專利名稱：一種新型仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，確切地說它是新型仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物及其
制備方法和用途。
背景技術(shù)：
近年來， 一 些具有細(xì)胞膜穿透能力的多肽例如TAT p印tide、 MPG、 PEP-l、 penetratin、 octaarginine等逐漸成為關(guān)注的焦點，它們可高效穿過細(xì)胞膜而細(xì)胞膜卻完 好無損。這些天然的或人工合成的多肽能夠攜帶各種分子或納米載體進入各種細(xì)胞膜，被 稱之為穿膜肽。研究發(fā)現(xiàn)，雖然各種穿膜肽的結(jié)構(gòu)相差很遠(yuǎn)，不同類型的穿膜肽并沒有共同 的氨基酸序列，但綜合分析，它們均具有以下兩個共同的特性(l)帶正電荷。CPPs—般都 富含堿性氨基酸一精氨酸(Arg)或賴氨酸(Lys)，含量從17% 100%不等，因此在正常生 理pH下帶有較強的正電荷。(2)具有雙親性。很多穿膜肽結(jié)構(gòu)中都帶有親水性和疏水性多 肽區(qū)域，疏水區(qū)域有助于肽段與胞膜的相互作用及其與蛋白質(zhì)的疏水性作用，而親水區(qū)域 則是增強跨膜轉(zhuǎn)運的必需部分。穿膜肽可以通過共價鍵或非共價鍵偶合等方式攜帶各種分 子或載體透過細(xì)胞膜，已經(jīng)實驗證實的有化學(xué)藥物、基因、多肽、蛋白質(zhì)、納米顆粒和脂質(zhì)體 等，目前穿膜肽促進生物大分子口服和透皮吸收、促進基因轉(zhuǎn)染、促進藥物或載體透過血腦 屏障的研究較多。 盡管穿膜肽在攜帶生理活性物質(zhì)穿透各種細(xì)胞、粘膜、消化道、皮膚、血腦屏障和 其它生理屏障方面已經(jīng)展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用潛力，但是穿膜肽由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，制備、提純、大 量生產(chǎn)非常困難，限制了穿膜肽的應(yīng)用。 殼聚糖是生物可降解的天然來源的聚合物，具有良好的生物相容性，且來源廣泛， 價格低廉。殼聚糖分子鏈上帶有大量活性氨基和羥基，易于化學(xué)修飾而改善其生物、化學(xué)性 質(zhì)，殼聚糖的化學(xué)改性是目前國內(nèi)外研究非?；钴S的一個領(lǐng)域，其衍生物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用 于醫(yī)藥、食品、化工、環(huán)保等領(lǐng)域。但具有仿穿膜肽結(jié)構(gòu)并能夠攜帶或促進生理活性物質(zhì)穿 透各種生物的細(xì)胞、粘膜、消化道、皮膚、血腦屏障和其它生理屏障的殼聚糖衍生物目前基 本還沒有報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是借鑒和模仿穿膜肽的結(jié)構(gòu)，采用可生物降解的天然
來源的殼聚糖作為原料，采用帶正電荷的精氨酸和疏水性氨基酸對其進行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，
使其形成具有帶正電荷并具有兩親性的可生物降解的聚合物分子，以適合于攜帶或促進生
理活性物質(zhì)穿透各種生物的細(xì)胞、粘膜、消化道、皮膚、血腦屏障和其它生理屏障。 本發(fā)明的另一個目的是提供仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的制備方法。 本發(fā)明的還有一個目的是提供上述仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的在攜帶或促
進生理活性物質(zhì)穿透各種生物的細(xì)胞、粘膜、消化道、皮膚、血腦屏障和其它生理屏障方面
的應(yīng)用。<formula>formula see original document page 5</formula> 本發(fā)明的目的可以通過下列技術(shù)措施來實現(xiàn) 本發(fā)明所述的新型仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物，其特征在于殼聚糖骨架上的2
位氨基分別引入精氨酸和疏水性氨基酸，其結(jié)構(gòu)特征是
<formula>formula see original document page 5</formula> 結(jié)構(gòu)式中R為疏水性氨基酸，k、m、n為大于零的整數(shù)，n > k > m。 該殼聚糖衍生物中殼聚糖的分子量是3000-200000D，殼聚糖脫乙酰度大于80%，
精氨酸取代度在5% _50%之間，疏水性氨基酸取代度在5% -50%之間。 本發(fā)明所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物，其特征在于所述的精氨酸是精氨酸
