專利名稱：角化不全抑制劑、毛孔收縮劑或皮膚粗糙防止/改善劑及其皮膚外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制皮脂原因?qū)е碌慕腔蝗慕腔蝗种苿?；抑制由毛孔周圍?皮脂中的刺激成分導(dǎo)致的角化不全、保持毛孔周圍的皮膚正常、抑制毛孔研缽狀結(jié)構(gòu)粗大 的毛孔收縮劑；防止/改善因不飽和脂肪酸引起的皮膚粗糙的皮膚粗糙防止/改善劑，以及 具有上述效果的皮膚外用組合物。
背景技術(shù)：
近年來，特別是以年輕女性為中心，有關(guān)毛孔粗大的煩惱越來越多，人們開始尋求 改善這種粗大問題的皮膚外用劑。但是，毛孔粗大的發(fā)生機(jī)理尚不明確，人們通常采用收斂 化妝水或去除角栓來應(yīng)對?；蛘咭灿泻芏嗳嗽噲D用粉底來改善外觀。但是，例如收斂化妝 水是以收緊皮膚為目的，其通過乙醇暫時降低皮膚表面溫度，或通過有機(jī)酸等使蛋白質(zhì)凝 固等來發(fā)揮作用。因此對皮膚的負(fù)擔(dān)增大，且并沒有從根本上解決毛孔粗大的問題，其效果 不充分。此外，也有報道稱乙醇酸或抗壞血酸衍生物具有收縮毛孔的效果(例如參考非專 利文獻(xiàn)1)，但其作用機(jī)理、效果程度等還有很多不明確之處。去除角栓是將堵塞毛孔的角栓進(jìn)行物理去除的方法。在該方法中，物理性的力會 對皮膚造成損傷，也會產(chǎn)生對皮膚的副作用問題。此外，其效果也是暫時性的，角栓很快會 再生，或者是去除角栓后毛孔反而變大，因此效果未必好。正常的皮膚，在從顆粒層向角質(zhì)層移動的最終分化過程中會出現(xiàn)細(xì)胞核消失的 “脫核”過程，但如果由于某種原因沒有發(fā)生該“脫核”，就會生成含有細(xì)胞核狀態(tài)的表皮角 化細(xì)胞。并將這種狀態(tài)稱為“角化不全”。本發(fā)明人對毛孔粗大的機(jī)理進(jìn)行了研究，結(jié)果表明毛孔部周圍的研缽狀凹陷部分 被認(rèn)作是毛孔，該部分大則毛孔粗大，并且該研缽狀部分的角質(zhì)層為角化不全狀態(tài)(殘存 有原本應(yīng)該消失的細(xì)胞核)。因此，如果角化不全抑制劑作用于毛孔部分，并能抑制毛孔周 圍的研缽狀凹陷部分角質(zhì)層的角化不全，就會減少被認(rèn)作是毛孔的面積，體現(xiàn)出毛孔收縮 劑的功能。此外，研究結(jié)果還表明，毛孔粗大的人皮脂量多，特別是不飽和脂肪酸的比例高， 該不飽和脂肪酸能引起角化不全。由以上可知，毛孔粗大很可能是由于皮脂中的不飽和脂 肪酸引起的(參考非專利文獻(xiàn)2及3)。如上所述，本發(fā)明人明確了，毛孔粗大的原因之一是由于皮脂原因?qū)е碌慕腔?全，因此可以通過改善毛孔部分的角化不全，從而減少被認(rèn)作是毛孔的面積，改善毛孔粗 大。并且，在上述認(rèn)知的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了新的角化不全抑制劑及毛孔收縮劑，作為最先報道提出了專利申請(參考專利文獻(xiàn)1)，并發(fā)現(xiàn)具有更顯著效果的新的角化不全用制劑、毛孔收 縮劑及皮膚粗糙防止/改善劑(參考專利文獻(xiàn)2及專利文獻(xiàn)3)。此外，雖然已知γ-氨基酪酸(GABA)具有抑制角化不全的效果及收縮毛孔的效果 (專利文獻(xiàn)4)，但人們?nèi)栽趯ふ野踩愿?、沒有使用量限制等問題、并能廣泛使用的角化 不全抑制劑、毛孔收縮劑。 另外，作為具有本發(fā)明效果的谷氨酸的衍生物，專利文獻(xiàn)2中公開了苯甲酰 基-L-谷氨酸，苯磺?；?L-谷氨酸、乙?；?L谷氨酸等，但人們?nèi)韵ＭM(jìn)一步開發(fā)效果更 優(yōu)異的化合物。另一方面，還有報道指出為了預(yù)防皮膚色素沉著，將一氧化氮合成酶(NOS)抑制 齊_于皮膚外用劑，及應(yīng)用于由炎癥、干燥導(dǎo)致的皮膚疾病，并公開了作為NOS抑制劑的例 子之一的N-脒基谷氨酸(專利文獻(xiàn)5及6)。但是，目前并沒有報道指出NOS抑制劑或N-脒 基谷氨酸具有抑制角化不全的效果或改善毛孔粗大的效果。專利文獻(xiàn)1 日本特開2004-2289號公報專利文獻(xiàn)2 日本特開2005-179342號公報專利文獻(xiàn)3 日本特開2005-179343號公報專利文獻(xiàn)4 日本特開2003-342195號公報專利文獻(xiàn)5 :W002069910號公報專利文獻(xiàn)6 :DE10111049號公報非專利文獻(xiàn)1 矢澤等，y ν r y W — f >，2002年，30卷，2號，54 58頁非專利文獻(xiàn)2 飯?zhí)锏?，?02回日本皮膚科學(xué)會總會π >/ 9 抄錄，2003年， 103,846 頁:Katsuta et al. ,Cosmetics & Toiletries magazine, 2004ip, 119 卷，10號，59 64頁

