì)的方式被化學(xué)改性。相應(yīng)地，本發(fā)明的材料可以被描述為具有與2線水鐵 礦一致的結(jié)構(gòu)，如使用TEM成像和/或電子衍射所確定的(參見實施例)。此外，通過與本文所公開的三價鐵組合物進行比較，形式鍵合的存在是幫助區(qū)分 本發(fā)明的材料與諸如“鐵聚麥芽糖”(Maltofer)的其他產(chǎn)品的一個方面，在鐵聚麥芽糖中， 微粒晶體鐵氧-氫氧化物(akageneite)被由麥芽糖形成的糖殼圍繞，因此僅僅是鐵 氧-氫氧化物和糖在納米水平的混合物(Heinrich(1975) ；Geisser和Miiller (1987)； Nielsen等人(1994 ；美國專利3，076，798) ；US20060205691)。另外，本發(fā)明的材料是通過 非化學(xué)計量比的配體引入而被改性的金屬氧-氫氧化物，因此不應(yīng)與本領(lǐng)域充分報道的 眾多金屬-配體復(fù)合物(例如，參見WO 2003/092674、W02006/037449)相混淆。盡管一 般為可溶的，但是這樣的復(fù)合物可以在過飽和時從溶液中沉淀，例如三麥芽醇鐵(ferric trimaltol)，Harvey 等人(1998)，WO 2003/097627 ；檸檬酸鐵，WO 2004/074444 和酒石酸 鐵，Bobtelsky和Jordan (1947)，并且有時甚至可能涉及羥基基團的化學(xué)計量結(jié)合(例如， 氫氧化鐵糖，美國專利3，821，19 。使用羥基基團來平衡金屬-配體復(fù)合物的電荷和幾何 性在本領(lǐng)域當(dāng)然已被充分報道(如鐵-羥基-蘋果酸，W02004/050031)，而與本文所報道的 固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料不相關(guān)。類似地，WO 2008/071747描述了針對磷酸鹽的吸附劑，其含有由不溶性和可溶性 碳水化合物穩(wěn)定的Y-鐵氧化物-氫氧化物(磁赤鐵礦)。本文所描述的材料的生產(chǎn)要求 存在不溶性碳水化合物例如淀粉，所述不溶性碳水化合物僅起到材料的物理支撐作用而不 與鐵氧-氫氧化物顯著地相互作用。本文所描述的材料的生產(chǎn)還可以包括在生產(chǎn)的最后階 段任選添加的可溶性碳水化合物，例如蔗糖。本文所描述的添加可溶性碳水化合物的唯一 目的是防止因材料老化而引起的相變。相比之下，本發(fā)明的三價鐵組合物優(yōu)選地具有2線 水鐵礦樣結(jié)構(gòu)，而不采用不溶性碳水化合物作為支撐材料和/或不使用可溶性碳水化合物 來改變起始原料的性質(zhì)。在不改性的情況下，本文所用材料的原顆粒具有金屬氧化物核和金屬氫氧化物 表面并且在不同學(xué)科內(nèi)可以被稱作金屬氧化物或金屬氫氧化物。使用術(shù)語‘氧-羥基’或
9‘氧-氫氧化物’的目的是在不參考任何氧或羥基基團的比例的情況下即可分辨這些事實。 因此可以等同使用羥基-氧化物。如以上所描述的，本發(fā)明的材料在金屬氧-氫氧化物的 原顆粒的水平被改變，其中至少一些配體L被引入原顆粒的結(jié)構(gòu)中，S卩，導(dǎo)致原顆粒被配體 L摻雜或污染。這可以與金屬氧-氫氧化物和有機分子的納米混合物(例如鐵糖復(fù)合物，其 中原顆粒的結(jié)構(gòu)并未被這樣改變)的形成相對照。本文所描述的配體改性的多氧-羥基金屬離子材料的原顆粒通過被稱作沉淀的 方法來生產(chǎn)。術(shù)語沉淀的使用常常指通過沉降或離心從溶液分離的材料的聚集體的形成。 在此，術(shù)語“沉淀”意圖描述所有固相材料的形成，包含以上所描述的聚集體以及不聚集而 是保持為懸浮液中的不溶性部分的固體材料，無論它們是否是微粒或納米微粒(膠體或亞 膠體)。這些后者的固體材料也可以被稱作水合微粒固體。本發(fā)明中，可以參照一般在臨界沉淀pH以上形成的具有聚合結(jié)構(gòu)的改性金屬 氧-氫氧化物。如本文所使用的，這不應(yīng)被認(rèn)為是表明材料的結(jié)構(gòu)是具有規(guī)則重復(fù)單體 單元的嚴(yán)格意義上的聚合體，因為如已經(jīng)陳述的，配體引入是非化學(xué)計量的(除非偶然如 此)。配體通過替代氧或羥基基團而被引入固相結(jié)構(gòu)中，導(dǎo)致固相序(solid phase order) 改變。在一些情況中，例如本文中例示的三價鐵材料的生產(chǎn)，配體L可以通過由配體分子以 降低固相材料中總體有序度的方式替代氧或羥基基團來引入固相結(jié)構(gòu)。雖然這仍會產(chǎn)生大 體形式上具有一種或更多種可再現(xiàn)的物理化學(xué)性質(zhì)的固體配體改性的多氧-羥基金屬離 子材料，但是該材料與例如相對應(yīng)的金屬氧-氫氧化物的結(jié)構(gòu)相比具有更無定形的性質(zhì)。 更無序或無定形結(jié)構(gòu)的存在可以由技術(shù)人員使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地確定。一個示例 性的技術(shù)是透射電子顯微鏡(TEM)。高分辨透射電子顯微鏡允許視覺評估材料的晶型。其 可以指示原粒徑和結(jié)構(gòu)(例如d-間距)，給出有關(guān)無定形材料和結(jié)晶材料之間分配的一些 信息，并顯示材料具有與2線水鐵礦樣結(jié)構(gòu)一致的結(jié)構(gòu)。