專利名稱：用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的化合物的制作方法
用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的化合物本發(fā)明涉及L-肉堿于制備用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的滴眼劑形式的生理補(bǔ) 充品或藥物上的用途。調(diào)節(jié)性眼疲勞也稱為眼疲勞綜合征。調(diào)節(jié)性眼疲勞如今已較過去更為普遍。為了定義調(diào)節(jié)性眼疲勞，我們可參考于GILV(—種對視力與工作間關(guān)系的研 究)期間設(shè)定的定義[Med. Lav. 1993 Jul-Aug ；84 (4) ；324-31) ；Med Lav. 1993 Nov-Dec ； 84(6) ；502-4 ；Med Lav. 1994 Mar-Apr ；85 (2) ； 179-82]。引起眼疲勞的原因很多，在某些病例中其并未被充分驗(yàn)證，即使其較常見的促成 因素為不正確的屈光缺陷矯正、工作環(huán)境照明不足及使用電視屏幕。調(diào)節(jié)性眼疲勞并非僅由工作環(huán)境、使用電腦及其他技術(shù)設(shè)備等相關(guān)因素引起，也 可由一些視覺器官的改變引起，諸如慢性結(jié)膜炎及眼瞼炎(bl印haritis)；干眼癥；角膜混 濁；錐形角膜(Keratoconus)；白內(nèi)障(cataract)；缺少晶狀體(aphakia)及人工水晶體置 換(pesudophakia)；嚴(yán)重屈光缺陷；退化性視網(wǎng)膜病變；中央視物變形的黃斑病變；視野改 變。因此，屈光缺陷(近視、散光、遠(yuǎn)視)并非由使用屏幕而引起或惡化另一方面，若 其未被矯正則可能造成調(diào)節(jié)性眼疲勞。調(diào)節(jié)性眼疲勞的癥狀可總結(jié)成三種主要類別視覺、眼部及全身性癥狀。-視覺癥狀包括畏光視力減弱；視力模糊；復(fù)視；短暫的近視化；暫時性從聚焦 點(diǎn)移開；斜視出現(xiàn)或增加；色暈。-眼癥狀包括流淚；眨眼增加；癢；刺激；干燥；疼痛；感覺有異物；感覺眼球遲鈍 疼痛；結(jié)膜發(fā)紅；淚膜品質(zhì)/量改變。-全身性癥狀包括頭痛；衰弱；惡心；消化不良；眩暈；全身緊繃；眼睛疲倦；嗜睡； 模糊；呆滯；睡眼惺忪；嘔吐；沉重及疼痛。肉堿先前于眼科領(lǐng)域中的用途已為人知。WO 07/03481中描述L-肉堿于治療角膜疾病的用途。美國專利案第5，037，851號中描述乙酰L-肉堿于治療白內(nèi)障的用途。美國專利案第5，145，871和5，432，199號中描述乙酰D-肉堿于治療青光眼的用 途。美國專利案第5，883，127號中描述乙酰L-肉堿于治療黃斑病變及黃斑變性的用 途。J. Ocul. Pharmacol. 1994 Winter ； 10 (4) :643-51 中報導(dǎo)游離肉堿及酸式可溶性 ?；鈮A存于兔眼的不同組織中，其在那些存在肌肉性質(zhì)細(xì)胞的眼組織中扮演重要角色且 在酯化后可代表重要的能量儲庫。上述專利或刊物無一描述或提出L-肉堿于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜 合征的用途。目前，市場上并無可用來預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的眼藥。
在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中仍強(qiáng)烈需要可以獲得的用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的治療劑或 生理補(bǔ)充品?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)L-肉堿或其鹽是制備用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的 滴眼劑形式的生理補(bǔ)充品或藥物的有用試劑。L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽意指帶有不會產(chǎn)生毒性或副作用的酸的L-肉堿的任 何鹽。這些酸為藥理學(xué)家及制藥界的專家所熟知。