專利名稱：Ido抑制劑的制作方法
IDO抑制劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求于2008年4月M日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)案第61/047，579號(hào)的權(quán)利。 并將該臨時(shí)申請(qǐng)案以引用的方式全部并入本發(fā)明中。政府利益聲明本文件中所述發(fā)明根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院(National Institutes ofHealth) 授出的授權(quán)號(hào)R01-CA109542部分地受政府支持進(jìn)行。美國政府擁有本發(fā)明的若干權(quán)利。發(fā)明所屬領(lǐng)域本公開與抑制吲哚胺_2，3-雙加氧酶的化合物和方法有關(guān)；本公開進(jìn)一步與吲哚 胺-2，3-雙加氧酶介導(dǎo)的疾病或機(jī)能紊亂的治療方法有關(guān)。相關(guān)技術(shù)概述色氨酸(Trp)是蛋白質(zhì)、煙酸和神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(血清素)的生物合成所需的 必需氨基酸。酶吲哚胺_2，3-雙加氧酶(亦稱為INDO或ID0)對(duì)L-色氨酸降解成N-甲 酰-犬尿氨酸的第一個(gè)步驟及限速步驟進(jìn)行催化。在人體細(xì)胞中，IFN-y刺激誘導(dǎo)IDO的 激活，導(dǎo)致色氨酸耗盡，因此可抑制色氨酸依賴性細(xì)胞內(nèi)病原體(如剛地弓形蟲和沙眼衣 原體)的生長。IDO活性還對(duì)很多腫瘤細(xì)胞有抗增殖作用，IDO在活體內(nèi)排斥異體腫瘤過程 中還觀察到有誘導(dǎo)作用，表明此酶可能在腫瘤排斥過程中發(fā)揮作用。研究觀察到，與周圍血淋巴細(xì)胞(PBL)共同培養(yǎng)的海拉癌細(xì)胞通過IDO活性上調(diào) 作用獲得了免疫抑制性表型。用白細(xì)胞介素(IL-2)處理后，PBL增殖力下降，這很可能是 由于腫瘤細(xì)胞對(duì)PBL分泌IFN-y做出反應(yīng)釋放IDO導(dǎo)致的。采用特定的IDO抑制劑1-甲 基-色氨酸(IMT)治療可逆轉(zhuǎn)此作用。有研究表明，IDO在腫瘤細(xì)胞中的活性可能有減弱 抗腫瘤反應(yīng)的作用(Logan, et al.，2002，Immunology, 105 :478-87)。多種證據(jù)表明，IDO參與誘導(dǎo)免疫耐受性。有關(guān)哺乳動(dòng)物妊娠、腫瘤耐藥性、慢性 感染和自體免疫疾病的研究表明，可表達(dá)IDO的癌細(xì)胞能抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)并促使耐藥 性產(chǎn)生。在與細(xì)胞免疫激活有關(guān)的疾病和機(jī)能紊亂(如感染、惡性腫瘤、自體免疫疾病和 艾滋病以及妊娠期間)中觀察到色氨酸分解代謝加速。有人提出，IDO是由HIV感染慢性 誘導(dǎo)的，且機(jī)會(huì)性感染使其活性進(jìn)一步增加，并提出色氨酸慢性損失會(huì)啟動(dòng)導(dǎo)致惡病質(zhì)、癡 呆及痢疾的機(jī)制，亦可能啟動(dòng)艾滋病患者的免疫抑制機(jī)制(Brown，et al. ,1991, Adv. Exp. Med. Biol.，294 :425-35)。為此所進(jìn)行的最近研究顯示，在小鼠HIV模型中，IDO抑制能提高 病毒特異性T細(xì)胞的水平，并同時(shí)降低病毒感染的巨噬細(xì)胞數(shù)量(Portula，et al.，2005， Blood, 106 :2382-90)。據(jù)稱，IDO可產(chǎn)生防止宮內(nèi)胎兒排斥反應(yīng)的免疫抑制作用。40多年前，有研究標(biāo) 明，與胚胎有遺傳差異的同種哺乳動(dòng)物孕體可以存活，盡管組織移植免疫學(xué)也可能預(yù)測到 該結(jié)果(Medawar，1953，Symp. Soc. Exp. Biol. 7 :320-38)。但母體與胎兒的解剖學(xué)分離及胎 兒抗原不成熟不能完全解釋胎兒異體移植存活的原因。近來的研究重點(diǎn)集中在母體的免疫 耐受性上。由于IDO由人合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)，又由于全身色氨酸濃度在正常妊娠期間 下降，因此有人假設(shè)，IDO在母體-胎兒接觸面的表達(dá)是防止胎兒異體移植免疫排斥所必需的。為檢驗(yàn)此假設(shè)，令妊娠小鼠(帶有同源或異體胚胎)暴露于IMT中，可觀察到所有異源 孕體均迅速出現(xiàn)T細(xì)胞誘導(dǎo)性排斥反應(yīng)。因此，通過分解色氨酸，哺乳動(dòng)物孕體似乎可抑制 T細(xì)胞活性并抵御排斥反應(yīng)，而在小鼠妊娠過程中阻斷色氨酸分解代謝可讓母體T細(xì)胞激 發(fā)胚胎異體移植排斥反應(yīng)(Munn, et al.，1998，Science 281 :1191-3)。此外，另有觀察結(jié)果可證明基于IDO降解色氨酸的腫瘤免疫耐藥機(jī)制，如大多數(shù) 的人腫瘤細(xì)胞可組成型表達(dá)ID0，以及免疫原性小鼠腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)IDO防止預(yù)免疫小 鼠對(duì)其產(chǎn)生排斥反應(yīng)。此機(jī)制可致特異性T細(xì)胞難以在腫瘤部位聚集，而在不產(chǎn)生顯著毒 性的前提下，用IDO抑制劑對(duì)小鼠進(jìn)行全身治療能部分逆轉(zhuǎn)此作用。因此，有人提出，在癌 癥患者接種治療性疫苗時(shí)同時(shí)施用IDO抑制劑可能提高接種效果(Uyttenhove et al., 2003,Nature Med.，9 :1沈9_74)。研究還顯示，IDO抑制劑I-MT能協(xié)同化療藥物降低小鼠腫 瘤生長，表明IDO抑制也可能提高傳統(tǒng)細(xì)胞毒性治療的抗腫瘤活性(MulleRet al.