專利名稱：取代的雜芳基酰胺氧氮雜并嘧啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預(yù)防性和/或治療性治 療由GSK3i3的異?；钚砸鸬纳窠?jīng)變性疾病。
背景技術(shù)：
GSK3i3 (糖原合成酶激酶3β)是一種脯氨酸定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在 控制新陳代謝、分化和存活中起重要作用。它一開始被識別為一種能夠磷酸化并因此抑制 糖原合成酶的酶。后來，認(rèn)識到GSK3i3與tau蛋白激酶I(TPKl)是一致的，是一種磷酸 化tau蛋白(tau protein)的酶，其中的表位還發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病和一些tau蛋白病 (taupathy)中被過磷酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化導(dǎo)致其激酶活性的損失，已經(jīng)假設(shè)這 種抑制會介導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子的一些作用。此外，通過聯(lián)蛋白(一種與細(xì)胞存活有關(guān)的 蛋白質(zhì))的GSK3i3進(jìn)行磷酸化，導(dǎo)致其通過泛素化依賴蛋白酶體通路而降解。因此，這顯示了抑制GSK3i3活性會引起神經(jīng)營養(yǎng)活性。實(shí)際上，有證據(jù)表明，鋰， GSK3i3的非競爭性抑制劑，通過誘導(dǎo)存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表達(dá)，在一些模型中增強(qiáng)了神經(jīng)突發(fā)生(neuritogenesis)，也提高了神經(jīng)元存活。最近的研究已經(jīng)表明，β-淀粉樣蛋白增加了 GSK3 β的活性和tau蛋白的磷酸化。 此外，這種過磷酸化作用以及β-淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒效果被氯化鋰和被GSK3 β反義mRNA 所阻斷。這些觀察現(xiàn)象有力地表明，GSK3 β可能是阿爾茨海默病中兩個(gè)主要病理過程的連 接異常APP(淀粉樣蛋白前體)加工(processing)和tau蛋白的過磷酸化。盡管tau的過磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞骨架的不穩(wěn)定，但是異常GSK3 β活性的病理 學(xué)結(jié)果非常有可能是，不僅僅是因?yàn)閠au蛋白的病理學(xué)磷酸化，還因?yàn)槿缟纤鲞@種激酶 的過度活躍會經(jīng)由凋亡因子和抗凋亡因子的調(diào)節(jié)作用而影響存活。此外，已經(jīng)表明淀 粉樣蛋白誘導(dǎo)的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脫氫酶，一種在能 量產(chǎn)生和乙酰膽堿合成中的關(guān)鍵的酶。這些實(shí)驗(yàn)觀察一起表明，GSK3i3可以應(yīng)用于治療神經(jīng)病理學(xué)結(jié)果(consequence) 以及與阿爾茨海默病相關(guān)的識別和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神經(jīng)變性疾 病和其他GSK30失去控制時(shí)的病理(Nature reviewsVol. 3，2004年6月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神經(jīng)變性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病、tau蛋白病(如額顳癡呆 (Fronto temporal dementia)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration)、皮克病 (Pick，s disease)、進(jìn)^ft生核上f生g搏(progressive supranuclear palsy))、 ξ爾遜病 (Wilson's disease)、亨廷頓舞蹈癥(Huntington，s disease) (The Journalof biological chemistry Vol. 277，No. 37，Issue of September 13，pp. 33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其他癡呆包括血管性癡呆；急 性中風(fēng)和其他創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(cerebrovascular accident)(如年齡相關(guān)的黃 斑變性(age related maculardegeneration))；腦損傷禾口脊髓損傷(brain and spinal cord trauma) ； Iil ^ II1J1M M "it & (European Journal of Neuroscience， Vol.22， pp. 301-309,2005)；周圍神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病變和青光眼。最近的研究還已經(jīng)表明，抑制 GSK3i3引起了胚胎肝細(xì)胞(ESC)的神經(jīng)元分化，并支持人和小鼠ESC的更新，并維持它們 的多能性。這表明GSK3i3的抑制劑能夠應(yīng)用于再生性藥物(regenerativemedicine)中 (Nature Medicine 10，ρ·55—63，2004)。GSK3i3的抑制劑也可應(yīng)用于治療其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如雙相情感障礙(bipolar disorders)(躁狂抑郁癥(manic-d印ressive illness))。例如，鋰已經(jīng)用作情緒穩(wěn)定劑和 用于雙相情感障礙的主要治療超過50年。在劑量(l-2mM)觀察鋰的治療作用，此時(shí)其為直 接的GSK3i3抑制劑。盡管不清楚鋰的作用機(jī)制，但是GSK3 β的抑制劑可以用來模擬鋰的 情緒穩(wěn)定作用。Akt-GSK3i3信號傳導(dǎo)的改變還已經(jīng)涉及到精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理。此外，抑制GSK3i3可用于治療癌癥，如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞 肺癌、甲狀腺癌、T細(xì)胞或B細(xì)胞白血病和一些病毒誘導(dǎo)的腫瘤。例如，GSK3i3的活性形 式已經(jīng)顯示了在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤中有所提高，且抑制結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的GSK3 β激 活了 Ρ53-依賴的凋亡和拮抗腫瘤的生長。抑制GSK3i3還增加了在前列腺癌細(xì)胞系中的 TRAIL-誘導(dǎo)的凋亡。GSK3i3在有絲分裂紡錘體的動(dòng)力學(xué)中也起作用，且GSK3 β的抑制劑 防止染色體運(yùn)動(dòng)，并導(dǎo)致微管的穩(wěn)定化和前中期樣的阻止(arrest)，這與使用低劑量的紫 杉醇所觀察到的現(xiàn)象類似。GSK3 β抑制劑的其他可能的應(yīng)用包括治療非胰島素依賴性糖尿 病(如II型糖尿病)、肥胖癥和脫發(fā)。