專利名稱：基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種藥物技術(shù)領(lǐng)域藥物載體的制備方法，具體是一種基于配位鍵 制備PH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法。
背景技術(shù)：
pH響應(yīng)的藥物釋放載體是一類智能藥物釋放載體，它能根據(jù)所處環(huán)境的酸堿度對 藥物進(jìn)行可控性的釋放。人體的腫瘤胞外環(huán)境(pH 5. 7-7. 8)比正常血液或組織(pH約7. 4) 顯酸性，而且細(xì)胞內(nèi)涵體和溶酶體的pH更分別低至5. 5和5. 0。因此，pH響應(yīng)的藥物釋放 載體在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域尤其是抗腫瘤領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。 經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，Yatvin， m. B.等人在《Science》(科學(xué))1980 年第210期1253-1255頁上發(fā)表了《pH-Sensitive liposomes -possible clinical implication" (pH-敏感性脂質(zhì)體可能的臨床含義) 一文，文中提出了一種通過在脂質(zhì) 體中摻雜PH敏感性的分子實(shí)現(xiàn)藥物的pH響應(yīng)性釋放的方法，通過pH敏感性的分子的水解 作用破壞脂質(zhì)體的穩(wěn)定性從而達(dá)到藥物釋放的目的。Fr6chet， J. m. J.等人在《Chemical co匪nications》(化學(xué)通訊)2003年第1640-1641頁上發(fā)表了《A new approach towards acid sensitivecopolymermicelles for drug delivery》(用于藥物投遞的對酸敏感 的共聚物膠束的一種新的制備方法) 一文，文中提出了一種利用水解作用引起共聚物極 性變化的來實(shí)現(xiàn)的pH響應(yīng)藥物釋放載體。Hudson, S.m.等人在《Progress in Polymer Science》(聚合物科學(xué)進(jìn)展)2004年第29期1173-1222頁上發(fā)表了《Stimuli-responsive polymers and theirbioconjugates》(剌激響應(yīng)性聚合物及其生物軛合物) 一文，文中 綜述了基于聚合物的PH響應(yīng)體系的實(shí)現(xiàn)方法，通過不同pH下靜電作用引起的"溶脹_收 縮"效應(yīng)和聚合物的降解等實(shí)現(xiàn)藥物對pH的響應(yīng)性釋放。Shi， J.等人在《Angewandte Chemie International Edition》(德國應(yīng)用化學(xué)(英文版))2005年第44期5083-5087 頁上發(fā)表了《Stimuli-ResponsiveControlled Drug Release from a Hollowmesoporous SilicaSphere/Polyelectrolytemultilayer Core-Shell Structure》(通過介孑L氧化硅空 心球/聚電解質(zhì)層的核_殼結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的剌激響應(yīng)性藥物釋放) 一文，文中提出了一種基于 介孔氧化硅的pH響應(yīng)性的藥物釋放載體；該系統(tǒng)是利用pH敏感聚電解質(zhì)的包覆作用實(shí)現(xiàn) pH響應(yīng)釋放的 但是，藥物在近中性的正常組織"零釋放"、在弱酸性病變組織大量釋放的pH敏感 性藥物釋放載體仍是科學(xué)界的一個(gè)難題。PH響應(yīng)的藥物釋放載體仍是需解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物 釋放載體的制備方法，制備的基于配位鍵的pH響應(yīng)的藥物釋放載體能根據(jù)pH的細(xì)微變化 對藥物進(jìn)行可控的釋放。 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明所述的載體由二氧化硅及有機(jī)官能團(tuán)構(gòu)成，由-Si-O-Si-所形成的空間網(wǎng)