使用該技術(shù)，明顯看出與沒有引入 配體的對應(yīng)材料相比，以上描述的化學(xué)作用增加了我們所描述的材料的無定形相。這可以 使用高角度環(huán)形暗場畸變矯正掃描透射電子顯微鏡(由于在保持分辨率的同時達到的高 對比度，因此允許材料的原顆粒的表面以及主體得以可視化)而尤其明顯地看出。本發(fā)明材料的可再現(xiàn)的物理化學(xué)性質(zhì)或特性將取決于所意圖的材料應(yīng)用。使用本 發(fā)明可以有用地被調(diào)控的性質(zhì)的例子包括溶出(速率、PH依賴性和pM依賴性)、解聚、吸 附和吸收特性、反應(yīng)性-惰性、熔點、耐溫性、粒徑、磁性、電性質(zhì)、密度、光吸收/反射性質(zhì)、 硬度-軟度、顏色和包封性質(zhì)。與補充劑、強化劑和礦物質(zhì)療法領(lǐng)域特別有關(guān)的性質(zhì)的例子 是選自溶出曲線、吸附曲線或可再現(xiàn)性元素比中的一種或更多種的物理化學(xué)性質(zhì)。該上下 文中，如果重復(fù)實驗優(yōu)選地在士 10%，并且更優(yōu)選地在士5%，并且甚至更優(yōu)選地在士2% 限度以內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)偏差以內(nèi)是可再現(xiàn)的，則性質(zhì)或特征可以是可再現(xiàn)的。本發(fā)明中，磷酸鹽結(jié) 合材料優(yōu)選地具有可再現(xiàn)的磷酸鹽結(jié)合性質(zhì)和/或溶出曲線。除了以上所討論的生理磷酸 鹽結(jié)合試驗和2. 1部分所例示的以外，本發(fā)明材料的額外性質(zhì)例如磷酸鹽結(jié)合親和力或容 量，或者溶出曲線，也可以使用本文所公開的技術(shù)來確定，參見實施例部分2. 2和3。在優(yōu)選 實施方案中，本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合劑的容量(K2)是至少1.5mm0l P/g結(jié)合劑，更優(yōu)選地至 少2. Ommol P/g結(jié)合劑，并且最優(yōu)選地至少2. 5mmol P/g結(jié)合劑。固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料的溶出曲線可以通過過程的不同階段 來表示，即解聚和溶出。術(shù)語溶出用來描述物質(zhì)從固相到可溶相的途徑。更具體地，解聚意圖描述材料從固體聚集相到水合相(其可溶相與水合微粒相的總和，即溶液相加懸浮液 相)的途徑。因此，術(shù)語溶出與解聚不同，更具體地表示從任何固相(聚集的或水合的)到 可溶相的途徑。配體(L)在由式(MxLy(OH)n)表示的固相配體改性的多氧-羥基金屬離子中，L代表可以被 引入固相配體改性的多氧-羥基金屬離子材料的一種或更多種配體或陰離子(例如初始為 其質(zhì)子化或堿金屬形式)。在本文所描述的材料中，配體中的至少一種是羧酸配體或其離子 化形式(即羧酸根配體)，例如己二酸或己二酸根。優(yōu)選地，配體是二羧酸配體，并且可以 由式HOOC-RfCOCm或其離子化形式)表示，其中隊是任選地取代的C1,烷基、C1,烯基 或C1,炔基基團。一般地，使用其中R1是C1,烷基基團，并且更優(yōu)選地是C2_6烷基基團的 配體是優(yōu)選的。R1基團的優(yōu)選的任選取代基包含一個或更多個羥基基團，例如如在蘋果酸 中存在的。在優(yōu)選實施方案中，R1基團是直鏈烷基基團。羧酸配體的更優(yōu)選基團包括己二 酸(或己二酸根)、戊二酸(或戊二酸根)、庚二酸(或庚二酸根)、琥珀酸(或琥珀酸根) 和蘋果酸(或蘋果酸根)。羧酸配體是作為酸，或是作為部分或完全離子化的并以羧酸陰 離子的形式存在，將取決于多種因素，例如制造和/或回收材料的PH，制造后的處理或配制 步驟的使用，以及配體是如何引入多氧-羥基金屬離子材料中的。在一些實施方案中，由于 材料通常是在PH > 4的條件下被回收的，并且因為配體與帶正電荷的鐵之間的相互作用通 過帶負(fù)電荷的羧酸跟離子的存在而被大大增強，所以至少一部分配體將以羧酸根的形式存 在。為了避免疑義，根據(jù)本發(fā)明的羧酸配體的使用涵蓋所有這些可能性，即，作為羧酸存在 的配體、非離子化形式、部分離子化形式(例如，如果配體是二羧酸)或作為羧酸根離子的 完全離子化形式，及其混合物。通常，配體被引入固相多氧-羥基金屬離子材料，以輔助固體材料的物理化學(xué)性 質(zhì)改變，例如與多氧-羥基化的金屬離子(其中不存在配體)相比。在本發(fā)明的一些實施 方案中，配體L還可以具有一些緩沖能力。本發(fā)明中可以采用的配體的實例包括但決不限 于諸如己二酸、戊二酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、天冬氨酸、庚二酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳 酸或苯甲酸的羧酸；諸如麥芽糖醇、乙基麥芽糖醇或香草醛的食品添加劑；諸如碳酸氫根、 硫酸根和磷酸根的具有配體性質(zhì)的‘典型陰離子’；諸如硅酸根、硼酸根、鉬酸根和硒酸根的 礦物質(zhì)配體；諸如色氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、纈氨酸或組氨酸的氨基酸；以及諸如葉酸、抗 壞血酸、吡哆醇或煙酸或煙酰胺的基于營養(yǎng)素的配體。