專利名稱：吡鉑和貝伐單抗治療結(jié)直腸癌的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在美國，結(jié)直腸癌仍然是癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因，也是其他國家癌癥相 關(guān)死亡的重要原因^幾十年來，批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(MCRC)的化療藥物只有 5-氟尿嘧啶(5-FU)，它仍然是大多數(shù)晚期疾病患者的一線化療方案的主要藥物。然而，過 去的十年中在結(jié)直腸癌治療方面已取得了很大進(jìn)展，包括幾種新型治療劑包括伊立替康 (irinotecan)、奧沙利鉬(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)以及最近的西妥昔單 抗(cetuximab)和貝伐單抗(bevacizumab)的批準(zhǔn)2’3。重要的是，已經(jīng)設(shè)計(jì)出使用這些藥物 的多種新的化療方案，這導(dǎo)致響應(yīng)率提高以及進(jìn)展時(shí)間和晚期疾病患者的中位存活期不斷 增加2’3。對于作為單藥療法的5-FU/甲酰四氫葉酸、伊立替康、奧沙利鉬的響應(yīng)率低(分別 是23 %，18 %和12 % )，無進(jìn)展的存活期短(分別是中位4. 0、4. 3和4. 0個(gè)月)，中位存活期 也短，大約(分別是12、12和14.5個(gè)月)4。隨著使用依立替康和奧沙利鉬的基于5-FU的聯(lián) 合化療方案“FOLFOX方案”的引入，響應(yīng)率顯著提高，據(jù)報(bào)道，響應(yīng)率高達(dá)64% (F0LF0X7)， 在一些報(bào)道中，進(jìn)展時(shí)間從8. 9到12. 3個(gè)月，中位存活期現(xiàn)已接近大約20個(gè)月2_4。Avastin (貝伐單抗)是一種重組人源化單克隆IgGl抗體，在體外和體內(nèi)測定系 統(tǒng)中顯示，其結(jié)合并抑制人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的生物活性。貝伐單抗結(jié)合VEGF并 阻止VEGF和其內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體(Flt-I和KDR)相互作用。VEGF和其受體的相互作 用在體外血管生成模型中導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管的生成。向裸(無胸腺)小鼠結(jié)腸癌 異種移植模型施用貝伐單抗引起微血管生長的減少以及對轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展的抑制。貝伐單抗含有人框架區(qū)以及鼠抗體的互補(bǔ)決定區(qū)，其結(jié)合VEGF(Presta LG、Chen H、0' Connor SJ、Chisholm V、Meng YG>Krummen L^,Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997 ；57 :4593_9)。在含有抗生素慶大霉素的營養(yǎng)培養(yǎng) 基中于中國倉鼠卵巢哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)貝伐單抗，其具有約149千道爾頓的分 子量。順鉬(首個(gè)鉬類似物)是在約20年前引入的，目前仍然廣泛使用。順鉬批準(zhǔn)之后 是卡鉬(Carboplatin)的批準(zhǔn)，最近批準(zhǔn)了奧沙利鉬。使用鉬類似物的治療受其毒性限制。而神經(jīng)毒性和腎毒性是順鉬治療后觀察到的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?dose limiting toxicity，DLT)，骨髓抑制是卡鉬治療之后最顯著的 毒性。已知卡鉬會(huì)引起導(dǎo)致骨髓恢復(fù)緩慢的累積的劑量相關(guān)毒性。有大量文獻(xiàn)證明用奧沙 利鉬治療的患者中具有外周神經(jīng)毒性。含伊立替康的方案與嚴(yán)重腹瀉和其他胃腸道毒性有關(guān)，而那些含有奧沙利鉬的方 案與神經(jīng)毒性有關(guān)2,。觀察到的神經(jīng)毒性有兩種類型第一種，累積的以及經(jīng)常是伴有可 干擾功能的感覺異常的劑量限制性感覺喪失，第二種，限制患者接受FOLFOX方案的受干擾 的冷敏感性h°。鉬類似物的效力也受幾種(先天性或獲得性)抗性機(jī)制的限制，包括受損的細(xì)胞 攝取、硫醇類[例如還原型谷胱甘肽]導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)失活、以及增強(qiáng)的DNA修復(fù)和/或提高 的對鉬-DNA加合物的耐受性23。臨床前研究表明，吡鉬可以克服這三種抗性機(jī)制。這已在 體外通過利用表現(xiàn)出順鉬抗性的人卵巢癌異種移植腫瘤模型得以證明13_17。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用吡鉬、貝伐單抗(Avastin )以及任選地5_氟尿嘧啶和/或甲酰四 氫葉酸治療結(jié)直腸癌的方法；還涉及吡鉬聯(lián)合貝伐單抗(Avastin )以及任選地5-氟尿嘧 啶和/或甲酰四氫葉酸治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療結(jié)直腸癌的方法，包括向患結(jié)直腸癌的患者 施用吡鉬、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氫葉酸，其中以約2-6周的間隔通過靜脈 內(nèi)施用5-FU和甲酰四氫葉酸至少兩次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸時(shí)每隔一次隨甲 酰四氫葉酸和5-FU施用吡鉬，并且以一周的間隔施用貝伐單抗至少兩次。例如，可以以約 60-180mg/m2的劑量，優(yōu)選約150mg/m2的劑量施用吡鉬。