人GSK3 0的抑制劑也可抑制pfGSK3，在惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)中 發(fā)現(xiàn)了這種酶的同源物，因此，它們可以用來治療瘧疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196,2004)。近來，人類遺傳學(xué)和動(dòng)物研究都已經(jīng)指出Wnt/LPR5通路作為骨質(zhì)增加(bone mass accrual)的主要調(diào)節(jié)劑的作用。抑制GSK3 β引起了接下來常規(guī)Wnt信號傳導(dǎo)的激活。由 于Wnt信號傳導(dǎo)不足已經(jīng)涉及骨質(zhì)減少的疾病，GSK3 β抑制劑也可用來治療骨質(zhì)減少的疾 病、骨相關(guān)的病理、骨質(zhì)疏松。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)，GSK3i3抑制劑可以用于治療或預(yù)防尋常性天皰瘡。最近的研究表明，GSK3i3抑制劑的治療改善了中性白細(xì)胞和巨核細(xì)胞的恢復(fù)。因 此，GSK3i3抑制劑將會用于治療由癌癥化療誘導(dǎo)的中性白細(xì)胞減少癥。之前的研究已經(jīng)表明，GSK3活性降低了 LTP，一種與記憶鞏固相關(guān)的電生理學(xué)，這 表明這種酶的抑制劑可以具有前識別(procognitive)活性。該化合物的前識別作用可以 應(yīng)用于治療記憶缺失為特點(diǎn)的阿爾茨海默病、帕金森病、年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度(mild) 認(rèn)知損傷、腦損傷、精神分裂癥和其他觀察到這些缺陷的病癥。GSK3 3的抑制劑也可應(yīng)用于治療實(shí)質(zhì)性腎疾病(parenchymal renaldiseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予頁 防或治療肌萎縮(J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預(yù)防性和 /或治療性治療由異常GSK3i3活性引起的疾病，更特別為神經(jīng)變性疾病。更具體地，本發(fā)明 的目的是提供用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病 如阿爾茨海默病。因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)鑒別出了具有對GSK33的抑制活性的化合物。結(jié)果， 他們發(fā)現(xiàn)由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作預(yù)防性和/或治療性治療上 述疾病的藥物的活性成分。因此，作為本發(fā)明的一個(gè)目的，本發(fā)明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其鹽 或其溶劑合物或水合物
R1
(I)其中Y表示，兩個(gè)氫原子、硫原子、氧原子，或表示C"烷基與氫原子；Z表示化學(xué)鍵，氧原子，被氫原子或CV3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被選自下 列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的亞甲基烷基、羥基、CV6烷氧基、全鹵代的CV2烷基或氨基；Rl表示2、3或4-吡啶環(huán)或2、4或5_嘧啶環(huán)，所述環(huán)任選被C^6烷基、C^6烷氧基 或鹵素原子所取代；R2表示氫原子、CV6烷基或鹵素原子；R3表示4-15元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被1至4個(gè)選自下列的取代基所取代烷 基、鹵素原子、全鹵代的Ci_2烷基、鹵代的Cp6烷基、羥基、Cp6烷氧基、鹵代的Ch6烷氧基、硝 基、氰基、氨基、CV6單烷基氨基、C2_12 二烷基氨基、S- (C1^6-烷基)基團(tuán)、C (0) 0 (C1^6-烷基) 或C (0) 0 (芳基)基團(tuán)、4-15元雜環(huán)基、芳基、0-芳基或S-芳基，上述基團(tuán)任選被1至4個(gè) 選自下列的取代基所取代=CV6烷基、鹵素原子、(C1^6)烷氧基、c(0)0((V6-烷基)或C(O) 0(芳基)基團(tuán)；R4表示氫原子或CV6烷基；和η 表示 0 至 3。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含選自式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理 可接受鹽及其溶劑合物及其水合物作為活性成分的藥物。作為該藥物的優(yōu)選實(shí)施方式，提 供上述藥物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療由異常GSK3 β活性引起的疾病，并提供上述 藥物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療神經(jīng)變性疾病以及還有其他疾病，如非胰島素依賴 性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾，雙相情感障礙(躁狂抑郁癥)；精神分裂癥；
8脫發(fā)或癌癥如結(jié)腸直腸癌，前列腺癌，乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，甲狀腺癌，T細(xì)胞或B細(xì)胞白 血病，一些病毒誘導(dǎo)的腫瘤和骨相關(guān)的病理；治療實(shí)質(zhì)性腎疾病和預(yù)防或治療肌萎縮；治 療認(rèn)知缺陷和記憶缺失。該藥物也可應(yīng)用于再生性藥物。作為本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，提供了上述藥物，其中疾病為神經(jīng)變性疾病并選 自阿爾茨海默病、帕金森病、tau蛋白病(如額顳癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、皮克病、進(jìn)行性核 上性麻痹)、威爾遜病、亨廷頓舞蹈癥、朊病毒病和其他癡呆，包括血管性癡呆；急性中風(fēng)和 其他創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(如年齡相關(guān)的黃斑變性)；腦損傷和脊髓損傷；肌萎縮性側(cè) 索硬化癥；周圍神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病變和青光眼，以及提供了藥物組合物形式的上述藥物，其 中藥物組合物含有上述物質(zhì)作為活性成分和一種或多種藥用添加劑。作為本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，提供了上述藥物，其中骨相關(guān)的病狀為骨質(zhì)疏松。本發(fā)明還提供了 GSK33活性的抑制劑，其含有作為活性成分的選自式⑴的嘧啶 酮衍生物或其鹽及其溶劑合物和水合物的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于預(yù)防性和/或治療性治療由異常GSK3 β活 性引起的神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括以下步驟向患者給藥預(yù)防有效量和/或治療 有效量的物質(zhì)，該物質(zhì)選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的鹽以及其溶劑合物和 其水合物；還提供了選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的鹽以及其溶劑合物和其 水合物的物質(zhì)在制備上述藥物中的用途。如在本發(fā)明所使用的，CV6烷基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀的烷 基，其任選被直鏈、支鏈或環(huán)狀的Cp6烷基所取代，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、環(huán)丙基甲