此類鹽的非限制性實(shí)例為氯化物、溴 化物、乳清酸鹽、天門冬氨酸鹽、酸式天門冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式 磷酸鹽、富馬酸鹽及酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽及酸式馬來酸鹽、草酸鹽、 酸式草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽 及酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、 甲磺酸鹽、酒石酸膽堿、三氯醋酸鹽及三氟醋酸鹽。L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽也指FDA所核準(zhǔn)且列于刊物ht. J. ofPharm. 33 (1986)，201-217 (通過援引將其并入本文)中的鹽。因此，本發(fā)明的目的之一為用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的滴眼 劑形式的生理補(bǔ)充品或藥物，其包含作為活性成分的L-肉堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的滴眼劑可包含抗氧化劑，諸如，例如維生素E以及一種或多種無機(jī)元素， 諸如，例如錳、鋅、鈉或鉀。本發(fā)明的滴眼劑可進(jìn)一步包含作為抗炎劑的蘆薈，其濃度為0. 05至5%。本發(fā)明 的滴眼劑中選擇性地存在蘆薈并不會增加本發(fā)明組合物的藥學(xué)活性。蘆薈于眼科領(lǐng)域中的用途描述于US 6013259中。本發(fā)明的滴眼劑的同滲濃度為約200至約400毫滲摩/公斤(mOsmols/kg)優(yōu)選 約250至約350毫滲摩/公斤；最優(yōu)選300毫滲摩/公斤。本發(fā)明的滴眼劑的同滲濃度是 因?yàn)榇嬖贚-肉堿，其他元素的存在與同滲濃度無關(guān)。本發(fā)明的滴眼劑中的L-肉堿存在量為約2. 0 %至約4. 0 %，優(yōu)選約2. 5 %至約 3.5%，最優(yōu)選 3.0%。本發(fā)明的滴眼劑可進(jìn)一步包含其他抗氧化劑、維生素和/或無機(jī)元素；琉璃苣油 (Borage oil)；上皮化及抗血管生成劑；加濕劑；細(xì)胞同滲濃度調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗病毒及 抗真菌劑和/或一種或多種選自下組的烷酰L-肉堿乙酰L-肉堿、丙酰L-肉堿、戊酰 L-肉堿、異戊酰L-肉堿、丁堿L-肉堿及異丁酰L-肉堿或其的鹽。本發(fā)明的另一目的為L-肉堿于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的用 途。本發(fā)明的另一目的為L-肉堿于制備用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合 征的眼用藥物或生理補(bǔ)充品的用途。本發(fā)明的另一目的為L-肉堿與抗氧化劑(諸如，例如維生素E)和/或一種或多 種無機(jī)元素(諸如，例如錳、鋅、鈉或鉀)的組合的用途，其中-L-肉堿的存在劑量為約2. 0 %至約4. 0 %，優(yōu)選約2. 5 %至約3. 5 %，最優(yōu)選 3. 0%
-維生素E的存在劑量優(yōu)選約0.05重量％至約1. 0重量％，最優(yōu)選劑量約0. 2重
量％ ；-錳的存在劑量優(yōu)選約0.01至約0. 1毫克/升，最優(yōu)選劑量約0. 055毫克/升；-鋅的存在劑量優(yōu)選約0.5至約1. 5毫克/升，最優(yōu)選劑量約1. 05毫克/升；-鈉的存在劑量優(yōu)選約5至約5000毫克/升，最優(yōu)選劑量約33毫克/升；-鉀的存在劑量優(yōu)選約1至約1000毫克/升，最優(yōu)選劑量約12毫克/升；且同滲濃度為約200至約400毫滲摩/公斤；優(yōu)選約250至約350毫滲摩/公斤； 最優(yōu)選300毫滲摩/公斤。用于制備預(yù)防或治療因眼疲勞綜合征或調(diào)節(jié)性眼疲勞所引起的紊亂的藥物；其中 該調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的特征在于因使用電腦顯示而引起的選自下列的癥狀疲 倦、疼痛、朦朧或睡眼惺忪和嗜睡、嘔吐及疼痛。出于本發(fā)明的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解此處所描述的治療方法和用途意在包 括治療人類或動物眼睛的方法。這類方法包括將根據(jù)本發(fā)明的藥物(例如滴眼劑)給予至 人或動物的眼睛，以向接受治療的眼睛提供醫(yī)療利益。給予給患者的滴眼劑的量通常描述 為可有效治療(即使是暫時性地或根據(jù)癥狀地治療)此處所描述的一種或多種病況的量。 