例如，5-FU和甲酰四氫葉酸的施用 間隔可以是約兩周，吡鉬的施用間隔可以是約四周。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療結(jié)直腸癌的方法，包括向患有結(jié)直腸癌的患 者施用有效量的吡鉬、貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸的組合，其中以約2-6周的間隔通過 靜脈內(nèi)施用吡鉬以及5-FU和甲酰四氫葉酸至少兩次，以一周的間隔施用貝伐單抗至少兩 次，其中吡鉬的施用量低于吡鉬的最大耐受劑量。例如，可以以約45-150mg/m2的劑量，優(yōu) 選約135-150mg/m2的劑量施用吡鉬。例如，吡鉬、5-FU和甲酰四氫葉酸的施用間隔可以是 約兩周。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供治療結(jié)直腸癌的方法，包括向患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 的患者施用吡鉬、貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸，其中以約2周的間隔通過靜脈內(nèi)施用 5-FU和甲酰四氫葉酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸時(shí)，隨甲酰四氫葉酸和5-FU施用 吡鉬，其中以約45-120mg/m2的劑量施用吡鉬，其中以兩周的間隔、以約5_25mg/kg的劑量 (優(yōu)選10mg/kg)的劑量靜脈內(nèi)施用貝伐單抗。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上與甲酰四氫葉酸同時(shí)施用吡鉬，在用5-FU 和甲酰四氫葉酸治療患者時(shí)每隔一次(如每四周)施用吡鉬。貝伐單抗與吡鉬同時(shí)施用， 隨后是每兩周施用?？梢约s200-500mg/m2，優(yōu)選約400mg/m2的劑量施用甲酰四氫葉酸。以 約60-180mg/m2的劑量施用吡鉬。每14天以10mg/kg的劑量通過輸注施用配制成如上所述 Avastin 溶液的貝伐單抗。以約1000-3000mg/m2的總劑量施用5-FU。甲酰四氫葉酸和 5-FU的優(yōu)選治療周期是每兩周，吡鉬是以每4周施用，如約60-75mg/m2的低劑量(如60mg/m2)，或約 120-180mg/m2(優(yōu)選約 120_150mg/m2)的高劑量，如約 150mg/m2。本發(fā)明還提供這樣的方法，其包括以包含含有水、滲透壓調(diào)節(jié)劑(tonicity adjuster)和約0. 5mg/ml溶解吡鉬的等滲溶液的劑型施用吡鉬。根據(jù)本文所公開的給藥方 案，所述劑型還可包含有效量的溶解的或分散的5-FU和/或甲酰四氫葉酸。所述劑型還不 含防腐劑或抑菌劑。可以施用合適體積的劑型以達(dá)到所期望的治療劑量。所述劑型還可包含含有吡鉬溶液的第一容器和含有貝伐單抗溶液的第二容器。這 兩個(gè)容器還可包含向患者同時(shí)施用內(nèi)容物的裝置，例如，所述容器可以是可獨(dú)立連接至單 一靜脈注射管(single intravenous tube)的塑料靜脈注射袋(intravenous bag)，從而可 以同時(shí)向患者施用各容器的內(nèi)容物，如，通過一個(gè)Y形連接器(Y-Iink)。這些容器可以和關(guān) 于其最終使用的說明書一起包裝在例如藥盒中。獨(dú)立包裝的甲酰四氫葉酸溶液和/或獨(dú)立 包裝的5-FU溶液也可包含在所述藥盒內(nèi)。吡鉬溶液可以是濃度約0. 5mg/mL的吡鉬劑型， 其任選地包含滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鈉，其中所述劑型中不存在抑菌劑防腐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供吡鉬聯(lián)合貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氫葉酸來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途，其中以約2-6周的間隔通過靜脈內(nèi)施用5-FU和甲 酰四氫葉酸至少兩次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸時(shí)每隔一次隨甲酰四氫葉酸和5-FU 施用吡鉬，以兩周的間隔施用貝伐單抗至少兩次。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供吡鉬聯(lián)合貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氫葉酸來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途，其中以約兩周的間隔通過靜脈內(nèi)施用吡鉬、5-FU和 甲酰四氫葉酸至少兩次，以兩周的間隔施用貝伐單抗至少兩次，其中以所述組合施用時(shí)，吡 鉬的量低于吡鉬的最大耐受劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供吡鉬聯(lián)合貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氫葉酸來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途，其中以約2周的間隔通過靜脈內(nèi)施用5-FU和甲酰四 氫葉酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸時(shí)，隨甲酰四氫葉酸和5-FU施用吡鉬，其中以 約45-120mg/m2的劑量施用吡鉬，其中以兩周的間隔、以5_25mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用貝伐 單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供約每21天施用的約5-150mg/m2的吡鉬聯(lián)合約每 隔一周(every other week)施用的約10mg/kg劑量的貝伐單抗來治療對伊立替康、FOLFOX 和/或FOLPI方案失敗的患有結(jié)直腸癌的患者中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供約每21天施用的約5-150mg/m2的吡鉬聯(lián)合約每 隔一周施用的約10mg/kg劑量的貝伐單抗來治療已接受伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方 案(其中使用或不使用貝伐單抗或西妥昔單抗來預(yù)防復(fù)發(fā))的患有結(jié)直腸癌的患者中轉(zhuǎn)移 性結(jié)直腸癌的用途，其中所述癌癥處于緩解期。