狀結(jié)構(gòu)，密度2. 2g/cm3。 本發(fā)明包括如下步驟 步驟一，將表面活性劑溶解或分散于10 1000倍質(zhì)量比的醇水混合液中，形成表面活性劑混合液，在攪拌處理的同時(shí)向表面活性劑混合液中加入酸液或堿液，再加入含有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷和有機(jī)硅氧烷，攪拌靜置后依次經(jīng)過濾、洗滌和干燥處理，得到固體粉末。 所述的表面活性劑為R「AB、 R「C0-NH-CR2R3AB、 1^-服41 51 3， 1^-服41 5、 & (0CH2CH3)a0H或H (0CH2CH2) a (0CH2CH2CH2) b (0CH2CH2) a0H中的一種，其中為CnH2n+1， n = 8-22 ;R2為CH3， C(CH3)2， C(CH3)CH2CH3， CHC6H5， CH2CH2SCH3或(CH2)6C6H5 ;R3為H或CH3 ;R4， R5， R6為Q C4的直鏈或分支鏈烷基;A為COO， CH2C00，CH2CH2C00， 0S03， 0S02或0P03 ;B為H， Na， K或NH4， X為氯或溴離子；a， b = 1 200。
所述的表面活性劑，其與有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷以及有機(jī)硅氧烷的摩爾比為
i : o io : 5 50。 所述的醇水混合液是指醇類與水的混合液，其中的醇為R-0H，其中，R為Q C4
的直鏈或分支鏈烷基。 所述的酸液或堿液是指濃度大于0且小于等于5mol/L的鹽酸、硫酸、磷酸、高氯
酸、氫溴酸、硝酸氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氨水、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、c「c;直
鏈、分支鏈烷基的短鏈胺的水溶液。所述的含有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷為(&0) 3-Si-R-NR2R3或(&0) 3_Si-R_AB ;
其中R" R2， R3為Q C4的直鏈，分支鏈烷基或氫原子；R為Q C4的直鏈或分支鏈烷烴，A為0， S， COO， CH2C00， CH2CH2C00， 0S03， 0S02或0P03 ;B為H， Na， K或NH4。
所述的有機(jī)硅氧烷為(R^)m-Si-Xn ;其中m為2 4的整數(shù)，n為0 2的整數(shù)，且m+n = 4 為Q C4的直鏈，分支鏈烷基或氫原子；X為Q C4的直鏈或分支鏈烷基。
步驟二，通過以下任一一種方式制備介孔氧化硅 方法一，將步驟一中得到的固體粉末置于乙醇的溶液中依次經(jīng)萃取、過濾、洗滌以及干燥后制得介孔氧化硅； 所述的乙醇的溶液是指含有體積分?jǐn)?shù)20%乙醇胺的乙醇溶液。 方法二，將步驟一中得到的固體粉末進(jìn)行焙燒后置于含有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷的甲
苯溶液中依次經(jīng)回流、過濾、洗滌以及干燥后制得介孔氧化硅。 所述的含有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷的甲苯溶液是指將有機(jī)硅氧烷溶解在lOOmL的甲苯中得到的。 步驟三，將步驟二得到的介孔氧化硅置于金屬化合物溶液中，攪拌5分鐘 72小時(shí)，然后將固體過濾，洗滌，干燥，制成粉末狀的藥物復(fù)合體。 所述的金屬化合物溶液是指濃度為0. lmol/L，溶質(zhì)為硝酸鹽、硫酸鹽、亞硝酸鹽、磷酸鹽、次氯酸鹽、高氯酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物或者是含有羥基、巰基、氨基、硝基、羧基、胍基、磺酸基、磷酸基或羰基的有機(jī)化合物中的一種或其組合，溶劑為水、乙醇、N，
N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明制備的基于配位鍵的pH響應(yīng)的藥物釋放載體能根據(jù)pH的細(xì)微變化對藥物進(jìn)行可控的釋放，尤其能在弱酸性病變組織中釋放而在近中性正常組織中極少釋放，在藥物投遞領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。


圖1為實(shí)施例1藥物釋放載體示意圖。
圖2為實(shí)施例1釋放曲線。
圖3為實(shí)施例2釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
下面對本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。 以下實(shí)施例涉及所述的載體是由二氧化硅及有機(jī)官能團(tuán)構(gòu)成，由-Si-O-Si-所形成的空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，密度2. 2g/cm3。