通常，在本領(lǐng)域中可以充分將配體確 認(rèn)為對溶液中某種金屬離子具有高的親和力，或者僅具有低親和力，或者針對給定金屬離 子通常根本不被公認(rèn)為配體。然而，我們已發(fā)現(xiàn)，在多氧-羥基金屬離子材料中，配體可以 有一定作用，盡管在溶液中明顯缺乏活性。通常，在這些材料的生產(chǎn)中使用針對金屬離子具 有不同親和力的兩種配體，但是在某些應(yīng)用中一種、兩種、三種、四種或更多種配體可能是 有用的。對于許多應(yīng)用，配體需要在所使用的條件下為生物相容性的，并且一般在反應(yīng)的 點具有一個或更多個帶孤對電子的原子。配體包括陰離子、弱配體和強配體。反應(yīng)期間，配 體可以具有一些固有緩沖能力。不希望受縛于特定解釋，發(fā)明人認(rèn)為配體有兩種相互作用 模式(a)氧或羥基基團的替代，并因此以很大程度上的共價特征引入材料，以及(b)非特 異性吸附(離子對形成)。這兩種模式有可能涉及不同的金屬-配體親和力(即，針對前者的強配體和針對后者的弱配體/陰離子)。我們目前的工作中存在一些證據(jù)證明兩種類型 的配體在調(diào)節(jié)材料的溶出特征中以及因此可能在確定材料的其他特征中起協(xié)同作用。在該 情形中，使用兩種配體類型，并且至少一種(類型(a))證實為顯示材料中的金屬結(jié)合。配 體效力(可能尤其針對類型(b)配體)可受體系中其他組分、特別是電解質(zhì)影響。金屬離子與配體(L)的比率也是固相配體改性的多氧-羥基金屬離子材料的一個 參數(shù)，其可以根據(jù)本文所公開的方法變化，以改變材料的性質(zhì)。一般地，M L的有用比率將 在 10 1、5 1、4 1、3 1、2 1和 1 1 以及 1 2、1 3、1 4、1 5或 1 10 之間。磷酸鹽結(jié)合劑的生產(chǎn)和處理大體上，本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合劑可以通過以下方法來生產(chǎn)，所述方法包括(a)將包含!^3+的溶液和羧酸配體，以及任選地任何另外的配體或其他組分在反 應(yīng)介質(zhì)中在所述組分可溶解的第一 PH(A)下混合；(b)將所述pH㈧改變?yōu)榈诙?pH(B)，以引起配體改性的多氧-羥基金屬離子材料 的固體沉淀物或膠體形成；(c)分離，以及任選地干燥和/或配制步驟(b)中生產(chǎn)的固體配體改性的多氧-羥 基金屬離子材料?？梢圆捎玫臈l件的例子包括以下的使用小于2. 0的第一 pH㈧和為3. 0至12. 0， 優(yōu)選地3. 5至8. 0，并且更優(yōu)選地4. 0至6. 0的第二 pH(B)，以及在室溫O0_25°C )進行反 應(yīng)。一般地，優(yōu)選在步驟(a)中，溶液含有20至IOOmM Fe3+和50至250mM的合適羧酸配 體，并且更優(yōu)選地約40mM 1 3+和約IOOmM的配體。優(yōu)選的配體是己二酸。備選材料的分離之后可以是進行表征或測試材料的一個或更多個步驟。作為例 子，磷酸鹽結(jié)合材料的測試可以在體外或體內(nèi)進行，以確定材料的一種或更多種性質(zhì)，最顯 著地是其溶出曲線和/或一種或更多種磷酸鹽結(jié)合性質(zhì)?？商鎿Q地或額外地，所述方法可 以包括以化學(xué)方式(例如通過滴定過程)或是以物理方式(例如通過微粉化過程)來改變 三價鐵組合物的最終粒徑和/或使三價鐵磷酸鹽結(jié)合劑經(jīng)受一個或更多個另外的加工步 驟以產(chǎn)生最終組合物，例如施用給對象。另外的步驟的例子包括但不限于洗滌、離心、過 濾、噴霧干燥、冷凍干燥、真空干燥、烘箱干燥、透析、研磨、制粒、包封、制片、混合、壓制、納 米化和微米化。在一些實施方案中，額外的步驟可以在材料的初始制造與材料配成藥物的任何后 續(xù)步驟之間進行。這些額外的制造后改性步驟可以包括洗滌材料的步驟，例如用水或含有 諸如煙酰胺的另外的配體的溶液，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)去除雜質(zhì)或用另外的配體來替換所引入的 配體，由此增加材料的1 3+含量及其磷酸鹽結(jié)合容量和/或由于另外的配體的存在而為材 料提供一種或更多種另外的性質(zhì)。此步驟的作用在實施例中被證明并在以下部分被進一步 討論。羥基和氧基團本發(fā)明可以采用可在這些多氧-羥基材料的形成中提供羥基表面基團和氧橋的 濃度下形成氫氧化物離子的任意方式。例子包含但不限于將被添加以增加ML混合物中
的堿溶液，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸氫鈉，或者將被添加以減少ML混合物中
的酸溶液，例如無機酸或有機酸。