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療結(jié)直腸癌的方法，包括向患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸 癌的患者施用吡鉬、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氫葉酸，其中以約2-6周的間隔 通過靜脈內(nèi)施用5-FU和甲酰四氫葉酸至少兩次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸時(shí)每隔 一次隨甲酰四氫葉酸和5-FU施用吡鉬，以兩周的間隔施用貝伐單抗至少兩次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療結(jié)直腸癌的方法，包括向患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直 腸癌的患者施用有效量的吡鉬、貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸的組合，其中以約兩周的間隔通過靜脈內(nèi)施用吡鉬、5-FU和甲酰四氫葉酸至少兩次，以兩周的間隔(每兩周)施用貝伐 單抗至少兩次，其中當(dāng)以所述組合施用時(shí)吡鉬的量低于吡鉬的最大耐受劑量。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供治療結(jié)直腸癌的方法，包括向患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 的患者施用吡鉬、貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸，其中以約兩周的間隔通過靜脈內(nèi)施用 5-FU和甲酰四氫葉酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸時(shí)，隨甲酰四氫葉酸和5-FU施用 吡鉬，其中以約45-120mg/m2的劑量施用吡鉬，其中以兩周的間隔、以約5_25mg/kg(優(yōu)選 10mg/kg)的劑量靜脈內(nèi)施用貝伐單抗。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上與甲酰四氫葉酸同時(shí)施用吡鉬，在用5-FU 和甲酰四氫葉酸治療患者時(shí)每隔一次(如每四周)施用吡鉬。貝伐單抗與吡鉬同時(shí)施用， 隨后是每兩周施用?？梢约s200-500mg/m2，優(yōu)選約400mg/m2的劑量施用甲酰四氫葉酸。以 約60-180mg/m2的劑量施用吡鉬。每14天以10mg/kg的劑量通過輸注施用配制成如上所 述Avastin 溶液的貝伐單抗。以約1000-3000mg/m2的總劑量施用5-FU。甲酰四氫葉酸和 5-FU的優(yōu)選治療周期是每兩周，吡鉬是每4周施用，如約60-75mg/m2的低劑量(如60mg/ m2)，或約 120-180mg/m2(優(yōu)選約 120_150mg/m2)的高劑量，如約 150mg/m2。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，甲酰四氫葉酸以200-500mg/m2的劑量通過 輸注約2小時(shí)，如果施用吡鉬則與吡鉬同時(shí)施用，其中吡鉬的劑量是120-180mg/m2，如約 150mg/m2 ；施用甲酰四氫葉酸和吡鉬之后，通過推注施用約400mg/m2劑量的5-FU ；施用 5-FU之后，施用劑量為600mg/m2或2，400mg/m2的5-FU，優(yōu)選分別以22小時(shí)或46小時(shí)連續(xù) 輸注的形式施用，其中以兩周的間隔向患者提供甲酰四氫葉酸和5-FU，以4周的交替間隔 向患者提供甲酰四氫葉酸、吡鉬和5-FU。如上所述施用貝伐單抗，初始劑量為10mg/kg，隨后是每兩周10mg/kg的劑量。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，施用約45-75mg/m2的低劑量吡鉬，如約60_75mg/m2，如約60mg/m2。這 種5-FU/甲酰四氫葉酸/吡鉬方案廣義上可稱為FOLPI方案，在本發(fā)明中，還補(bǔ)充了貝伐單 抗的輸注。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，以400mg/m2的劑量通過輸注2小時(shí)來施用甲酰四 氫葉酸；施用甲酰四氫葉酸后，以400mg/m2的劑量推注5-FU ；推注5-FU后，通過腸胃外施 用劑量為400mg/m2或2，400mg/m2的5-FU，優(yōu)選分別以22小時(shí)或46小時(shí)連續(xù)輸注的形式 施用；每兩周進(jìn)行甲酰四氫葉酸和5-FU的施用；其中以高達(dá)約50mg/m2 (如約40-50mg/m2， 如約45mg/m2)的劑量，每兩周與甲酰四氫葉酸一起施用吡鉬，優(yōu)選同時(shí)施用。也可以施用 約45-105mg/m2的吡鉬劑量。如前所述，每周給予貝伐單抗。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在某些情形下，在每個(gè)治療周期中與甲酰四氫葉酸和5-FU —起 聯(lián)合施用低劑量的吡鉬，在產(chǎn)生治療相應(yīng)方面，與以相同間隔給予更高劑量(如最大耐受 劑量(MTD))同樣有效或與之相比更有效。下面討論針對2周和4周吡鉬施用計(jì)劃的MTD。 