實(shí)施例1 將0. 41g表面活性劑N-十八烷酰-L-谷氨酸分散于41g離子交換水中形成表面活性劑的乳濁液，然后在8(TC攪拌下，向表面活性劑的溶液中加入0. 358g 3-氨丙基三甲氧基硅烷和3. 12g正硅酸乙酯；攪拌10分鐘，8(TC靜置反應(yīng)48小時(shí)，過濾，洗滌，干燥后，得到固體粉末材料。 將得到的固體粉末在乙醇胺的乙醇的溶液中萃取48小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。然后，取0. 12g得到的材料置于20mL濃度5mmol/L的硫酸銅的乙醇溶液中，攪拌2小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。最后，將得到的材料置于30mL濃度234 ug/mL的鹽酸柔紅霉素的水溶液中，攪拌2小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。 如圖1和圖2所示，為本實(shí)施例制備所得的藥物載體及其對抗腫瘤類藥物鹽酸柔紅霉素在不同pH下的釋放曲線。
實(shí)施例2 將1. Og表面活性劑P123 (H (OCH2CH2) 20 (OCH2CH2CH2) 70 (OCH2CH2 ) 200H)溶解于32g離子交換水中形成表面活性劑的乳濁液，然后在35t:攪拌下，向表面活性劑的溶液中加入6g質(zhì)量分?jǐn)?shù)35%的濃鹽酸，再加入2. 08g正硅酸乙酯；攪拌24小時(shí)，IO(TC靜置反應(yīng)48小時(shí)，過濾，洗滌，干燥后，得到固體粉末材料。 將得到的固體粉末于55(TC焙燒6小時(shí)后在3-氨丙基三甲氧基硅烷的甲苯溶液中回流12小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。然后，取0. 05g得到的材料置于4mL濃度20mmol/L的硝酸鋅的乙醇溶液中，攪拌30分鐘，過濾，洗滌，干燥。最后，將5mg得到的材料置于3mL濃度170 ug/mL的八聚精氨酸-異硫氰酸熒光素的水溶液中，攪拌2小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。
如圖3所示，本實(shí)施例制備的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體對八聚精氨酸_異硫氰酸熒光素在不同PH下的釋放曲線。
實(shí)施例3 將O. 64g表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨溶解于35g離子交換水中形成表面活性劑的溶液，然后在25t:攪拌下，向表面活性劑的溶液中4. 2gNa0H，再加入0. 10g 3-氨丙基三甲氧基硅烷和3. 5g正硅酸乙酯；攪拌30分鐘，10(TC靜置反應(yīng)48小時(shí)，過濾，洗滌，干燥后，得到固體粉末材料。 將得到的固體粉末在鹽酸的乙醇的溶液中萃取24小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。然后，取O. 15g得到的材料置于8mL濃度lmmol/L的硝酸鈰(III)的乙醇溶液中，攪拌2小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。最后，將5mg得到的材料置于8mL濃度0. lmmol/L的苯甲雙胍的水溶液中，攪拌2小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。
實(shí)施例4 將0. 385g表面活性劑N-十六烷酰_L_谷氨酸分散于38g離子交換水中形成表面活性劑的乳濁液，然后在8(TC攪拌下，向表面活性劑的溶液中加入0. 442g 3-氨丙基三乙氧基硅烷和3. 12g正硅酸乙酯；攪拌10分鐘，8(TC靜置反應(yīng)48小時(shí)，過濾，洗滌，干燥后，得到固體粉末材料。 將得到的固體粉末在鹽酸的乙醇的溶液中萃取24小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。然后，取0. 15g得到的材料置于8mL濃度lmmol/L的硝酸鈷(II)的乙醇溶液中，攪拌2小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。最后，將5mg得到的材料置于8mL濃度0. lmmol/L的苯甲雙胍的水溶液中，攪拌2小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。
權(quán)利要求
一種基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟步驟一，將表面活性劑溶解或分散于10～1000倍質(zhì)量比的醇水混合液中形成表面活性劑混合液，在攪拌處理的同時(shí)向表面活性劑混合液中加入酸液或堿液，再加入含有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷和有機(jī)硅氧烷，攪拌靜置后依次經(jīng)過濾、洗滌和干燥處理，得到固體粉末；步驟二，通過以下任一種方式制備介孔氧化硅①將步驟一中得到的固體粉末置于乙醇的溶液中依次經(jīng)萃取、過濾、洗滌以及干燥后制得介孔氧化硅；②將步驟一中得到的固體粉末進(jìn)行焙燒后置于含有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷的甲苯溶液中依次經(jīng)回流、過濾、洗滌以及干燥后制得介孔氧化硅；步驟三，將介孔氧化硅置于金屬化合物溶液中，攪拌5分鐘～72小時(shí)，然后將固體過濾，洗滌，干燥，制成粉末狀的藥物復(fù)合體；所述的載體由二氧化硅及有機(jī)官能團(tuán)構(gòu)成，由-Si-O-Si-所形成的空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，密度2.2g/cm3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征是，所述的表面活性劑為R「AB、 