，2005， Nature Med.，11 :312-99)。不發(fā)生腫瘤免疫反應(yīng)的促成機(jī)制之一可能是致耐受性宿主抗原呈遞細(xì)胞呈遞腫 瘤抗原。曾有報(bào)道描述過可共表達(dá)⑶123 (IL3RA)和CCR6A并抑制T細(xì)胞增殖的人表達(dá)IDO 抗原呈遞細(xì)胞(APC)亞型。成熟和未成熟的CD123陽性樹突細(xì)胞均能抑制T細(xì)胞活性，但 IMT 能阻斷此 IDO 抑制活性(Munn, et al.，2002，Science 297:1867-70)。研究還表明，小 鼠腫瘤引流淋巴結(jié)(TDLN)含有可組成型表達(dá)IDO免疫抑制水平的類漿細(xì)胞樹突細(xì)胞(pDC) 亞型。盡管僅影響0. 5%的淋巴結(jié)細(xì)胞，在活體外這些pDC強(qiáng)效抑制T細(xì)胞對(duì)pDC本身呈 遞的抗原的反應(yīng)，并且以顯性方式抑制T細(xì)胞對(duì)非抑制性APC呈遞的第三方抗原的反應(yīng)。 在pDC群體中，大部分功能性IDO介導(dǎo)的抑制劑活動(dòng)與共表達(dá)B細(xì)胞系標(biāo)記物CD19的pDC 新亞型分離。因此，有人假設(shè)，在TDLN中，pDC產(chǎn)生的IDO介導(dǎo)的免疫抑制創(chuàng)造了一個(gè)強(qiáng)效 抑制宿主抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的局部微環(huán)境(Munn, et al.，2004，J.Clin. Invest. , 114 (2) 280-90)。IDO可降解色氨酸、血清素和退黑素的吲哚部分，并啟動(dòng)統(tǒng)稱為犬尿氨酸的神經(jīng)刺 激性及免疫調(diào)節(jié)性代謝產(chǎn)物的生成。通過局部消耗色氨酸并增加促凋亡的犬尿氨酸，樹突 細(xì)胞(DC)表達(dá)的IDO能極大地影響T細(xì)胞的增殖和存活。DC中的IDO誘導(dǎo)可能是調(diào)節(jié) 性T細(xì)胞導(dǎo)致的耐受性下降的一般機(jī)制。由于這種致耐受性反應(yīng)可在多種生理病理狀況 中發(fā)生，色氨酸代謝和犬尿氨酸生成可能是免疫和神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)鍵接口(Grohmarm，et al.，2003，Trends Immunol. ,24 :242-8)。IDO小分子抑制劑正被開發(fā)用于治療或防止上文所述的IDO相關(guān)性疾病。例如， 例如PCT公布WO 99/29310報(bào)告了使用IDO抑制劑(如1-甲基-DL-色氨酸、ρ-(3-苯并 呋喃)-DL-丙氨酸、ρ-[3-苯并(b)噻吩]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸))改變T細(xì) 胞介導(dǎo)的免疫的方法，包括改變局部細(xì)胞外色氨酸及色氨酸代謝產(chǎn)物濃度(Μιιηη，1999)。 W003/087347 (亦公開為歐洲專利1501918)中報(bào)道了用于增強(qiáng)或降低T細(xì)胞耐受性的抗原 呈遞細(xì)胞的產(chǎn)生方法(Murm，200;3)。在W02004/094409中進(jìn)一步報(bào)道了具有吲哚胺-2，3-雙 加氧酶(IDO)活性抑制作用的化合物；此外，美國專利申請(qǐng)公布2004/0234623說明了如何 聯(lián)合其它治療形式施用吲哚胺-2，3-雙加氧酶抑制劑治療患癌癥或受感染受試者。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，IDO可在免疫抑制、腫瘤耐藥性和/或排斥反應(yīng)、慢性感染、HIV感 染、艾滋病(包括其表現(xiàn)，如惡病質(zhì)、癡呆和腹瀉)、自體免疫性疾病或失調(diào)(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、免疫耐受性及預(yù)防宮內(nèi)胎兒排斥反應(yīng)中發(fā)揮作用，以抑制IDO活性抑制色氨酸降解 為原理的治療性藥物應(yīng)用前景廣闊。IDO抑制劑可用于激活T細(xì)胞，因而在妊娠期間，或當(dāng) T細(xì)胞被惡性腫瘤、病毒(如HIV)抑制時(shí)，其可用來提高T細(xì)胞的活性。抑制IDO也可能 成為治療神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)精神疾病或障礙(如抑郁癥)的重要治療策略。本發(fā)明中的化合 物、組合物和方法有助于滿足當(dāng)前對(duì)IDO調(diào)節(jié)劑的需要。發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明包括化學(xué)式為(I)或(II)的化合物，及其與藥學(xué)上可接受的
輔藥、稀釋劑或載體一起組成的藥物組合物，
權(quán)利要求
1.下式的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R11為-OR或-SR。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R11為-C1-C6烷基-RA1、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai^C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q- (C1-C6)烷基-C (RA2) 2-Ra1 或-(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 獨(dú)立為 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R12、R14和R15各自獨(dú)立為氫原子、鹵素、氰基、 C1-C6 烷基、C1-C6 鹵代烷基、-OR、-SR、-M2、-C(O) OR、-C(O)殿2、-N (R) S (O)2R,且 R11 為-C1-C6 烷基 HQ-(C1-C6)烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Ra^-Q-(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-Rai 或-(C1-C6) 烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRai，其中各 Q 獨(dú)立 為-o-、-N(RA2)-或-S-。