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的技術(shù)問題本發(fā)明是鑒于上述情況而完成的，其目的在于提供一種在抑制角化不全、收縮毛 孔、防止/改善肌膚粗糙等方面具有顯著效果，沒有感官刺激等安全性方面的問題，安全性 高的角化不全抑制劑、毛孔收縮劑、皮膚粗糙防止/改善劑，及皮膚外用組合物。解決技術(shù)問題的手段本發(fā)明人為了解決上述問題，進(jìn)行了深入研究，以找出抑制角化不全、收縮毛孔及 防止/改善皮膚粗糙方面具有明顯效果，沒有感官刺激等問題，安全性高并易進(jìn)行制劑化 的化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特定的谷氨酸衍生物及其鹽具有顯著效果，能解決上述問題，從而完成 了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供一種角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其以選自下述通式(1)或通 式(2)所示的谷氨酸衍生物及它們的鹽中的1種以上的化合物作為有效成分。
權(quán)利要求
一種角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其以選自下述通式(1)或通式(2)所示的谷氨酸衍生物及它們的鹽中的1種以上的化合物作為有效成分；通式(1)中，A表示氨基甲?；⑵S氧羰基、碳原子數(shù)1～3的烷基、烯丙基或脒基；通式(2)中，Z表示碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)2～4的烯基、芐氧基，或者下述通式(3)或通式(4)所示的基團(tuán)；此外，Y表示羥基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基、烯丙氧基或NR3R4中的任一種，但Z為通式(4)時，Y不能同時為NR3R4；此外，R1～R4各自獨立地為氫原子、碳原子數(shù)1～3的烷基、烯丙基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烯基、苯基或芐基，或者R1與R2、和/或R3與R4各自獨立地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成碳原子總數(shù)在6以下的雜環(huán)，該雜環(huán)還可以含有氧原子；此外，在R1～R4中，所述碳原子數(shù)1～3的烷基、烯丙基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烯基、苯基、芐基或雜環(huán)還可以含有羥基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基或烯丙氧基作為取代基，此外，所述碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烯基、苯基、芐基或雜環(huán)還可以含有碳原子數(shù)1～3的烷基作為取代基；通式(3)中，X1、X2及X3各自獨立地表示碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烯基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)2～4的烯氧基、羥基、氨基、碳原子數(shù)1～4的烷氨基、氟原子或三氟甲基；n、m及p各自獨立地表示0～3的整數(shù)，k及q各自獨立地表示0～2的整數(shù)；通式(4)中，X1、X2、X3、k、n、m、p與上述通式(3)相同。FPA00001221750100011.tif,FPA00001221750100012.tif,FPA00001221750100021.tif,FPA00001221750100022.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，其以選自下述通式(Ia)所示的谷氨酸衍生物、及它們的鹽中的1種以上的化合物作為有效成分；今 通式(Ia)中，A表示氨基甲?；?、芐氧羰基、碳原子數(shù)1 3的烷基或烯丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，其以選自N-氨 基甲?