以及它的各種有機或無機鹽、各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的混合物、各種有機或無機鹽的混合
物；疏水性氨基酸選自下列物質(zhì)中的一種或多種色氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨
酸、異亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和丙氨酸中以及它們的各種有機或無機鹽、各種異構(gòu)體、各種
異構(gòu)體的混合物、各種有機或無機鹽的混合物。 本發(fā)明所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的制備方法，其特征在于包括下列步 驟 將殼聚糖分散于適當(dāng)?shù)娜軇┲校尤氚被Ｗo的精氨酸、縮合劑等，室溫攪拌 24-48h，再加入氨基保護的疏水性氨基酸、縮合劑等，室溫攪拌24-48h，加入脫保護劑，室溫 攪拌24-48h，透析或者超濾，經(jīng)過冷凍干燥或真空干燥或微波干燥或噴霧干燥，即制備得到 仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物；或者氨基保護的精氨酸和氨基保護的疏水性氨基酸的取代 反應(yīng)順序前后顛倒；或者氨基保護的精氨酸和氨基保護的疏水性氨基酸同時取代。
根據(jù)上述的制備方法，用于分散殼聚糖的溶劑并無特殊限制，只要有適當(dāng)?shù)娜芙?度即可。適合的溶劑實例包括稀鹽酸、醋酸溶液、甲醇、異丙醇、無水乙醇、含一定量水的乙 醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二甲基亞砜、N， N- 二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺、 乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等。這些溶劑可能單獨 使用或兩種或多種溶劑聯(lián)合使用，優(yōu)選稀鹽酸、醋酸溶液、甲醇、異丙醇。
根據(jù)上述的制備方法，氨基保護的精氨酸、氨基保護的的疏水性氨基酸其氨基保 護方法并無特殊限制，芴甲氧羰酰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(B0C)、芐氧羰基(CBZ)、2-聯(lián)苯 基-2-丙氧羰基(2-biphenyl-2-propoxycarbonyl)、鄰苯二甲酰亞胺基(phthaloyl)、對甲 苯磺?；?p-toluenesulfonyl)、三苯甲基(triphenylmethyl)、甲?；?formyl)、三氟乙 ?；?trifluoroacetyl)等均在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。 根據(jù)上述的制備方法，精氨酸和疏水性氨基酸的側(cè)鏈必要時也可采用適當(dāng)?shù)幕鶊F進行保護。 根據(jù)上述的制備方法，本發(fā)明所述的縮合劑是指能使殼聚糖的氨基和氨基酸的 羧基發(fā)生縮合反應(yīng)生成酰胺鍵的試劑，包括l-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺 (EDC) 、 N-羥基琥珀酰亞胺(NHS) 、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 、二異丙基碳二亞胺、1_羥基苯 并三唑(H0Bt)、 N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯等，這些試劑可以單獨使用或兩種或多種聯(lián)合使 用，優(yōu)選NHS和EDC。 根據(jù)上述的制備方法，本發(fā)明所述的脫保護劑是指能將精氨酸和疏水性氨基酸的
氨基或側(cè)鏈保護基團脫去的試劑，包括三氟乙酸、HF、HC1/乙酸乙酯、HC1/1，4二氧六環(huán)、哌
啶_二氯甲烷、哌啶-DMF等，這些試劑可以單獨使用或兩種或多種聯(lián)合使用。 本發(fā)明所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物，其用途在于所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的
殼聚糖衍生物能夠攜帶或促進生理活性物質(zhì)穿透各種生物的細(xì)胞、粘膜、消化道、皮膚、血
腦屏障和其它生理屏障，含有本發(fā)明所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的藥物組合物都
在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)，仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物作為口服難吸收藥物胃腸道吸收