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R11為-O(C1-C6)烷基-Ra^-C1-C6烷基-ORa^-C1-C6 烷基-C (CH3) 2-RA1、_0 (C1-C6)烷基-C (CH3) 2-RA\-C1-C6 烷基-0 (C1-C6)烷基-Rai 或-0 (C1-C6) 烷基-C (CH3) 2- (C1-C6)烷基-ORai。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為-(C1-C6)烷基-RB2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為氫原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi為 C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團(tuán)被1、2、3或4 個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi 為被1、2、3或4個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R為-(C1-C6)烷基-I B1，其中Rbi為 被一個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代的苯基，其中Rb2為鹵素、氰基、硝基、_0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, C「C6 烷基或C1-C6鹵代烷基，其中RB2°為氫原子或C1-C6烷基。
12.—種藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的輔藥、稀釋劑或載體、以及根據(jù)權(quán)利要求 1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
13.一種在有需要的受試者中治療由吲哚胺_2，3-雙加氧酶(IDO)介導(dǎo)的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺-2，3-雙加氧酶的量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一 項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述免疫抑制與傳染性疾病或癌癥有關(guān)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述傳染性疾病為選自下組的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰質(zhì)炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述傳染性疾病為結(jié)核或利什曼病。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述免疫抑制與癌癥有關(guān)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述癌癥為結(jié)腸癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、 肺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸部癌癥或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
19.一種藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的輔藥、稀釋劑或載體、以及下式的化合物 的藥物組合物，
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中化合物屬于化學(xué)式
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中化合物屬于化學(xué)式
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中化合物屬于化學(xué)式，
23.根據(jù)權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R5為IY 其中
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中R11、R12、R14和R15中至少一個(gè)為鹵素、 氰基、-OR、-SR、-NR2、-C(O) OR、-C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -C1-C6 烷基-Rai、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai、 -Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai，且和 R13 為氫 原子或-SH。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中R11為-OR、-SR、-NR2,-C1-C6烷 基-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷 基-Q-(C1-C6)烷基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6) 烷基-QRai。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中R11為-OR或-SR0