用于制造本發(fā)明磷酸鹽結(jié)合組合物的條件可以被調(diào)節(jié)，以控制沉淀物的物理化學(xué) 性質(zhì)，或者以其他方式有助于其收集、回收或與一種或更多種賦形劑一起配制。這可能涉及 有目的的團聚抑制，或者隨后影響材料性質(zhì)的所使用的干燥或研磨步驟。然而，這些是用于 從溶液相進行固體萃取的任何這種體系的一般變量。在經(jīng)沉淀的材料分離之后，其可以在 使用或進一步配制之前任選地干燥。然而，經(jīng)干燥的產(chǎn)物可以保留一些水，并且為水合固相 配體改性的多氧-羥基金屬離子材料的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，在本文所描述的用 于固相回收的任何階段，均可以添加賦形劑并與配體改性的多氧-羥基金屬離子材料混合 而不改變原顆粒，并且使用賦形劑的目的是優(yōu)化配制以實現(xiàn)期望的材料功能。這些賦形劑 的例子可以是但不限于糖脂、磷脂(如磷脂酰膽堿)、糖和多糖、糖醇(如甘油)、聚合物(如 聚乙二醇(PEG))和?；悄懰?。在另一些實施方案中，另外的配體可以被包含在反應(yīng)中用來制造配體改性的多 氧-羥基金屬離子材料，以便將這些配體引入所述材料?？梢砸栽摲绞奖话呐潴w的例 子包括磷酸鹽攝取抑制劑和/或能夠提供額外的治療或生理性質(zhì)(例如腸粘膜的保護)的 物質(zhì)，用于例如緩解可能在對對象施用所述磷酸鹽結(jié)合材料時發(fā)生的潛在的胃部副作用。 可替換地或額外地，磷酸鹽攝取抑制劑和/或能夠減輕胃部副作用的物質(zhì)可以與固體配體 改性的多氧-羥基金屬離子材料一起配制在組合物中，即與以下部分中所描述的材料一起 混合ο作為舉例說明，磷酸鹽攝取抑制劑在本領(lǐng)域是公知的并且包括煙酰胺、煙酸或在 US 2004/0019113、US 2004/0019020 和 WO 2004/085448 中所描述的抑制劑。能夠減輕胃 部副作用的物質(zhì)的例子包括視黃醇和/或核黃素，參見Ma等人，J.Nutr. Sci. ,138(10) 1946-50,2008.配制和使用本發(fā)明的固相材料可以被配制用作磷酸鹽結(jié)合材料，并且可以被用于在體外和/ 或體內(nèi)治療高磷酸鹽血癥。相應(yīng)地，除了一種或更多種本發(fā)明的固相材料之外，本發(fā)明的組 合物還可以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、緩沖劑、穩(wěn)定劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其 他材料。這樣的材料應(yīng)該是無毒的并且不應(yīng)顯著干擾所考慮應(yīng)用的固相材料的效力。載體或其他組分的確切性質(zhì)可與組合物的施用方式或途徑有關(guān)。這些組合物可 以通過多種遞送途徑被施用，所述遞送途徑包括但不限于胃腸遞送，尤其是口服和鼻胃施 用；腸胃外遞送，包括注射；或者通過在特定部位的植入體，包括可用于該目的或者主要用 于另一目的但具有該益處的假體。本文所描述的組合物還可以被采用來在攝入之前從食品 去除磷酸鹽，或者用來從透析液、血漿和全血選擇性地去除磷酸鹽。特別地，組合物可用在 透析液中，以增強血液透析過程中的磷酸鹽去除。用于口服施用的藥物組合物可以是片劑、 膠囊、粉末、凝膠、液體形式、噴淋劑(sprinkle)或合適的食品。片劑可以包含固體載體，例 如明膠或輔助劑。膠囊可以具有特別的性質(zhì)，例如腸溶包衣。液體藥物組合物一般包含液體 載體，例如水、石油、動物或植物油、礦物油或合成油?？梢园睇}水溶液、右旋糖或其 他糖溶液或甘醇(例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。在本發(fā)明的固體配體改性的多氧-羥 基三價鐵材料需待保持為固體形式(例如為了控制材料的組分的遞送)的情況下，可能必 須相應(yīng)地選擇制劑的組分，例如，在制備材料的液體制劑的情況下。在與食品一起施用所述 材料的情況下，制劑組分將被選擇為與磷酸鹽結(jié)合劑材料相容，以及提供合適的物理化學(xué)和感官特性。針對靜脈內(nèi)、皮膚或皮下注射，或者在疾患部位的注射，活性成分將是無熱原并且 具有合適的PH、等滲性和穩(wěn)定性的腸胃外可接受的水溶液或懸浮液形式。本領(lǐng)域相關(guān)技術(shù) 人員完全能夠使用例如等滲載體(例如氯化鈉注射液、林格注射液、乳酸鹽林格注射液)來 制備合適的溶液。根據(jù)需要可以包括防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其他添加劑。待施用給個體的根據(jù)本發(fā)明使用的材料和組合物優(yōu)選地以“預(yù)防有效量”或“治療 有效量”(視情況而定，但預(yù)防可被認(rèn)為是治療)施用，這足以顯示對個體臨床狀態(tài)的益處。 施用的實際量以及施用的速率和時程將取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。作為例子， 本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合劑可以以約1至20g/天每位患者，更優(yōu)選地約2至IOg/天每位患者， 并且最優(yōu)選地3至7g/天每位患者的量施用。治療的處方，例如劑量的決定等等，由全科醫(yī) 師和其他醫(yī)生決定，并且通?？紤]到待治療的病癥、個體患者的狀況、遞送的部位、施用的 方法以及從業(yè)者已知的其他因素。以上提到的技術(shù)和治療方案的例子可以在Remington' s Pharmaceutical Sciences (第 20 版，2000，Lippincott，Williams & ffilkins)中找到。