；劝彼?、N-芐氧羰基谷氨酸、N-甲基谷氨酸、及它們的鹽中的1種以上的化合物作 為有效成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，其以選自所述 通式(2)所示的谷氨酸衍生物及其鹽中的1種以上的化合物作為有效成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，Z為甲基或苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，Y為羥基或NR3R4。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任意一項所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，Y與 NR1R2相同。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7任意一項所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，R1 與R2中的至少一個，和/或R3與R4中的至少一個，各自獨立地為氫原子、碳原子數(shù)1 3的 烷基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基或芐基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-8任意一項所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，R1 與R2中的至少一個，和/或R3與R4中的至少一個，各自獨立地為氫原子、甲基或乙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求4-7任意一項所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，R1 與R2，和/或R3與R4各自獨立地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成碳原子總數(shù)在6以下的雜 環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，其以選自N-乙 ?；?N，-甲基谷氨酸-1-酰胺、N-乙?；?N，-乙基谷氨酸-1-酰胺、N-乙酰基-N，-正 丙基谷氨酸-1-酰胺、N-乙?；?N’ -芐基谷氨酸-1-酰胺、N-乙?；?N’ -環(huán)己基谷氨 酸-1-酰胺、N-乙?；?N’ -環(huán)戊基谷氨酸-1-酰胺、N-乙?；劝彼?-吡咯烷酰胺、 N-乙?；劝彼?-哌啶酰胺、N-乙?；劝彼?-嗎啉酰胺、N-苯甲酰基-N’ -甲基谷氨 酸-1-酰胺、N-苯甲?；?N’ -乙基谷氨酸-1-酰胺、N-苯甲?；?N’ -正丙基谷氨酸-1-酰 胺、N-苯甲?；劝彼?-嗎啉酰胺、N-乙?；?N’，N”-二甲基谷氨酸-1，5-二酰胺、N-乙 ?；?N，，N” - 二乙基谷氨酸-1，5- 二酰胺、N-乙?；?N，，N，，N”，N” -四甲基谷氨酸_1， 5- 二酰胺、N-乙?；?N，，N，，N”，N”_四乙基谷氨酸-1，5- 二酰胺、N-乙酰基谷氨酸雙_1， 5-嗎啉酰胺及N-乙?；劝彼犭p-1，5-哌啶酰胺、及它們的鹽中的1種以上的化合物作為 有效成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，其以選自下述 結(jié)構(gòu)式(Ib)所示的N-脒基谷氨酸及其鹽中的1種以上的化合物作為有效成分；
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑，其特征在于，其以選自 N-脒基-L-谷氨酸(S-2-胍基戊二酸)及其鹽中的1種以上的化合物作為有效成分。
14.含有權(quán)利要求1-13任意一項所述的角化不全抑制劑或毛孔收縮劑的皮膚外用組 合物。
15.一種皮膚粗糙防止或改善劑，其以選自下述通式(Ia)或通式(2)所示的谷氨酸衍 生物、及它們的鹽中的1種以上的化合物作為有效成分；