促進劑的應(yīng)用在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)，采用仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物促進胰島素和
阿德福韋的口服胃腸道吸收在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。 本發(fā)明的有益成果在于提供了一組結(jié)構(gòu)較為簡單、合成相對容易、具有攜帶或促
進生理活性物質(zhì)穿透各種生物的細(xì)胞、粘膜、消化道、皮膚、血腦屏障和其它生理屏障作用
的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物。我們在實驗中驚奇的發(fā)現(xiàn)仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物
可以自由穿過細(xì)胞膜，并能顯著改善胰島素和阿德福韋的口服胃腸道吸收。 以下通過非限定性實施例進一步詳細(xì)說明本發(fā)明，本發(fā)明的保護范圍，不局限于
此。
具體實施例方式實施例1 精氨酸和苯丙氨酸修飾的殼聚糖(N-精氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖)的制備
取殼聚糖(Mw20000) (2g)溶于(150ml) 2 %的醋酸溶液中，攪拌直至完全溶解， 大約24h，加入一定量的經(jīng)B0C酸酐保護的精氨酸(0. 98g)、 BOC酸酐保護的苯丙氨酸 (1. 25g)、NHS(1. 35g)和EDC(5. 58g)，攪拌48h，加入2ml的三氟乙酸，室溫攪拌24h，透析袋 (麗CO 3500)透析，冷凍干燥，干燥后，得到可溶于水的淡黃色粉末2.2g。
FTIR : 1615. 97 (精氨酸胍基)，1526. 23， 1563. 58 (精氨酸和苯丙氨酸形成的酰胺 鍵)，3086. 12， 1532. 31， 701. 59 (苯丙氨酸的苯環(huán))。 元素分析法結(jié)合核磁共振法測得其精氨酸取代度為18%，苯丙氨酸的取代度為 17%。 實施例2 N-精氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖的穿膜能力實驗 與殼聚糖(Mw20000)對比，說明N-精氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖的穿膜能力；N-精 氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖為本實驗室按照實施例1制備，殼聚糖與N-精氨酸-N-苯丙氨酸 殼聚糖均標(biāo)記FITC熒光素。ECV-304培養(yǎng)于RPMI 1640培養(yǎng)基中，含10%的小牛血清、各100mg/L的氨節(jié)青霉
素和鏈霉素。在371:，5% (A，完全飽和濕度下正常培養(yǎng)，每3d傳代一次。 取九十六孔板，加入蓋玻片，接種ECV-304細(xì)胞，密度為2X 105個/孔，培養(yǎng)過
6夜，在細(xì)胞貼壁后，更換新鮮培養(yǎng)液，30min后，去掉培養(yǎng)液，更換含有相同濃度的殼聚糖或 N-精氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖的1640培養(yǎng)基(無血清，無雙抗)lmL。細(xì)胞孵化一定時間 后，去掉培養(yǎng)液，細(xì)胞用PBS洗3次，用3. 7%的多聚甲醛固定液(PBS配制)在室溫下固定 細(xì)胞5min，再用PBS洗3次。50%的甘油(PBS配制)封片后，在熒光顯微鏡下觀察。采用 Image-Pro Plus (Version4. 5for WindowsTM)來分析細(xì)胞熒光強度。 結(jié)果N-精氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖組的熒光強度是殼聚糖組的695倍，說明 N-精氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖具有顯著的穿膜能力。
實施例3 N-精氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖促進胰島素胃腸道吸收的實驗