優(yōu)選地，初始治療中的這種劑量低于或顯著低于MTD。這種劑量范圍可從每兩周約40至 60mg/m2吡鉬，其與甲酰四氫葉酸和貝伐單抗一起給予，隨后給予5-FU，如下所述。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，總累積劑量超過約900mg/m2的吡鉬可被患者耐受，而沒有觀察 到二級或以上的神經(jīng)病變。在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選患者以前沒有接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的全 身性治療如化療。然而，患者可在原發(fā)性腫瘤治療時(shí)接受過更早的輔助治療(在本發(fā)明的吡鉬_貝伐單抗治療之前至少六個(gè)月)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供吡鉬聯(lián)合貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氫葉酸來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途，其中以約2-6周的間隔通過靜脈內(nèi)施用5-FU和甲酰 四氫葉酸至少兩次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸時(shí)，每隔一次隨甲酰四氫葉酸和5-FU 施用吡鉬，并且以兩周的間隔施用貝伐單抗至少兩次。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供吡鉬聯(lián)合貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氫葉酸來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途，其中以約兩周的間隔通過靜脈內(nèi)施用吡鉬、5-FU和 甲酰四氫葉酸至少兩次，以兩周的間隔施用貝伐單抗至少兩次，其中以所述組合施用時(shí)，吡 鉬的量低于吡鉬的最大耐受劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供吡鉬聯(lián)合貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氫葉酸來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途，其中以約兩周的間隔通過靜脈內(nèi)施用5-FU和甲酰 四氫葉酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸時(shí)，隨甲酰四氫葉酸和5-FU施用吡鉬，其中 以約45-120mg/m2的劑量施用吡鉬，其中以兩周的間隔、以5_25mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用貝 伐單抗。所述用途可以是這樣的用途，其中患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前未接受過針對 轉(zhuǎn)移性疾病的治療?；蛘?，所述用途可以是這樣的用途，其中患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前接受過 伊立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治療，其中所述癌癥是難以治療的，或者其中所 述癌癥在完成所述方案的6個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展?；蛘?，所述用途可以是這樣的用途，其中患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前依次接 受過依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少兩種的治療，其中所述癌癥是難以治 療的，或者其中所述癌癥在完成所述方案的6個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展。所述伊立替康方案或FOLFOX 方案或二者可以已伴隨施用貝伐單抗。在本發(fā)明方法的多個(gè)實(shí)施方案中，所述患者之前未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的治 療，或者所述患者之前未接受過針對局限性或轉(zhuǎn)移性疾病的全身性治療如化療。例如，所述 患者可以已進(jìn)行手術(shù)以切除或去除原發(fā)性腫瘤，然后用本發(fā)明的吡鉬、5-氟尿嘧啶、甲酰四 氫葉酸方案(如F0LPI)中的一種進(jìn)行治療來預(yù)防或延緩癌癥的進(jìn)展，包括防止或延緩轉(zhuǎn)移 的發(fā)生。所述患者在原發(fā)性腫瘤治療時(shí)可以已接受過更早的化療(在本發(fā)明的吡鉬方案之 前至少6個(gè)月)。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以出于治愈目的施用吡鉬，而不僅僅是為了抑制未緩解的 疾病?？梢栽黾舆零f的劑量以至超過造成疾病停止的量以便實(shí)現(xiàn)對患者的治愈。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以同時(shí)施用吡鉬和甲酰四氫葉酸。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以在施用吡鉬、甲酰四氫葉酸和貝伐單抗之后施用5-FU。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以約每兩周施用甲酰四氫葉酸和5-FU，以約每4周隨甲酰 四氫葉酸施用吡鉬，并且每兩周施用貝伐單抗。在多個(gè)實(shí)施方案中，每次治療患者時(shí)，可以基本上與甲酰四氫葉酸同時(shí)施用吡鉬， 之后施用5-FU，并且以兩周間隔施用貝伐單抗。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以約200-400mg/m2的初始劑量施用甲酰四氫葉酸。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以每次給藥約1000-3000mg/m2的總劑量施用5_FU。