組 合物可以單獨施用或者與其他治療一起施用，可以同時或依次進行，其取決于待治療的病 癥。本文公開的磷酸鹽結(jié)合劑可用于治療高磷酸鹽血癥。該病癥常常發(fā)生在腎病中， 尤其是經(jīng)歷血液透析的患者和/或患有慢性或終末期腎病的患者中。如在背景技術(shù)部分中 所提到的，高磷酸鹽血癥的當(dāng)前治療存在多種嚴(yán)重的缺點，最顯著的是現(xiàn)有技術(shù)組合物具 有不限于磷酸鹽的非特異性作用模式，或引起副作用，或具有長期安全性問題?？梢杂帽景l(fā)明的組合物治療的病癥包括高血漿磷水平、由任意程度的腎功能不全 引發(fā)的高磷酸鹽血癥、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭和/或終末期腎病，包括需要血液 透析的病癥。使用本發(fā)明對這些病癥的臨床處理可以有助于緩解與這些病癥相關(guān)的并發(fā) 癥，例如繼發(fā)性甲狀腺功能亢進、軟組織鈣化、骨營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能減退、心血管發(fā)病 或死亡、腎性骨營養(yǎng)不良和/或鈣化防御。材料和方法體外磷酸鹽結(jié)合試驗a)生理濃度的磷酸鹽結(jié)合將含有IOmM磷酸鹽生理相關(guān)濃度、和0. 9% NaCl的溶液調(diào)節(jié)到pH3、pH 5以及最 終的PH 7。結(jié)合劑的量保持恒定。根據(jù)下式計算磷酸鹽結(jié)合的百分?jǐn)?shù)磷酸鹽結(jié)合=(l-([P]tO-[P]ti)/[P]ti)XlOO其中[P] t0是初始溶液中磷的濃度，并且[P]ti是不同時間點濾液中磷的濃度。b) Langmuir 等溫線使用如Autissier等Q007)中相同的方法學(xué)獲得Langmuir等溫線，只是在體外 溶液中還含有0.9% NaCl，以使試驗更好地模擬生理條件。這些Langmuir等溫線在pH 5 生成，并且實驗條件與在“Phosphate binding at physiological concentration”中的那 些相似，只是結(jié)合劑的量在13. 4-80. 4mg的范圍內(nèi)變化。體外胃腸消化試驗將相當(dāng)于60mg元素鐵的量的固體配體改性的多氧-羥基三價鐵材料或未改性的 三價鐵氧-氫氧化物添加到合成胃液(50mL的2g/L NaCl,0. 15M HCl和0. :3mg/mL豬胃蛋白酶)，并在37°C伴孵育30分鐘，同時徑向搖動。然后將5mL所得胃混合物添加到30mL合成 十二指腸液(包含PH 9. 5的50mL碳酸氫鹽緩沖液中的10g/L胰酶和2g/L NaCl)中。最 終體積是35mL并且最終pH是7.0。將混合物在37°C伴孵育60分鐘并同時徑向搖動。所 述過程期間在不同的時間點收集均質(zhì)的等份(ImL)，并以13，OOOrpm離心10分鐘，以分離聚 集相和水合的解聚相。通過ICPOES分析上清液的鐵含量。在實驗最后，以4，500rpm離心 剩下的溶液15分鐘，并通過ICPOES分析上清液的鐵含量。記錄剩下的材料(即濕丸粒) 的質(zhì)量。向該濕丸粒添加濃HNO3，并記錄新的質(zhì)量。將試管留在室溫直到所有的丸粒溶解， 并收集等份用于ICPOES分析，以確定還沒有解聚/溶解的鐵的量。由濕丸粒中的鐵加上上 清液中的鐵來計算鐵的起始量。為了區(qū)分上清液中的可溶鐵與水合的微粒鐵，在每個時間點還對該級分進行超 濾(Vivaspin 3，OOODa 分子量截止聚醚砜膜，Cat. VS0192，Sartorius Stedium Biotech GmbH, Goettingen，德國)，并再次通過ICPOES進行分析。電感耦合等離子體光學(xué)發(fā)射光譜分析(ICPOES)使用JY2000-2ICP0ES (Horiba Jobin Yvon Ltd.，Stanmore，英國)，在 259. 940nm 的鐵特定波長以及在177. 440和/或214. 914nm的磷波長測量溶液或固體(包含濕固體) 的鐵和磷含量。分析之前將溶液稀釋在1-7. 5%硝酸中，而固體則用濃HNO3消解。溶液或 固相中鐵的百分?jǐn)?shù)通過起始鐵含量和可溶相中的鐵或固相中的鐵(取決于試驗)之間的差 來確定。粒徑的確定微米級顆粒的尺寸分布使用具有Hydro-μΡ分散單元的 Mastersizer2000 (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK)來確定，并且納米級顆粒用 Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK)來石角定。Mastersizer 測量 不需對樣品預(yù)處理，而在Zetasizer測量之前需要進行離心來去除大顆粒。紅外分析(IR)使用附帶Nicolet Avatar 360 光譜儀的 DurasamplIR diamond ATR,以 4000-650(^1范圍的波長和km 1的分辨率來采集頂光譜。分析由ITS Testing Services (UK) Ltd Sunbury on Thames ( ^IH ) 7射IU透射電子顯微鏡和能量色散X射線分析(EDX)通過首先將粉末分散在甲醇中，并隨后在標(biāo)準(zhǔn)多孔碳TEM支撐膜上滴澆 (drop-casting)來分析粉末樣品。