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，其以選自所述通式 (Ia)所示的谷氨酸衍生物及其鹽中的1種以上的化合物作為有效成分。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，其以選自N-氨基甲 ?；劝彼?、N-芐氧羰基谷氨酸、N-甲基谷氨酸、及它們的鹽中的1種以上的化合物作為有 效成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，其以選自所述通式 (2)所示的谷氨酸衍生物及其鹽中的1種以上的化合物作為有效成分。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，Z為甲基或苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，Y為羥基或NR3R4。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20任意一項所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，Y與 NR1R2相同。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21任意一項所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，R1與R2 中的至少一個，和/或R3與R4中的至少一個，各自獨立地為氫原子、碳原子數(shù)1 3的烷 基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基或芐基。
23.根據(jù)權(quán)利要求18-22任意一項所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，R1與R2 中的至少一個，和/或R3與R4中的至少一個，各自獨立地為氫原子、甲基或乙基。
24.根據(jù)權(quán)利要求18-21任意一項所述的皮膚粗糙防止或改善劑皮膚粗糙防止或改善 劑，其特征在于，R1與R2，和/或R3與R4各自獨立地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成碳原 子總數(shù)在6以下的雜環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的皮膚粗糙防止或改善劑，其特征在于，其為選自N-乙酰 基-N’ -甲基谷氨酸-1-酰胺、N-乙?；?N’ -乙基谷氨酸-1-酰胺、N-乙?；?N’ -正丙基 谷氨酸-1-酰胺、N-乙?；?N’ -芐基谷氨酸-1-酰胺、N-乙?；?N’ -環(huán)己基谷氨酸-1-酰 胺、N-乙?；?N，-環(huán)戊基谷氨酸-1-酰胺、N-乙酰基谷氨酸1-吡咯烷酰胺、N-乙?；?氨酸1-哌啶酰胺、N-乙?；劝彼?-嗎啉酰胺、N-苯甲?；?N’ -甲基谷氨酸-1-酰胺、 N-苯甲?；?N’乙基谷氨酸-1-酰胺、N-苯甲?；?N’ -正丙基谷氨酸-1-酰胺、N-苯甲 ?；劝彼?-嗎啉酰胺、N-乙?；?N’，N” - 二甲基谷氨酸-1，5- 二酰胺、N-乙?；?N’， N” - 二乙基谷氨酸-1，5- 二酰胺、N-乙?；?N，，N，，N”，N” -四甲基谷氨酸_1，5- 二酰胺、 N-乙酰基-N，，N’，N”，N” -四乙基谷氨酸-1，5- 二酰胺、N-乙?；劝彼犭p_1，5-嗎啉酰 胺及N-乙酰基谷氨酸雙-1，5-哌啶酰胺、及它們的鹽中的1種以上的化合物。
26.含有權(quán)利要求15-25任意一項所述的皮膚粗糙防止或改善劑的皮膚外用組合物。
27. 一種皮膚外用組成物，其含有選自所述通式(Ia)或通式(2)所示的谷氨酸衍生物、 及它們的鹽中的1種以上的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有顯著效果的角化不全抑制劑、毛孔收縮劑或皮膚粗糙防止/改善劑，其以沒有感官刺激等安全性問題的化合物為有效成分，并且本發(fā)明還提供使用上述化合物的皮膚外用組合物。所述化合物選自下述通式(1)或(2)的谷氨酸衍生物及其鹽；其中，A表示氨基甲?；?、芐氧羰基、碳原子數(shù)1～3的烷基、烯丙基或脒基；其中，Z為碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)2～4的烯基等；Y為OH、碳原子數(shù)1～3的烷氧基、烯丙氧基或NR3R4；R1～R4為H、碳原子數(shù)1～3的烷基、烯丙基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烯基、苯基或芐基，或者NR1R2或NR3R4為雜環(huán)。
文檔編號A61K8/44GK101969920SQ20098010856
公開日2011年2月9日 申請日期2009年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月12日
發(fā)明者上沼三紀(jì)子, 末繼勝, 金子摩紀(jì), 飯?zhí)锬暌?申請人:株式會社資生堂