胰島素-N-精氨酸-N-苯丙氨酸溶液的制備10mg胰島素(效價為29. 5IU/mg，下 同)用少量稀鹽酸溶解，加入lOmg按照實施例l制備的N-精氨酸-N-苯丙氨酸，用O. lmo1/ L的Na0H調(diào)節(jié)pH至7. 4，用pH7. 4的PBS緩沖液定容至50mL。 灌胃給藥的胰島素溶液的制備10mg胰島素用少量稀鹽酸溶解，用0. lmol/L的 Na0H調(diào)節(jié)pH至7. 4，用pH7. 4的PBS緩沖液定容至50mL。 皮下注射的胰島素溶液的制備10mg胰島素用少量稀鹽酸溶解，用0. lmol/L的 Na0H調(diào)節(jié)pH至7. 4，用pH7. 4的PBS緩沖液定容至250mL。 將SD糖尿病大鼠隨機分成3組，每組6只，給藥前禁食12h，第一組為胰島素對照 組，灌胃給予胰島素溶液(劑量為50IU/Kg);第二組為N-精氨酸-N-苯丙氨酸組，灌胃給 予胰島素-N-精氨酸-N-苯丙氨酸溶液(劑量為50IU/Kg);第三組為皮下注射組，皮下注 射胰島素溶液(劑量為2IU/Kg)。于給藥后0， 0. 5， 1， 2， 3， 4， 5， 6小時于眼角靜脈叢取血，血 糖儀(穩(wěn)捷基礎(chǔ)倍加型，美國強生公司)測定血糖含量，計算胰島素的相對藥理學(xué)生物利用 度。 結(jié)果N-精氨酸-N-苯丙氨酸組胰島素的口服相對藥理學(xué)生物利用度為 21.7士5.5X，胰島素對照組胰島素的口服相對藥理學(xué)生物利用度為0，說明N-精氨 酸-N-苯丙氨酸能夠顯著促進胰島素的口服吸收。
實施例4 N-精氨酸-N-苯丙氨酸殼聚糖促進阿德福韋胃腸道吸收的實驗
阿德福韋-N-精氨酸-N-苯丙氨酸溶液的制備10mg阿德福韋用少量稀鹽酸溶 解，加入10mg按照實施例1制備的N-精氨酸-N-苯丙氨酸，用0. lmol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH 至5. O，用pH5. 0的緩沖液定容至10mL。 阿德福韋溶液的制備10mg阿德福韋用少量稀鹽酸溶解，，用0. lmol/L的NaOH調(diào) 節(jié)pH至5. 0，用pH5. 0的緩沖液定容至10mL。 將SD大鼠隨機分成3組，每組6只，給藥前禁食12h，第一組為阿德福韋對照組，灌 胃給予阿德福韋溶液(劑量為lmg阿德福韋/Kg);第二組為N-精氨酸-N-苯丙氨酸組，灌 胃給予阿德福韋-N-精氨酸-N-苯丙氨酸溶液(劑量為lmg阿德福韋/Kg);第三組為靜脈 注射組，尾靜脈注射阿德福韋溶液(劑量為lmg阿德福韋/Kg)。于給藥后0， 0. 5， 1， 2， 4， 6， 8， 12， 24小時于眼角靜脈叢取血，血樣處理后用經(jīng)可靠性確證的LC-MS方法分析血漿中阿 德福韋的濃度，計算阿德福韋的口服生物利用度。 結(jié)果N-精氨酸-N-苯丙氨酸組的阿德福韋的口服生物利用度為38. 3±7. 1%，阿
7德福韋對照組的口服生物利用度為2.2士0.6X，說明N-精氨酸-N-苯丙氨酸能夠顯著促進
阿德福韋的口服吸收。
實施例5 精氨酸和亮氨酸修飾的殼聚糖(N-精氨酸-N-亮氨酸殼聚糖)的制備
取殼聚糖(Mw5000) (2g)溶于(100ml) 2 %的醋酸溶液中，攪拌直至完全溶解，大 約24h，加入一定量的經(jīng)BOC酸酐保護的精氨酸(0. 95g) 、 BOC酸酐保護的亮氨酸(1. 33g)、 NHS(1.27g)和EDC(4. 536g)，攪拌48h，加入2ml的三氟乙酸，室溫攪拌24h，透析袋(麗CO 3500)透析，冷凍干燥，干燥后，得到可溶于水的淡黃色粉末2. lg。 元素分析法結(jié)合核磁共振法測得其精氨酸取代度為21%，亮氨酸的取代度為 22%。 實施例6 N-精氨酸-N-亮氨酸殼聚糖的穿膜能力實驗 與殼聚糖(Mw5000)對比，說明N_精氨酸_N_亮氨酸殼聚糖的穿膜能力；N_精氨 酸-N-亮氨酸殼聚糖為本實驗室按照實施例5制備，殼聚糖與N-精氨酸-N-亮氨酸殼聚糖 均標(biāo)記FITC熒光素。 ECV-304培養(yǎng)于RPMI 1640培養(yǎng)基中，含10%的小牛血清、各100mg/L的氨節(jié)青霉 素和鏈霉素。在371:，5% (A，完全飽和濕度下正常培養(yǎng)，每3d傳代一次。
取九十六孔板，加入蓋玻片，接種ECV-304細(xì)胞，密度為2X 105個/孔，培養(yǎng)過 夜，在細(xì)胞貼壁后，更換新鮮培養(yǎng)液，30min后，去掉培養(yǎng)液，更換含有相同濃度的殼聚糖或 N-精氨酸-N-亮氨酸殼聚糖的1640培養(yǎng)基(無血清，無雙抗)lmL。細(xì)胞孵化一定時間后， 去掉培養(yǎng)液，細(xì)胞用PBS洗3次，用3. 7%的多聚甲醛固定液(PBS配制)在室溫下固定細(xì) 胞5min，再用PBS洗3次。50%的甘油(PBS配制)封片后，在熒光顯微鏡下觀察。采用 Image-Pro Plus (Version 4. 5for WindowsTM)來分析細(xì)胞熒光強度。 結(jié)果N-精氨酸-N-亮氨酸殼聚糖組的熒光強度是殼聚糖組的562倍，說明N_精 氨酸-N-亮氨酸殼聚糖具有顯著的穿膜能力。