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中R11為-C1-C6烷基-Rai、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai^C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q- (C1-C6)烷基-C (RA2) 2-Ra1 或-(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 獨(dú)立為 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中R11、R12、R14和R15獨(dú)立為氫原子、鹵素、 氰基、C1-C6 烷基、C1-C6 鹵代烷基、-OR、-SR、-NR2、-C (0) OR、-C (0)殿2、-N (R) S (0) 2R，且 R13 為 氫原子或-SH。
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中R11為-OH、-OCH3或_SH，R13為氫原子 或-SH，且R12、R14和R15中至少一個(gè)為氟代、氯代、溴代、甲基或乙基。
30.根據(jù)權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R5為被1、2、3或4個(gè)各自 獨(dú)立為R2°的基團(tuán)任選取代的雜芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，R5為苯并噻吩基、吡咯并吡啶 基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噴哚基^丨哚啉基、苯并噻二唑基、二氫苯并 二惡英基、四氫嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或異噁唑基，各基團(tuán)被1、2、3或4個(gè)各自獨(dú) 立為r2°的基團(tuán)任選取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求19-22任何一項(xiàng)的藥物組合物，R5為苯并[b]噻吩-3-基、IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、7-甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-6-基、喹啉-8-基、7-氯喹啉-4-基、2，8-雙(三氟甲基)喹啉-4-基、5-氯代-8-羥 基喹啉-7-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、2-羰基-1，6-萘啶基-8-基、IH-吲哚-7-基、 IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、9H-嘌呤-6-基，2-氧基-2，3- 二氫化-IH-咪唑并[4， 5-b]吡啶-6-基、2，3-二氧吲哚林-5-基、2，3-二氧吲哚林-7-基、苯并[c][l，2，5]噻二 唑-4-基、2，3_二氫苯并呋喃[b] [1,4] 二噁英-6-基、1，3-二甲基-2，4-二氧雜環(huán)戊烯-1，·2，3,4,-四氫嘧啶-5-基、2-嗎啉代吡啶-3-基、4-烴基聯(lián)苯_3_基、2-羥基吡啶_3_基、 2，5- 二氯苯硫酚-3-基或3，5- 二甲基異唑-4-基。
33.根據(jù)權(quán)利要求19-32中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R1為氫原子、C1-C6烷基 或-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi為RB2、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜 環(huán)基、芳基和雜芳基基團(tuán)被1、2、3或4個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求19-32中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R1為-C1-C6烷基-RB2。
35.根據(jù)權(quán)利要求33或34的藥物組合物，其中Rb2為-OR、_SR、-NR2、-C(O)R,-C(O) OR、-C (0) NR2, -OC (0) R、-OC (0) OR、-OC (0) NR2, -N (R) C (0) R、-N (R) C (0) OR 或-N (R) C (0) NR20
36.根據(jù)權(quán)利要求19-32中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R1為-(C1-C6)烷基-RB1，其 中Rbi為C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團(tuán)被1、 2、3或4個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中Rbi為被1、2、3或4個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代 的苯基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中各Rb2獨(dú)立為鹵素、氰基、硝 基、-0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, CfC6烷基或CfC6鹵代烷基，其中Rrai為氫原子或C「C6烷基。