R「C0_NH_CR2R3AB、 R「NR4R5R6X， ， R「NR4R5、 & (0CH2CH3) a0H或H(0CH2CH2)a (0CH2CH2CH2) b (0CH2CH2) a0H中的一種，其中A為CnH3n—p n = 8-22 ;R2為CH3， C(CH3)2， C (CH3) CH2CH3， CHC6H5， CH2CH3SCH3或(CH3)6C6H5 ;R3為H或CH3 ;R4， R5， R6為Q C41的直鏈或分支鏈烷基；A為C00， CH2C00， CH2CH2C00， 0S03，0S02或0P03 ; ;B為H， Na， K或NH4， X為氯或溴離子；a， b = 1 200。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征是，所述的表面活性劑，其與有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷以及有機(jī)硅氧烷的摩爾比為1 : 0 10 : 5 50。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征是，所述的醇水混合液是指醇類與水的混合液，其中的醇為R-0H，其中，R為Q C4的直鏈或分支鏈烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征是，所述的酸液或堿液是指濃度大于0且小于等于5mol/L的鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氫溴酸、硝酸氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氨水、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、Cl-C4直鏈、分支鏈烷基的短鏈胺的水溶液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征是，所述的含有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷為(RiOh-Si-R-NRA或(R丄0) 3_Si-R-AB ;其中R" R3， R3為Q C4的直鏈，分支鏈烷基或氫原子；R為Q C4的直鏈或分支鏈烷烴，A為0， S， C00， CH2C00， CH2CH2C00， 0S03， 0S02或0P03 ; ;B為H， Na， K或NH4。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征是，所述的有機(jī)硅氧烷為(Ri0)邁-Si-Xn ;其中m為2 4的整數(shù)，n為0 2的整數(shù)，且m+n = 4 為Q C4的直鏈，分支鏈 烷基或氫原子；X為Q C4的直鏈或分支鏈烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征 是，所述的乙醇的溶液是指含有體積分?jǐn)?shù)20%乙醇胺的乙醇溶液。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其特征 是，所述的含有機(jī)官能團(tuán)的硅氧烷的甲苯溶液是指將有機(jī)硅氧烷溶解在100mL的甲苯中 得到的。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，其 特征是，所述的金屬化合物溶液是指濃度為0. lmol/L，溶質(zhì)為硝酸鹽、硫酸鹽、亞硝酸鹽、 磷酸鹽、次氯酸鹽、高氯酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物或者是含有羥基、巰基、氨基、硝基、羧 基、胍基、磺酸基、磷酸基或羰基的有機(jī)化合物中的一種或其組合，溶劑為水、乙醇、N， N-二 甲基甲酰胺。
全文摘要
一種藥物載體技術(shù)領(lǐng)域的基于配位鍵制備pH響應(yīng)的藥物釋放載體的制備方法，包括制備介孔氧化硅，將介孔氧化硅置于金屬化合物溶液中，然后將固體過濾，洗滌，干燥，制成粉末狀的藥物復(fù)合體。本發(fā)明制備的基于配位鍵的pH響應(yīng)的藥物釋放載體能根據(jù)pH的細(xì)微變化對藥物進(jìn)行可控的釋放，尤其能在弱酸性病變組織中釋放而在近中性正常組織中極少釋放，在藥物投遞領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K47/24GK101721707SQ200910310620
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者舒謀海, 車順愛, 邢磊, 鄭浩銓, 高傳博 申請人:上海交通大學(xué)