基等O4-15元雜環(huán)基表示不飽和的、完全飽和的或部分飽和的單環(huán)基或多環(huán)基(例 如4-10元)，其含有選自N、0和S的1至7個(gè)雜原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括吡啶、4-氮茚 (pyrindine)、嘧啶、批嗪、噠嗪、三嗪、批咯、呋喃、噻吩、批唑、咪唑、三唑、四唑、噹唑、異喝 唑、喝二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、批咯并吡咯、批咯并咪唑、批咯并吡唑、批咯并三唑、咪 唑并咪唑、咪唑并吡唑、咪唑并三唑、喹啉、異喹啉、噌啉、2，3-二氮雜萘(phthalazine)、喹 喔啉、喹唑啉、二氮雜萘、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并噠嗪、吡啶并三嗪、嘧 啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并噠嗪、嘧啶并三嗪、吡嗪并吡嗪、吡嗪并噠嗪、吡嗪并三嗪、噠 嗪并噠嗪、噠嗪并三嗪、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻 吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并 嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并 吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并噠嗪、咪唑并噠嗪、吡唑并噠嗪、三唑并噠嗪、四唑并 噠嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并 嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并噠嗪、呋喃并三嗪、喝唑并吡啶、-惡唑并嘧啶、〃惡唑并吡嗪、ρ惡唑 并噠嗪、p惡唑并三嗪、異〃惡唑并吡啶、異〃惡唑并嘧啶、異”惡唑并吡嗪、異〃惡唑并噠嗪、異11惡唑 并三嗪、〃惡二唑并吡啶、ρ惡二唑并嘧啶、v惡二唑并吡嗪、喝二唑并噠嗪、惡二唑并三嗪、苯并 11惡唑、苯并異11惡唑、苯并51惡二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并噠嗪、噻吩 并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并噠嗪、噻唑并三嗪、異噻唑并吡啶、異 噻唑并嘧啶、異噻唑并吡嗪、異噻唑并噠嗪、異噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、噻二唑并噠嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并三 唑、苯并二氧雜革(benzodiox印ine)、苯并二〃惡烷(benzodioxane)、苯并二氧雜環(huán)己烯 (benzodioxine)、二氮雜環(huán)庚烷。這些雜環(huán)還能夠以部分或完全飽和的形式存在，例如作為 示例，二氫苯并呋喃、四氫喹啉等。CV6烷氧基表示具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；鹵素原子表示氟、氯、溴或碘原子；全商代的C"烷基表示這樣的烷基，其中所有的氫原子已經(jīng)被商素原子所取代，例 如 CF3 或 C2F5 ；鹵代的Cu烷基表示這樣的烷基，其中至少一個(gè)氫未被鹵素原子取代；CV6單烷基氨基表示被一個(gè)Cp6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨 基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基等；(2_12二烷基氨基表示被兩個(gè)Cp6烷基取代的氨基，例如，二甲基氨基、乙基甲基氨 基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二異丙基氨基等；離去基團(tuán)L表示能容易地被離去和取代的基團(tuán)；這種基團(tuán)可以例如為甲苯磺酰 基、甲磺酰基、溴取代基等。上述式(I)表示的化合物可以形成鹽。當(dāng)存在酸性基團(tuán)時(shí)，鹽的實(shí)例包括堿金屬 和堿土金屬的鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣的鹽；氨和胺的鹽如甲胺、二甲胺、三甲胺、二環(huán)己 胺、三(羥甲基)氨基甲烷、N，N-二(羥甲基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、 N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺的鹽；或者與堿性氨基酸如賴氨酸或δ -羥基賴氨酸和精氨酸 形成的鹽。酸性化合物的堿加成鹽通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。當(dāng)存在堿性基團(tuán)時(shí)，實(shí)例包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸形成的鹽；與有機(jī)酸如乙 酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸等形成的鹽。堿化合物的酸加成鹽根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，這些方法包括但不限 于將游離堿溶解在含合適酸的醇的水溶液中，并通過蒸發(fā)溶液分離所得鹽，或者通過使游 離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，此時(shí)所得鹽直接分離或用第二有機(jī)溶劑析出或可以通過濃縮 溶液得到?？梢杂脕碇苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括那些與游離堿混合時(shí)生成可藥用鹽的酸， 也就是說，這些鹽的陰離子在藥用劑量的鹽時(shí)對動(dòng)物有機(jī)體是相對無毒的，從而游離堿固 有的有利屬性不會因陰離子導(dǎo)致的副作用而受損(compromise)。盡管優(yōu)選的是堿化合物的 藥用可接受鹽，但是所有的酸加成鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其鹽，它們的溶劑合物或水合物也在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對稱性碳原子。關(guān)于這些 不對稱性碳原子的立體化學(xué)，它們可以獨(dú)立地為(R)或(S)構(gòu)型，衍生物可以作為立體異構(gòu) 體如光學(xué)異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體而存在。任何純形式的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、 外消旋化合物等都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的第一實(shí)施方式中，提供了如下的游離堿形式或與酸形成加成鹽的形式 的化合物，其中Z表示化學(xué)鍵，