在多個(gè)實(shí)施方案中，可以約60-180mg/m2的劑量施用吡鉬，或以約120_180mg/m2的 劑量施用吡鉬。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以比前次劑量低約15-30mg/m2的劑量施用隨后的吡鉬劑量。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以約150mg/m2的劑量施用吡鉬至少一次，或可以約 60-75mg/m2的劑量施用吡鉬至少一次，或可以約40_45mg/m2的劑量施用吡鉬至少一次。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以向患者遞送累積劑量超過約900mg/m2的吡鉬。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以約10mg/kg的首次劑量靜脈內(nèi)施用貝伐單抗，然后每隔 一周施用約10mg/kg的劑量。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以通過2小時(shí)的輸注施用劑量為約400mg/m2的甲酰四氫葉 酸；施用甲酰四氫葉酸之后，推注劑量為約400mg/m2的5-FU ；推注5-FU之后，以46小時(shí)連 續(xù)輸注劑量為約2，400mg/m2的5-FU，其中每兩周向患者施用甲酰四氫葉酸和5-FU，每4周 隨甲酰四氫葉酸向患者施用約60-150mg/m2的吡鉬，其中至少吡鉬的初始劑量約150mg/m2， 其中以約10mg/kg的初始劑量施用貝伐單抗，然后每隔一周施用一次約10mg/kg的劑量。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供約每21天施用的約5-150mg/m2的吡鉬聯(lián)合約每 隔一周施用的約10mg/kg劑量的貝伐單抗來治療對伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方案失 敗的患有結(jié)直腸癌的患者中的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途。可每隔一周施用5-FU或甲酰四氫 葉酸或二者。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的用途還可包括使用5-HT3受體拮抗劑。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供約每21天施用的約5-150mg/m2的吡鉬聯(lián)合約每 隔一周施用的約10mg/kg劑量的貝伐單抗來治療對接受過伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI 治療方案(其中使用或未用貝伐單抗或西妥昔單抗來預(yù)防復(fù)發(fā))的患有結(jié)直腸癌的患者中 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途，其中所述癌癥處于緩解期?？擅扛粢恢苁┯?-FU或甲酰四氫葉 酸或二者。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的用途還可包括使用5-HT3受體拮抗劑。吡鉬是第三代鉬類似物，在臨床前研究中已經(jīng)證明其在體外和5-FU有協(xié)同作用， 并已經(jīng)在多種癌癥中進(jìn)行了廣泛的1期和2期測試"_22。像其他鉬類似物一樣，吡鉬通過在 DNA中形成干擾導(dǎo)致細(xì)胞死亡的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的共價(jià)交聯(lián)而引起細(xì)胞死亡。在吡鉬的動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中，尚未見報(bào)道與早期鉬類似物相關(guān)的不可接受的腎毒性、耳毒性和神 經(jīng)毒性"’19—22。具有對奧沙利鉬的誘導(dǎo)抗性的幾種人卵巢和結(jié)腸細(xì)胞系保留了對吡鉬的敏 感性16_18。在吡鉬的1期研究中，可耐受的副作用和活性指征見于患有卵巢癌、非小細(xì)胞肺 癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、結(jié)直腸癌、頭頸癌、腎細(xì)胞癌、胸腺癌、胰腺癌、胃癌、平滑 肌肉瘤、肝癌、間皮瘤和前列腺癌的患者中24’25。在2期研究中，效力指征見于患有卵巢癌、 NSCLC、SCLC、間皮瘤、前列腺癌和乳腺癌的患者中。吡鉬(SP-4-3)(順式-氨合二氯(2-甲基吡啶)鉬(II))以及其可用的前藥和類 似物公開于美國專利5，665，771 ；6, 518，428 ；6, 413，953 ；2007年11月5日提交的美國專 利申請No. 11/982，891和PCT/GB/01/02060，其通過引用在此并入本文?？赏ㄟ^口服施用有 效量的吡鉬和可藥用載體的組合來提供本文公開的劑量，也可通過靜脈內(nèi)輸注來提供。Avastin (貝伐單抗)是一種重組人源化單克隆IgGl抗體，在體外和體內(nèi)測定系 統(tǒng)中顯示，其結(jié)合并抑制人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的生物活性。在含有抗生素慶大霉素的營養(yǎng)培養(yǎng)基中于中國倉鼠卵巢哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)貝伐單抗，其具有約149千 道爾頓的分子量。Avastin 是清澈至淡乳白色、無色至淡棕色、無菌、pH為6. 2的靜脈內(nèi)(IV)輸注 用溶液。Avastin 以IOOmg和400mg不含防腐劑、一次性使用西林瓶的形式提供，遞送4ml 或 16ml Avastin (25mg/ml)。將 IOOmg 產(chǎn)品配制于 240mg α，α - 二水合海藻糖、23. 