分析由 Institute for Materials Research, University of Leeds (UK) 7 cii。探索性人體研究以評估!^eOH AdlOO的磷酸鹽結(jié)合作為評估口服鐵補充劑之后的氧化性損傷指標(biāo)和抗氧化劑狀態(tài)的研究的一部分， 進行研究來確定當(dāng)與餐食(含有781.5mg磷(P)) —起給予時對本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合劑 (893mg)是否可以觀察到飲食磷酸鹽(PO4)結(jié)合。簡而言之，13名志愿者，每人接受三次具 有安慰劑、或者磷酸鹽結(jié)合劑或者硫酸亞鐵的高磷(P)早餐——這些早餐以隨機順序給予。 在下列時間點采集尿樣餐前(現(xiàn)時尿)、餐后O 3小時(預(yù)計幾乎沒有或沒有源自于餐 食的尿磷酸鹽)以及餐后3 8小時(預(yù)計 45%源自于被排泄的餐食的所吸收的磷酸
^rt. ) ο
MS1.磷酸鹽結(jié)合劑的制造在廣義上，本文所描述的磷酸鹽結(jié)合劑通過完全或部分地中和含有至少可溶性三 價鐵與一種或更多種配體的酸性溶液(典型地PH < 2. 5)來制造。隨后，一旦達到合適的 PH(典型地pH > 3. 5)，則形成配體改性的氧代-氫氧化物材料，其可以使用多種策略(例 如離心)來回收。注意，下文描述的磷酸鹽結(jié)合劑的制造不包括任何制造后的修飾步驟，例 如洗滌。1. 1 FeOH AdlOO向含有400mL雙蒸水(ddH20)的500mL燒杯中添加4. 5g KCl和7. 3g己二酸。 攪拌混合物直到所有組分溶解。然后添加IOOmL的三價鐵溶液(IOOmL ddH20中的200mM FeCl3.6H20、1.7mL&HCl)。溶液中鐵的最終濃度是40mM而KCl是0. 9% w/Vo其中添加 三價鐵的最終溶液的PH—般小于< 2，并且通常為約1. 5。在恒定攪拌下向該混合物逐滴 添加NaOH(來自在ddH20中制備的5M NaOH溶液)，直到pH 4. 5士0. 2 (見圖1)。該過程在 室溫(20 25°C)進行。然后離心溶液，并在烘箱中于45°C空氣干燥團聚物。通過手工研 磨或者用球磨機微米化干燥的材料。1. 2 FeOH AdlOO SiO2制造i^eOH AdlOO SiO2W方法與i^OH AdlOO的相同，只是使用硅酸鈉溶液 (SiO2 · NaOH)代替NaOH,以提高pH。該溶液含有27% Si。1. 3 FeOH 戊二酸 100制造!^eOH戊二酸100的方法與!^eOH AdlOO的相同，只是使用6. 6g戊二酸代替己 二酸，并添加NaOH直到達到pH 5. 0 士0. 2。1. 3 FeOH 庚二酸 100生產(chǎn)!^eOH庚二酸100的方法與!^eOH AdlOO的相同，只是使用8. Og庚二酸代替己 二酸，并添加NaOH直到達到pH4. 2 士0. 2。2.體外磷酸鹽結(jié)合2. 1生理濃度下的磷(P)結(jié)合眾所周知鐵的氧化物水鐵礦結(jié)合磷酸鹽。例如，在于pH 3孵育60分鐘并隨后于 PH 5孵育60分鐘后，水鐵礦將從20mL、IOmM磷酸鹽溶液結(jié)合約30 %的磷酸鹽(圖 2a) 0這可以在小規(guī)模上模擬磷酸鹽結(jié)合劑的使用中的生理條件。優(yōu)選的結(jié)合量是在與針 對市售磷酸鹽結(jié)合劑Renagel、鹽酸聚烯丙胺相同的條件下為 50% (圖加/b)。更優(yōu)選 的量是相同條件下的70-85%，如在高親和力磷酸鹽結(jié)合試劑碳酸鑭中所見的(圖2a/b)。 FeOHAdlOO和!^eOHAdlOO SiO2在這些條件下達到80-85%結(jié)合的磷酸鹽結(jié)合(圖2a/b)，證 實了有關(guān)水鐵礦單獨的顯著的有益改性。圖加和2b中，白柱涉及在pH3進行的實驗，灰柱 涉及在PH 5進行的實驗，黑柱涉及在pH 7進行的實驗(僅在圖2b中)，并且所有情況中結(jié) 合劑首先被暴露于較低PH 60分鐘，然后暴露于較高pH60分鐘，均依次進行。有趣的是，當(dāng)改變試驗條件以使結(jié)合劑在pH 5直接暴露于溶液1小時而沒有在pH 3 ‘預(yù)調(diào)理’ 1小時時，針對碳酸鑭的磷酸鹽結(jié)合從70-85% (圖2、大幅下跌至 30% (圖 3)。與之相反，通過!^eOHAdlOO和!^eOHAdlOO SiO2的磷酸鹽結(jié)合僅從80-85% (圖2)跌至 65-75% (圖3)，表明在可生理存在的條件下(例如膳食后胃部pH)后者結(jié)合劑的更好結(jié)合。在關(guān)于優(yōu)勢的上下文中，還值得注意的是碳酸鑭可能有毒并且Renagel是非特異性結(jié) 合劑。2. 2 Langmuir圖-親和力和容量的測定我們使用Langmuir等溫線進一步比較了 FeOH AdlOO、FeOH AdlOOSiO2和鑭的磷 酸鹽結(jié)合容量。Langmuir方程涉及分子在固體表面的吸附對濃度的關(guān)系，并且適于測定以 上提到的磷酸鹽結(jié)合劑的親和力和容量
權(quán)利要求