39.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述化合物為根據(jù)表1、2、3、4或5的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.一種在有需要的受試者中治療由吲哚胺_2，3-雙加氧酶(IDO)介導(dǎo)的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺_2，3-雙加氧酶的量的根據(jù)權(quán)利要求19-39中任 一項(xiàng)所述的藥物組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述免疫抑制與傳染性疾病或癌癥有關(guān)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述傳染性疾病為選自下組的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰質(zhì)炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述傳染性疾病為結(jié)核或利什曼病。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述免疫抑制與癌癥有關(guān)。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中癌癥為結(jié)腸癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、肺 癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、‘腎癌、頭或頸部癌癥或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
46.一種在有需要的受試者中治療由吲哚胺_2，3-雙加氧酶(IDO)介導(dǎo)的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺_2，3-雙加氧酶的量的下式的化合物
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中化合物屬于下式，
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中化合物屬于化學(xué)式，
49.根據(jù)權(quán)利要求46-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中R5為
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中R11、R12、R13、儼和R15中一個(gè)為鹵素、氰 基、-OR、-SR、-NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -C1-C6 烷基-RA1、-Q-(C1-C6) 烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中R11為-OR、-SR、-NR2、-C1-C6烷基-Rai、-Q-(C1-C6) 烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai。
52.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中R11為-OR或-SR。
53.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中R11為-C1-C6烷基-RA1、-Q-(CrC6)烷 基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-Rai, -(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 獨(dú)立為 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
54.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中R"、R12、R13、儼和R15獨(dú)立為氫原子、商素、氰基、 C1-C6 烷基、C1-C6 商代燒基、-OR、-SR、-NR2, -C (0) OR、-C (0) NR2, -N (R) S (0) 2R。
55.根據(jù)權(quán)利要求46-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中R5為被1、2、3或4個(gè)基團(tuán)各自獨(dú) 立為R2°的基團(tuán)任選取代的雜芳基。
56.根據(jù)權(quán)利要求46-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中R5為苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚啉基、苯并噻二唑基、二氫苯并二惡 英基、四氫嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或異噁唑基，各基團(tuán)被1、2、3或4個(gè)各自獨(dú)立為 R20的基團(tuán)任選取代。
57.根據(jù)權(quán)利要求46-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中R5為苯并[b]噻吩_3_基、IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、7-甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-6-基、喹啉-8-基、7-氯喹啉-4-基、2，8-雙(三氟甲基)喹啉-4-基、5-氯代-8-羥 基喹啉-7-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、2-羰基-1，6-萘啶基-8-基、IH-吲哚-7-基、 IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、9H-嘌呤-6-基，2-氧基-2，3- 二氫化-IH-咪唑并[4， 5-b]吡啶-6-基、2，3-二氧吲哚林-5-基、2，3-二氧吲哚林-7-基、苯并[c][l，2，5]噻二 唑-4-基、2，3_二氫苯并呋喃[b] [1,4] 二噁英-6-基、1，3-二甲基-2，4-二氧雜環(huán)戊烯-1， 2，3,4,-四氫嘧啶-5-基、2-嗎啉代吡啶-3-基、4-烴基聯(lián)苯_3_基、2-羥基吡啶_3_基、 2，5- 二氯苯硫酚-3-基或3，5- 二甲基異唑-4-基。