2mg 磷 酸二氫鈉(一水合物)、4. 8mg磷酸一氫鈉(無水)、1. 6mg聚山梨酯20和USP注射用水中。 將400mg產(chǎn)物配制于960mg α , α-二水合海藻糖、92. 8mg磷酸二氫鈉(一水合物)、19. 2mg 磷酸一氫鈉(無水)、6. 4mg聚山梨酯20和USP注射用水中。推薦的劑量方案是每兩周施 用10mg/kg并聯(lián)合FOLFOX方案(奧沙利鉬、甲酰四氫葉酸(LV)和5-氟尿嘧啶(5-FU))。目前將貝伐單抗聯(lián)合基于靜脈內(nèi)施用5-氟尿嘧啶的化療作為患有轉(zhuǎn)移性結(jié)腸 或直腸癌(MCRC)的患者的一或二線治療。在MCRC治療中，與基于靜脈內(nèi)施用5-FU的化 療聯(lián)合使用的貝伐單抗的推薦劑量是以每14天通過靜脈內(nèi)輸注(5mg/kg或10mg/kg)施 用。當(dāng)與F0LF0X4方案聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(MCRC)時(shí)，貝伐單抗的推薦劑量是每 兩周(14 天)10mg/kg (http://www. gene, com/gene/products/information/oncology/ avastin/insert. jsp#administration)0已經(jīng)對貝伐單抗聯(lián)合有機(jī)鉬藥物奧沙利鉬以及聯(lián)合多環(huán)生物堿衍生物伊立替 康用于治療 MCRC(見 http://www. gene, com/gene/products/information/oncology/ avastin/insert. jsp)進(jìn)行了評估。在奧沙利鉬的一個(gè)臨床試驗(yàn)中，將接受貝伐單抗聯(lián)合 5_氟尿嘧啶(5-FU)以及甲酰四氫葉酸(LV)聯(lián)合奧沙利鉬(85mg/m2) (F0LF0X4方案)的患 者與伊立替康/5-FU —線治療之后只接受F0LF0X4方案作為二線治療的患者相比較。在貝 伐單抗治療組中，與那些只接受F0LF0X4的患者相比，接受Avastin 聯(lián)合F0LF0X4的患者 的總存活時(shí)間(OS)顯著更長(中值OS 13. Omos對比10. 8mos ；風(fēng)險(xiǎn)比0. 75 [95% CI 0.63， 0. 89],ρ = 0. 001分層對數(shù)秩檢驗(yàn)(stratified logrank test))。此外，有報(bào)道，基于研究 者的評估，經(jīng)Avastin 聯(lián)合F0LF0X4治療的患者具有顯著更長的無進(jìn)展存活時(shí)間和更高的 >@、口向IS· (overall response rate)。通常所用的F0LF0X方案F0LF0X4、F0LF0X6和F0LF0X7都聯(lián)合使用相同的生物活 性劑，但是劑量不同，如表1所示。表1 :F0LF0X方案的概要
F0LF0X權(quán)利要求
1.治療結(jié)直腸癌的方法，包括向患有結(jié)直腸癌的患者施用吡鉬、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氫葉酸，其 中以約2-6周的間隔通過靜脈內(nèi)施用5-FU和甲酰四氫葉酸至少兩次，在施用氟尿嘧啶和甲 酰四氫葉酸時(shí)每隔一次隨甲酰四氫葉酸和5-FU施用吡鉬，并且以一周的間隔施用貝伐單 抗至少兩次。
2.權(quán)利要求1的方法，其中以約60-180mg/m2的劑量，優(yōu)選約150mg/m2的劑量施用所 述吡鉬。
3.權(quán)利要求1的方法，其中5-FU和甲酰四氫葉酸的施用間隔是約兩周，吡鉬的施用間 隔是約四周。
4.治療結(jié)直腸癌的方法，包括向患有結(jié)直腸癌的患者施用有效量的吡鉬、貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸的組合，其 中以約2-6周的間隔通過靜脈內(nèi)施用吡鉬以及5-FU和甲酰四氫葉酸至少兩次，以一周的間 隔施用貝伐單抗至少兩次，其中吡鉬的施用量低于吡鉬的最大耐受劑量。
5.權(quán)利要求4的方法，其中以約45-150mg/m2的劑量，優(yōu)選約135_150mg/m2的劑量施 用所述吡鉬。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述吡鉬、5-FU和甲酰四氫葉酸的施用間隔是約兩周。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前未接受過 轉(zhuǎn)移性疾病的治療。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前接受過伊 立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治療，其中所述癌癥是難以治療的，或其中所述癌 癥在完成所述方案的6個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前依次接受 過依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少兩種的治療，其中所述癌癥是難以治療 的，或其中所述癌癥在完成方案的6個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中以包含含有水、滲透壓調(diào)節(jié)劑和約0.5mg/ml溶 解吡鉬的等滲溶液的劑型來施用吡鉬，其中所述劑型不含防腐劑或抑菌劑。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有貝伐 單抗的施用。
12.權(quán)利要求11的方法，其中同時(shí)施用所述吡鉬和所述甲酰四氫葉酸。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有貝伐 單抗的施用。
14.權(quán)利要求13的方法，其中同時(shí)施用所述吡鉬和所述甲酰四氫葉酸。
15.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中在施用所述吡鉬、甲酰四氫葉酸和貝伐單抗之 后施用所述5-FU。