1.一種用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物，其中所述三價鐵組合物是由式 (MxLy(OH)n)表示的固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料，其中M代表包含狗3+離子的 一個或更多個金屬離子，L代表包含羧酸配體的一個或更多個配體或其離子化形式，并且 OH代表氧或羥基基團，并且其中所述材料具有其中所述配體L基本上隨機地取代所述氧或 羥基基團的聚合結(jié)構(gòu)，并且其中所述固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料具有一種或 更多種可再現(xiàn)的物理化學(xué)性質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物，其中所述羧 酸配體是線型二羧酸配體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物，其中所 述羧酸配體由式HOOC-R1-COOH或其離子化形式表示，其中R1是任選取代的烷基、烯基或炔 基基團。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物， 其中R1是C1,烷基基團，并且更優(yōu)選地是C2_6烷基基團，其中R1任選地被一個或更多個羥 基基團取代。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物， 其中所述羧酸配體是琥珀酸、蘋果酸、己二酸、戊二酸或庚二酸，或其離子化形式。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物， 其中所述材料具有與水鐵礦一致的結(jié)構(gòu)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物， 其中所述一種或更多種可再現(xiàn)的物理化學(xué)性質(zhì)包括溶出曲線和/或磷酸鹽結(jié)合性質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物，其中所述磷 酸鹽結(jié)合性質(zhì)包括對磷酸鹽的特異性、與磷酸鹽的親和力和/或?qū)α姿猁}的結(jié)合容量。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合物，其中53.6mg 所述材料的磷酸鹽結(jié)合容量是在20mL體積、pH為3至7的樣品中IOmM磷酸鹽的至少50%。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療高磷酸鹽血癥的方法的三價鐵組合 物，其中所述材料具有利用紅外光譜所確定的可證實的M-L鍵。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療方法的組合物，其中M是!^3+離子。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療方法的組合物，其中所述組合物還包 含磷酸鹽攝取抑制劑和/或能夠減輕胃部副作用的物質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用于治療方法的組合物，其中所述磷酸鹽攝取抑制劑和 /或能夠減輕胃部副作用的物質(zhì)是被引入所述固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料 中的另外的配體，或者與所述固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料一起配制在組合物 中。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療方法的組合物，其中所述材料是 ^ΟΗ Adl00、Fe0H AdlOO Si02、!^eOH 戊二酸 100，或 FeOH 庚二酸 100。
15.權(quán)利要求1至14中任一項所述的三價鐵磷酸鹽結(jié)合組合物用于制備用于治療高磷 酸鹽血癥的藥物的用途。
16.一種治療高磷酸鹽血癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者施用治療有效量 的權(quán)利要求1至14中任一項所述的三價鐵磷酸鹽結(jié)合組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的用于治療方法的組合物、用途或方法，其中所 述患有高磷酸鹽血癥的患者患有腎病。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用于治療方法的組合物、用途或方法，其中所述腎病是慢 性腎病、終末期腎病、由任意程度的腎功能不全引起的高磷酸鹽血癥或者急性腎衰竭。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的用于治療方法的組合物、用途或方法，其中所 述患有高磷酸鹽血癥的患者正經(jīng)受血液透析。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的用于治療方法的組合物、用途或方法，其中所 述患有高磷酸鹽血癥的患者具有高血漿磷水平。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的用于治療方法的組合物、用途或方法，其中施 用所述材料是用于治療由高磷酸鹽血癥導(dǎo)致的所述患者的并發(fā)癥或繼發(fā)病癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用于治療方法的組合物、用途或方法，其中所述并發(fā)癥或 繼發(fā)病癥是繼發(fā)性甲狀腺功能亢進、軟組織鈣化、骨營養(yǎng)不良、高鈣血癥、甲狀旁腺功能減 退、心血管病發(fā)病或死亡、腎性骨營養(yǎng)不良和/或鈣化防御。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的用于治療方法的組合物、用途或方法，其中所 述組合物被配制用于口服或鼻胃施用。