58.根據(jù)權(quán)利要求46-57中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1為氫原子、C1-C6烷基或-(C1-C6) 烷基-RB1，其中Rbi為RB2、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和 雜芳基基團(tuán)被1、2、3或4個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代。
59.根據(jù)權(quán)利要求46-57中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1為-(C1-C6)烷基-RB2。
60.根據(jù)權(quán)利要求57或58所述的方法，其中Rb2為-OR、-SR、-NR2、-C(O)R,-C(O) OR、-C (0) NR2, -OC (0) R、-OC (0) OR、-OC (0) NR2, -N (R) C (0) R、-N (R) C (0) OR 或-N (R) C (0) NR20
61.根據(jù)權(quán)利要求46-57中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1為-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi SC3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團(tuán)被1、2、3或 4個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中Rbi為被1、2、3或4個(gè)Rb2基團(tuán)任選取代的苯基。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中各R獨(dú)立為鹵素、氰基、硝 基、-0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, CfC6烷基或CfC6鹵代烷基，其中Rrai為氫原子或C1-C6烷基。
64.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物為(i)根據(jù)表1、2、3、4或5的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或(ii)1-苯乙基-5-苯基-IH-咪唑；2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)乙胺；3-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)丙酸乙酯；4-芐基-5-苯基-IH-咪唑； 4-苯乙基-5-苯基-IH-咪唑；3-(IH-咪唑-5-基)苯基腈；4-(1Η-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯； 4-(1Η-咪唑-4-基)苯甲酸； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
65.根據(jù)權(quán)利要求46-64中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫抑制與傳染性疾病或癌癥有關(guān)。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述傳染性疾病為選自下組的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰質(zhì)炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述傳染性疾病為結(jié)核或利什曼病。
68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述免疫抑制與癌癥有關(guān)。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中癌癥為結(jié)腸癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、肺 癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸部癌癥或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供根據(jù)式(I)或(II)的化合物，及包含這些化合物的藥物組合物，其中R1、R4和R5見本發(fā)明中的定義。此類化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)吲哚胺-2，3-雙加氧酶的活性；治療由吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)介導(dǎo)的免疫抑制；治療可受益于抑制吲哚胺-2，3-雙加氧酶的酶活性的醫(yī)學(xué)狀況；提高施用抗癌藥物進(jìn)行抗癌治療的有效性；治療與癌癥有關(guān)的腫瘤特異性免疫抑制；及治療與傳染性疾病有關(guān)的免疫抑制。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102083429SQ200980124329
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日
發(fā)明者喬治·普倫德加斯特, 亞歷山大·馬勒, 塔奈·凱沙瓦尼, 威廉·馬拉喬斯基, 尼古拉斯·N·瓦哈尼安, 朱迪恩·拉朗德, 杰西·瓦爾多, 查爾斯·J·林克, 桑吉夫·庫馬, 菲羅茲·杰普里, 馬里奧·R·莫蒂諾 申請(qǐng)人:蘭基諾醫(yī)藥研究院, 新聯(lián)基因股份公司