16.權(quán)利要求1的方法，其中約每兩周施用所述甲酰四氫葉酸和所述5-FU，約每4周隨 所述甲酰四氫葉酸施用所述吡鉬，每兩周施用所述貝伐單抗。
17.權(quán)利要求4的方法，其中每次治療患者時(shí)，基本上與所述甲酰四氫葉酸同時(shí)施用所 述吡鉬，之后施用所述5-FU，并且以兩周間隔施用所述貝伐單抗。
18.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中以約200-400mg/m2的初始劑量施用所述甲酰四氫葉酸。
19.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中以每次施用約1000-3000mg/m2的總劑量施用 所述5-FU。
20.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中以約120-150mg/m2的劑量施用所述吡鉬。
21.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中以比前次劑量低約15-30mg/m2的劑量施用隨 后的吡鉬劑量。
22.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中以約150mg/m2的劑量施用吡鉬至少一次。
23.權(quán)利要求1的方法，其中以約60-75mg/m2的劑量施用吡鉬至少一次。
24.權(quán)利要求4的方法，其中以約40-45mg/m2的劑量施用吡鉬至少一次。
25.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中向所述患者施用累積劑量超過約900mg/m2的 吡鉬。
26.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中以約10mg/kg的首次劑量靜脈內(nèi)施用貝伐單 抗，然后每隔一周施用約10mg/kg的劑量。
27.權(quán)利要求1的方法，其中所述甲酰四氫葉酸通過輸注2小時(shí)的形式以約400mg/m2 的劑量施用；施用所述甲酰四氫葉酸之后，推注劑量約400mg/m2的5-FU ；5-FU推注之后，46 小時(shí)連續(xù)輸注劑量約2，400mg/m2的5-FU ；其中每兩周向所述患者施用所述甲酰四氫葉酸 和所述5-FU，每4周隨所述甲酰四氫葉酸向所述患者施用約60-150mg/m2的吡鉬，其中至少 所述吡鉬的初始劑量是約150mg/m2，其中以約10mg/kg的初始劑量施用所述貝伐單抗，然后 每隔一周施用一次約10mg/kg的劑量。
28.治療結(jié)直腸癌的方法，包括(a)確定對FOLFOX和/或FOLPI方案失敗的患有結(jié)直腸癌的患者；以及(b)每21天向所述患者施用約5-150mg/m2的吡鉬，并且每隔一周聯(lián)合施用約10mg/kg 劑量的貝伐單抗。
29.治療結(jié)直腸癌的方法，包括(a)確定接受過伊立替康、F0LF0X或FOLPI方案的患有結(jié)直腸癌的患者，其中使用或不 使用貝伐單抗或西妥昔單抗，其中所述癌癥處于緩解期，以及(b)每21天向所述患者施用約5-150mg/m2的吡鉬，并且每隔一周聯(lián)合施用約10mg/kg 劑量的貝伐單抗，其中使用或不使用5-FU或甲酰四氫葉酸或兩者，作為輔助治療來預(yù)防復(fù) 發(fā)。
30.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，還包括施用5-HT3受體拮抗劑。
31.吡鉬聯(lián)合貝伐單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氫葉酸來治療結(jié)直腸癌的用途， 其中以約2-6周的間隔通過靜脈內(nèi)施用所述5-FU和甲酰四氫葉酸至少兩次，在施用氟尿嘧 啶和甲酰四氫葉酸時(shí)每隔一次隨甲酰四氫葉酸和5-FU施用吡鉬，以一周的間隔施用西妥 昔單抗至少兩次。
32.權(quán)利要求31的用途，其中以約60-180mg/m2的劑量，優(yōu)選約150mg/m2的劑量施用 所述吡鉬。
33.權(quán)利要求31的用途，其中所述5-FU和所述甲酰四氫葉酸的施用間隔是約兩周，所 述吡鉬的施用間隔是約四周。
34.吡鉬聯(lián)合貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸的用途，其中以約2-6周的間隔通過靜脈內(nèi)施用所述吡鉬以及所述5-FU和所述甲酰四氫葉酸至少兩次，并且以一周的間隔施用西 妥昔單抗至少兩次，其中吡鉬的施用量低于吡鉬的最大耐受劑量。
35.權(quán)利要求34的用途，其中以約45-150mg/m2的劑量，優(yōu)選約135-150mg/m2的劑量 施用所述吡鉬。
36.權(quán)利要求34的用途，其中所述吡鉬、所述5-FU和所述甲酰四氫葉酸的施用間隔是 約兩周。
37.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中所述患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前未接 受過轉(zhuǎn)移性疾病的治療。
38.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中所述患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前接受 過伊立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治療，其中所述癌癥是難以治療的，或其中所 述癌癥在完成方案的6個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展。
39.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中所述患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者之前依次 接受過依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少兩種的治療，其中所述癌癥是難以 治療的，或其中所述癌癥在完成方案的6個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展。