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Rl表示未經(jīng)取代的4-吡啶環(huán)或未經(jīng)取代的4-嘧啶環(huán)，R2 為氫，R3表示吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氮雜 萘基(naphthyridin group)、苯并呋喃基、噠嗪基，并且這些基團(tuán)任選被1至4個(gè)選自下列 的取代基所取代鹵素原子、Cp6烷氧基、氨基、S-Kn-烷基)基團(tuán)、4-15元雜環(huán)基、芳基、 0-芳基或S-芳基、C (0) 0 ((V6-烷基)基團(tuán)；R4表示氫，Y表示0或兩個(gè)氫原子，且η 表示 0。本發(fā)明化合物的實(shí)例示于下文的表1中。但是本發(fā)明的范圍并不受到這些化合物 的限制。名稱是根據(jù)IUPAC規(guī)則命名的。本發(fā)明的另一個(gè)方面包括如下文限定的表1化學(xué)式化合物1. (+/") -2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫 _4Η_7_ 氧雜 _1， 4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-煙酰胺2. (+/-)_7-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4!1-7-氧雜-1，4&-二氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基氨基甲?；?_3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸叔丁酯3. (+/-)_6-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4!1-7-氧雜-1，4&-二氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基氨基甲?；?_3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸叔丁酯4. (+/-)_[1，5] 二 氮雜萘-2-羧酸(4-氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺5. (+/") -6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代_2_嘧啶_4_基-5，6，8，9_四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺6. (+/") -4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代_2_嘧啶_4_基-5，6，8，9_四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺7. (+/-)_1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺8. (+/") -5-溴-2，3- 二氫-苯并呋喃 _7_ 羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶-4-基 _5，6，8， 9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺9. (+/-)_1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺10. (+/-)_8-氨基-7-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯_5_羧酸(4-氧 代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a_ 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰 胺11 · (+/") _2，6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧 雜-1，4a_ 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-煙酰胺12. (+/") -6-氟-4H-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)己烯_8_羧酸(4-氧代_2_嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a_ 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺13. (+/") _2，2- 二甲基_2，3- 二氫-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代_2_嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a_ 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺
11
14. (+/-)-3，6_ 二 甲氧基-噠嗪-4-羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺15. (+/") -5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4_氧代_2_嘧啶-4-基_5，6，8， 9-四氫-4H-7-氧雜-l，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺16. (+/") -2，3- 二氫-苯并呋喃-7-羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺17. (+/-)_ 吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基 _5，6，8，9-四氫-4!1-7-氧雜-1， 4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-酰胺18. (+/") -5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4_氧代_2_嘧啶-4-基_5，6，8， 9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺19. (+/") "9-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基 _5，6，8，9-四氫 _7_ 氧 雜-1，4a_ 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-酮20. (+/-)_ 吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-卩比啶-4-基 _5，6，8，9-四氫-4!1-7-氧雜-1， 