24.一種食品或透析液，包含根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的磷酸鹽結(jié)合材料。
25.一種用于從介質(zhì)去除磷酸鹽的方法，所述方法包括(a)使含有磷酸鹽的介質(zhì)與權(quán) 利要求1至9中任一項所述的三價鐵組合物在其中所述磷酸鹽能夠與所述三價鐵組合物結(jié) 合的條件下接觸；以及(b)從所述組合物分離所述結(jié)合的磷酸鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述介質(zhì)是溶液或懸浮液。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或沈所述的方法，其中所述方法用于從胃腸道的液體或漿液樣內(nèi) 容物中在體內(nèi)去除磷酸鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求25或沈所述的方法，其中所述方法用于在攝入之前從食品去除磷酸 鹽，或者從透析液、血漿和/或全血中去除磷酸鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中從透析液中去除磷酸鹽是在血液透析期間的體 外去除。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療方法的組合物、用途或方法，其中所述 材料可通過包括如下步驟的方法獲得(a)將包含!^3+和羧酸配體以及任選地一種或更多種另外的配體或反應(yīng)組分的溶液在 反應(yīng)介質(zhì)中、在這些組分可溶解的第一 PH(A)下混合；(b)將所述pH(A)改變?yōu)榈诙?pH (B)，以形成所述配體改性的多氧-羥基金屬離子材料 的固體沉淀物或膠體；(c)分離，以及任選地干燥和/或配制步驟(b)中產(chǎn)生的所述固體配體改性的多氧-羥 基金屬離子材料。
31.一種用于制造根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的磷酸鹽結(jié)合材料的方法，所述 方法包括(a)將包含!^3+和羧酸配體以及任選地一種或更多種另外的配體或反應(yīng)組分的溶液在 反應(yīng)介質(zhì)中、在這些組分可溶解的第一 PH(A)下混合；(b)將所述pH(A)改變?yōu)榈诙?pH (B)，以形成所述配體改性的多氧-羥基金屬離子材料的固體沉淀物或膠體；(C)分離，以及任選地干燥和/或配制步驟(b)中產(chǎn)生的所述固體配體改性的多氧-羥 基金屬離子材料。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，還包括在體外或體內(nèi)測試所述磷酸鹽結(jié)合材料，以 確定所述材料的一種或更多種性質(zhì)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述一種或更多種性質(zhì)是溶出曲線和/或磷酸 鹽結(jié)合性質(zhì)。
34.根據(jù)權(quán)利要求31至33中任一項所述的方法，其中所述第一pH(A)小于2. 0并且所 述第二 pH(B)為3. 0至12. 0，優(yōu)選為3. 5至8. 0，并且更優(yōu)選為4. 0至6. 0。
35.根據(jù)權(quán)利要求31至33中任一項所述的方法，其中所述方法在室溫O0-25°C)進行。
36.根據(jù)權(quán)利要求31至35中任一項所述的方法，其中在步驟(a)中，所述溶液含有20 至IOOmM Fe3+和50至250mM己二酸，并且更優(yōu)選約40mM Fe3+和約IOOmM己二酸。
37.根據(jù)權(quán)利要求31至36中任一項所述的方法，還包括化學(xué)或物理地改變所述三價鐵 組合物的最終粒徑。
38.根據(jù)權(quán)利要求31至37中任一項所述的方法，還包括配制所述三價鐵組合物。
全文摘要
公開了磷酸鹽結(jié)合材料與包含它們的組合物，所述磷酸鹽結(jié)合材料是固體配體改性的多氧-羥基金屬離子材料，其是基于用羧酸配體改性的三價鐵的氧-氫氧化物，或其離子化形式。在本申請所提供的實施例中制備并測試這些材料，以證明它們可以在體外以及體內(nèi)研究中結(jié)合磷酸鹽。它們可用于治療高磷酸鹽血癥或用于從介質(zhì)去除磷酸鹽。
文檔編號A61K31/80GK102143742SQ200980134870
公開日2011年8月3日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日
發(fā)明者喬納森·約瑟夫·鮑威爾, 努諾·若熱·羅德里格斯·法里亞 申請人:醫(yī)學(xué)研究理事會