40.權(quán)利要求38的用途，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有貝伐 單抗的施用。
41.權(quán)利要求40的用途，其中同時(shí)施用所述吡鉬和甲酰四氫葉酸。
42.權(quán)利要求39的用途，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有貝伐 單抗的施用。
43.權(quán)利要求42的用途，其中同時(shí)施用所述吡鉬和甲酰四氫葉酸。
44.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中在施用所述吡鉬、甲酰四氫葉酸和貝伐單抗 之后施用所述5-FU。
45.權(quán)利要求31的用途，其中約每兩周施用所述甲酰四氫葉酸和所述5-FU，約每4周 隨所述甲酰四氫葉酸施用所述吡鉬，每兩周施用所述貝伐單抗。
46.權(quán)利要求34的用途，其中每次治療患者時(shí)，基本上與所述甲酰四氫葉酸同時(shí)施用 所述吡鉬，之后施用所述5-FU，以兩周間隔施用所述貝伐單抗。
47.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中以約200-400mg/m2的初始劑量施用所述甲 酰四氫葉酸。
48.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中以每次施用約1000-3000mg/m2的總劑量施 用所述5-FU。
49.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中以約60-180mg/m2的劑量施用所述吡鉬。
50.權(quán)利要求49的用途，其中以約120-150mg/m2的劑量施用所述吡鉬。
51.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中以比前次劑量低約15-30mg/m2的劑量施用 隨后的吡鉬劑量。
52.權(quán)利要求50的用途，其中以約150mg/m2的劑量施用所述吡鉬至少一次。
53.權(quán)利要求31的用途，其中以約60-75mg/m2的劑量施用所述吡鉬至少一次。
54.權(quán)利要求34的用途，其中以約40-45mg/m2的劑量施用所述吡鉬至少一次。
55.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中向所述患者施用累積劑量超過約900mg/m2 的吡鉬。
56.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的用途，其中以約10mg/kg的首次劑量靜脈內(nèi)施用所述貝 伐單抗，然后每隔一周施用約10mg/kg的劑量。
57.權(quán)利要求31的用途，其中所述甲酰四氫葉酸通過輸注2小時(shí)的形式以約400mg/m2 的劑量施用；施用所述甲酰四氫葉酸之后，推注劑量約400mg/m2的5-FU ；5-FU推注之后，46 小時(shí)連續(xù)輸注劑量約2，400mg/m2的5-FU ；其中每兩周向所述患者施用所述甲酰四氫葉酸 和所述5-FU，每4周隨甲酰四氫葉酸向所述患者施用約60-150mg/m2的吡鉬，其中至少所述 吡鉬的初始劑量是約150mg/m2，其中以約10mg/kg的初始劑量施用所述貝伐單抗，然后每隔 一周施用一次約10mg/kg的劑量。
58.約每21天施用的約5-150mg/m2的吡鉬聯(lián)合約每隔一周施用的約10mg/kg劑量的 貝伐單抗用于治療對伊立替康、FOLFOX和/或FOLPI方案失敗的患有結(jié)直腸癌的患者中轉(zhuǎn) 移性結(jié)直腸癌的用途。
59.權(quán)利要求58的用途，還包括使用每隔一周施用的5-FU或甲酰四氫葉酸或兩者。
60.權(quán)利要求58的用途，還包括使用5-HT3受體拮抗劑。
61.約每21天施用的約5-150mg/m2的吡鉬聯(lián)合約每隔一周的約10mg/kg劑量的貝伐 單抗用于治療對接受過伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方案并且使用或不使用貝伐單抗或 西妥昔單抗以預(yù)防復(fù)發(fā)的患有結(jié)直腸癌的患者中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途，其中所述癌癥處 于緩解期。
62.權(quán)利要求61的用途，還包括使用每隔一周施用的5-FU或甲酰四氫葉酸或兩者。
63.權(quán)利要求61的用途，還包括使用5-HT3受體拮抗劑。
64.適于向患者靜脈內(nèi)施用FOLPI+貝伐單抗方案的藥盒；所述藥盒包括含有吡鉬溶液 的第一容器和含有貝伐單抗(Avastin )溶液的第二容器；還包括適于獨(dú)立連接至所述第 一容器、所述第二容器和單一靜脈內(nèi)施用管的偶聯(lián)裝置，從而能夠同時(shí)向所述患者施用所 述第一和所述第二容器的內(nèi)容物；所述藥盒還包括適于向所述患者靜脈內(nèi)施用的含有甲酰 四氫葉酸溶液的容器和/或含有5-FU溶液的容器；還任選地包括使用說明書。
65.權(quán)利要求64的藥盒，其中所述第一容器包含含有等滲溶液的劑型，所述等滲溶液 含有水、滲透壓調(diào)節(jié)劑和約0. 5mg/ml溶解吡鉬，其中所述劑型不含防腐劑或抑菌劑。
全文摘要
本發(fā)明提供在多種治療方案中通過聯(lián)合施用鉑抗癌藥物吡鉑和貝伐單抗(Avastin)以及任選地5-FU和甲酰四氫葉酸來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的方法。本發(fā)明還提供吡鉑聯(lián)合貝伐單抗以及任選地5-FU和甲酰四氫葉酸來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途。
文檔編號A61K33/24GK102006875SQ200980109758
公開日2011年4月6日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者大衛(wèi)·A·卡林, 羅納德·A·馬特爾 申請人:帕納德制藥公司