4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-酰胺21. (+/") -4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代_2_吡啶_4_基_5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺22. (+/") -2,6- 二 甲氧基-N- (4_ 氧代 _2_ 吡啶-4-基 _5，6，8，9-四氫-4H-7-氧 雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-煙酰胺23. (+/") -9- [ (2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]_2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氫-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-酮24. (+/-)_9-[(苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_4_基甲基)-氨基]_2_嘧啶_4_基_5， 6，8，9-四氫-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_4_酮25. (+/-)-9-[(2，3_二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯_5_基甲基)-氨基]_2_嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氫-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_4_酮。作為另一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及制備上述式(I)表示的嘧啶酮化合物的方法。這些化合物可以根據(jù)下文所述的方法制備。制備方法上述式(I)表示的嘧啶酮化合物，可以根據(jù)方案1中描述的方法制備。
權(quán)利要求
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物其中Y表示，兩個(gè)氫原子、硫原子、氧原子，或表示C1 2烷基與氫原子；Z表示化學(xué)鍵，氧原子，被氫原子或C1 3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被選自下列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的亞甲基C1 6烷基、羥基、C1 6烷氧基、全鹵代的C1 2烷基或氨基；R1表示2、3或4 吡啶環(huán)或2、4或5 嘧啶環(huán)，所述環(huán)任選被C1 6烷基、C1 6烷氧基或鹵素原子所取代；R2表示氫原子、C1 6烷基或鹵素原子；R3表示4 15元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被1至4個(gè)選自下列的取代基所取代C1 6烷基、鹵素原子、全鹵代的C1 2烷基、鹵代的C1 6烷基、羥基、C1 6烷氧基、鹵代的C1 6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1 6單烷基氨基、C2 12二烷基氨基、S (C1 6 烷基)基團(tuán)、C(O)O(C1 6 烷基)或C(O)O(芳基)基團(tuán)、4 15元雜環(huán)基、芳基、O 芳基或S 芳基，上述基團(tuán)任選被1至4個(gè)選自下列的取代基所取代C1 6烷基、鹵素原子、(C1 6)烷氧基、C(O)O(C1 6 烷基)或C(O)O(芳基)基團(tuán)；R4表示氫原子或C1 6烷基；和n表示0至3。FPA00001231398700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物，其中 Z表示化學(xué)鍵，Rl表示未經(jīng)取代的4-吡啶環(huán)或未經(jīng)取代的4-嘧啶環(huán)， R2為氫，R3表示吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二 氮雜萘基、苯并呋喃基，并且這些基團(tuán)任選被1至4個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素原 子、Cp6烷氧基、氨基、S-Kn-烷基)基團(tuán)、4-15元雜環(huán)基、芳基、0-芳基或S-芳基、C(O) ο((ν6-烷基)基團(tuán)； R4表示氫，Y表示0或兩個(gè)氫原子，且 η表示0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物，所述嘧啶酮 衍生物選自 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4Η-7-氧雜-1,4a- 二 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_煙酰胺 (+/") -7- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1,4a- 二氮雜-苯 并環(huán)庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸叔丁酯 (+/") -6- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜 _l，4a_ 二氮雜-苯 并環(huán)庚烯-9-基氨基甲?；?_3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸叔丁酯·(+/-) "[1,5] 二氮雜萘-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4!1-7-氧 雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-酰胺 (+/") -6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧 雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-酰胺 (+/") -4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧 雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-酰胺 (+/-)-1，2，3，4_四氫-異喹啉-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/") -5-溴-2，3- 二氫-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/") -1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/-)_8-氨基-7-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯-5-羧酸(4-氧 代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a_ 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰 胺 (+/") _2，6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1， 4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-煙酰胺 (+/-)-6-氟_4!1-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)己烯-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6， 8，9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/_) _2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6， 8，9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/-)-3，6_ 二甲氧基-噠嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/-)-5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/") _2，3- 二氫-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/")-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_酰胺 (+/")-5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-酰胺 (+/") -9-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-7-氧雜-1， 4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-酮 (+/")-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1，4a- 二 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_酰胺
4.Rl和R2的定義按照權(quán)利要求1的式(I)化合物的定義。
5.藥物，其含有以下物質(zhì)作為活性成分，所述物質(zhì)選自根據(jù)權(quán)利要求1-3的式(I)表示 的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物。
6.GSK3i3抑制劑，其選自根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶 劑合物或其水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療異常GSK3β活性引起 的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療神經(jīng)變性疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病，帕金森病， tau蛋白病，血管性癡呆；急性中風(fēng)，創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外，腦損傷，脊髓損傷；周圍神經(jīng) ??；視網(wǎng)膜病變或青光眼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療非胰島素依賴性糖尿 病；肥胖癥；躁狂抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥；實(shí)質(zhì)性腎疾病或肌萎縮。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中癌癥為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T細(xì)胞或 B細(xì)胞白血病或病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療瘧疾。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療骨病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療尋常性天皰瘡。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療由癌癥化療誘導(dǎo)的中 (+/") -4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧 雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-酰胺 (+/") -2,6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-7-氧雜-1， 4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-煙酰胺 (+/-)-9-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氧-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-酮 (+/-)_9-[(苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基_5，6，8， 9-四氫-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-酮 (+/-)-9_[(2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯-5-基甲基)-氨基]-2-啼 唳-4-基-5，6，8，9-四氫-7-氧雜-1，4a- 二氮雜-苯并環(huán)庚烯_4_酮。`4.式(III)、(VI)和(VII)表示的嘧啶酮衍生物，其中性白細(xì)胞減少癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于治療性治療以認(rèn)知缺陷和記憶缺失為特征的疾病。
17.合成權(quán)利要求1-3中定義的通式(I)化合物的方法，該方法使用權(quán)利要求4中限定 的中間體。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物式(I)中Y表示，兩個(gè)氫原子、硫原子、氧原子，或表示C1-2烷基與氫原子；Z表示化學(xué)鍵，氧原子，被氫原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被選自下列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的亞甲基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、全鹵代的C1-2烷基或氨基；R1表示2、3或4-吡啶環(huán)或2、4或5-嘧啶環(huán)，所述環(huán)任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素原子所取代；R2表示氫原子、C1-6烷基或鹵素原子；R3表示4-15元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被取代；R4表示氫原子或C1-6烷基；和n表示0至3，以及它們的用途。
文檔編號A61P25/00GK101981039SQ200980110981
公開日2011年2月23日 申請日期2009年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月29日
發(fā)明者奧德·法約爾, 朱利恩·韋切, 莫拉德·薩迪, 菲利普·亞切, 阿利斯泰爾·洛克黑德 申請人:賽諾菲-安萬特;田邊三菱制藥株式會社