因此，該方法包括每日一或多次地在受影響的眼睛中給予一或多滴。當(dāng)然，具有一般技術(shù)的 臨床醫(yī)師可根據(jù)對臨床病況的評估及包含在藥物中的成分的濃度來決定理想的給予劑量。本文涉及滴眼劑形式的藥物。須了解，出于本發(fā)明的目的，滴眼劑包括眼用的溶 液、懸浮液、凝膠、霜劑及軟膏。根據(jù)本發(fā)明的滴眼劑可額外包含其他抗氧化劑、維生素、琉璃苣油；上皮化及抗血 管生成劑；濕潤劑無機(jī)元素；細(xì)胞同滲濃度調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗炎劑、抗病毒劑、抗真菌劑、 緩沖劑、滲透強(qiáng)度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、人工淚液中常見的組分，諸如一種或多種電解 質(zhì)等，及其混合物。我們將進(jìn)一步了解包含在本發(fā)明的藥物/生理補(bǔ)充品中的所有成分優(yōu) 選眼科上可接受且可選自常規(guī)用于眼用組合物中的物質(zhì)。與此處的配制劑、藥物、組合物或成分有關(guān)的“眼科上可接受”一詞是指對接受治 療的眼睛或其功能，或?qū)κ苤委煹膫€體之一般健康無持續(xù)性的不利作用。我們將可認(rèn)識到 暫時性作用(諸如輕微刺激或“刺痛”感)在局部給予眼藥時很常見且這類暫時性作用的存 在與所討論的配制劑、組合物或成分為此文中所定義的“眼科上可接受”并無矛盾。然而， 優(yōu)選的配制劑、藥物、組合物及成分為不會引起實(shí)質(zhì)有害作用(即使為暫時性)的那些。除了此處所描述的各成分的量外，我們了解組合物包含的量為本領(lǐng)域所一般理解 的這類成分的有效濃度且此濃度為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所容易知曉。下列實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例130位23-49歲(平均30· 6歲)的健康人士(其中無任何一位患有除了屈光異常 外的眼疾)登記加入此研究中。將各受試者隨機(jī)分成二組，每組15位患者。在試驗(yàn)前以生理鹽水治療一組患者10天，第二組以具下列組成的滴眼劑治療相 同時間段-L-肉堿 3%



-維生素E0.2% ；
-錳0. 055毫克/升；
-鋅1.05毫克/升
-鈉33毫克/升 -鉀 12毫克/升；
-硫柳汞鈉 -去礦物質(zhì)水 -體積
-同滲濃度約
0. 02毫克/毫升；
5毫升/藥瓶 300毫滲摩/公斤。 為了評估視覺疲勞，使用具傳統(tǒng)電視(具陰極射線管的顯示器)的PC。 受試者與顯示器間的距離為50厘米。 給予受試者前方刺激(圖形、顏色及線條)。
在實(shí)驗(yàn)任務(wù)中，受試者必須通過壓下鍵盤上的三個鍵之一來指出刺激的位置。壓 下鍵之后立即進(jìn)行另一組刺激。所有受試者在40分鐘內(nèi)完成其試驗(yàn)。根據(jù)問卷(60項(xiàng))的主觀試驗(yàn)提供在上述任務(wù)之后的視覺疲勞的不同指標(biāo)。每一個問題有5個等級，例如當(dāng)問及疲勞時，從不感覺疲勞的“ 1，，至感覺非常疲 勞的“5”。所選擇的視覺疲勞的傳統(tǒng)指標(biāo)為疲倦；嗜睡；模糊呆滯睡眼惺忪；嘔吐沉重； 及疼痛，其常用于觀看顯示器(VDT)后的視覺疲勞的主觀試驗(yàn)中。所得結(jié)果記錄于下列表1-8中。表 權(quán)利要求
1.滴眼劑，其包含L-肉堿或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分以預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性 眼疲勞或眼疲勞綜合征。
2.如權(quán)利要求1的滴眼劑，還包含一種或多種抗氧化劑和/或無機(jī)元素。
3.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其中所述抗氧化劑為維生素E。
4.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其中所述無機(jī)元素選自錳、鋅、鈉和鉀。
5.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其具有的同滲濃度為200至400毫滲摩/公斤。
6.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其同滲濃度為300毫滲摩/公斤。
7.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其中L-肉堿的存在量為2.0%至4. 0%。
8.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其中所述L-肉堿的存在量為3.0%。
9.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其中該藥學(xué)上可接受的鹽選自氯化物、溴化物、乳清酸鹽、 天門冬氨酸鹽、酸式天門冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、富馬酸 鹽及酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽及酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、雙 羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽及酸式酒石酸 鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂，2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、甲磺酸鹽、酒石 酸膽堿、三氯醋酸鹽及三氟醋酸鹽。
10.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其具有下列組成-L-肉堿2. 7% ；-維生素E0. 2% ；-錳0. 055毫克/升；-鋅1.05毫克/升:-鈉33毫克/升-鉀12毫克/升。
11.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其具有下列組成-L-肉堿3% ；-維生素E0. 2% ；-錳0. 055毫克/升；-鋅1.05毫克/升;-鈉33毫克/升；-鉀12毫克/升。
12.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其具有下列組成-L-肉堿3.3%；-維生素E0% ；-錳0. 055毫克/升-鋅1.05毫克/升-鈉33毫克/升；-鉀12毫克/升。
13.如權(quán)利要求第1項(xiàng)的滴眼劑，其進(jìn)一步包含維生素；琉璃苣油；上皮化及抗血管 生成劑；濕潤劑；抗炎劑、細(xì)胞同滲濃度調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗病毒劑及抗真菌劑；和/或一種 或多種選自下組的烷酰L-肉堿乙酰L-肉堿、丙酰L-肉堿、戊酰L-肉堿、異戊酰L-肉堿、丁酰L-肉堿及異丁酰L-肉堿；和/或一種或多種眼科上可接受的賦形劑或稀釋劑。
14.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其為生理補(bǔ)充品形式。
15.如權(quán)利要求1的滴眼劑，其為藥物形式。
16.如權(quán)利要求第1項(xiàng)的滴眼劑用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的用途。
17.L-肉堿用于制備供眼部使用以預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的藥物或 生理補(bǔ)充品的用途。
18.如權(quán)利要求16或17的用途，其中L-肉堿與抗氧化劑(諸如維生素E)及無機(jī)元素 (諸如錳、鋅、鈉及鉀)組合。
19.如權(quán)利要求16或17的用途，其中該調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的特征在于選自 下列的癥狀疲倦、疼痛、朦朧或睡眼惺忪、嗜睡及嘔吐。
20.如權(quán)利要求16或17的用途，其中該調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的原因是使用電 腦顯示器引起。
全文摘要
本發(fā)明描述L-肉堿與抗氧化劑(諸如維生素E)及無機(jī)元素(諸如錳、鋅、鈉及鉀)的組合用于制備供眼部使用以預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的生理補(bǔ)充品或藥物的用途。
文檔編號A61P27/02GK102076336SQ200980124989
公開日2011年5月25日 申請日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月4日
發(fā)明者A·科韋雷希, N·佩斯科索利多 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司