實施例7 N-精氨酸-N-亮氨酸殼聚糖促進胰島素胃腸道吸收的實驗 胰島素-N-精氨酸-N-亮氨酸溶液的制備10mg胰島素(效價為29. 5IU/mg，下 同)用少量稀鹽酸溶解，加入10mg按照實施例5制備的N-精氨酸-N-亮氨酸，用0. lmol/ L的Na0H調(diào)節(jié)pH至7. 4，用pH7. 4的PBS緩沖液定容至50mL。 灌胃給藥的胰島素溶液的制備10mg胰島素用少量稀鹽酸溶解，用0. lmol/L的 Na0H調(diào)節(jié)pH至7. 4，用pH7. 4的PBS緩沖液定容至50mL。 皮下注射的胰島素溶液的制備10mg胰島素用少量稀鹽酸溶解，用0. lmol/L的 Na0H調(diào)節(jié)pH至7. 4，用pH7. 4的PBS緩沖液定容至250mL。 將SD糖尿病大鼠隨機分成3組，每組6只，給藥前禁食12h，第一組為胰島素對照 組，灌胃給予胰島素溶液(劑量為50IU/Kg);第二組為N-精氨酸-N-亮氨酸組，灌胃給予 胰島素-N-精氨酸-N-亮氨酸溶液(劑量為50IU/Kg);第三組為皮下注射組，皮下注射胰 島素溶液(劑量為2IU/Kg)。于給藥后0， 0. 5， 1， 2， 3， 4， 5， 6小時于眼角靜脈叢取血，血糖儀 (穩(wěn)捷基礎(chǔ)倍加型，美國強生公司)測定血糖含量，計算胰島素的相對藥理學(xué)生物利用度。
結(jié)果N-精氨酸-N-亮氨酸組的胰島素的口服相對藥理學(xué)生物利用度為 17.9士3.9X，胰島素對照組的胰島素的口服相對藥理學(xué)生物利用度為0，說明N-精氨 酸-N-亮氨酸能夠顯著促進胰島素的口服吸收。
權(quán)利要求
一種新型仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物，其特征在于殼聚糖骨架上的2位氨基分別引入精氨酸和疏水性氨基酸，其結(jié)構(gòu)特征是結(jié)構(gòu)式中R為疏水性氨基酸，k、m、n為大于零的整數(shù)，n＞k≥m。該殼聚糖衍生物中殼聚糖的分子量是3000-200000D，殼聚糖脫乙酰度大于80％，精氨酸取代度在5％一50％之間，疏水性氨基酸取代度在5％-50％之間。F2009102645486C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物，其特征在于所述的精氨酸是精氨酸以及它的各種有機或無機鹽、各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的混合物、各種有機或無機鹽的混合物；疏水性氨基酸選自下列物質(zhì)中的一種或多種色氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和丙氨酸中以及它們的各種有機或無機鹽、各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的混合物、各種有機或無機鹽的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的疏水性氨基酸，其特征在于所述的疏水性氨基酸是色氨酸以及它的各種有機或無機鹽、各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的混合物、各種有機或無機鹽的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的疏水性氨基酸，其特征在于所述的疏水性氨基酸是組氨酸以及它的各種有機或無機鹽、各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的混合物、各種有機或無機鹽的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的疏水性氨基酸，其特征在于所述的疏水性氨基酸是苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和丙氨酸以及它們的各種有機或無機鹽、各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的混合物、各種有機或無機鹽的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的制備方法，其特征在于包括下列步驟將殼聚糖分散于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，加入氨基保護的精氨酸、縮合劑等，室溫攪拌24-48h，再加入氨基保護的疏水性氨基酸、縮合劑等，室溫攪拌24-48h，加入脫保護劑，室溫攪拌24-48h，透析或者超濾，經(jīng)過冷凍干燥或真空干燥或微波干燥或噴霧干燥，即制備得到仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物；或者氨基保護的精氨酸和氨基保護的疏水性氨基酸的取代反應(yīng)順序前后顛倒；或者氨基保護的精氨酸和氨基保護的疏水性氨基酸同時取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物，其用途在于所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物能夠攜帶或促進生理活性物質(zhì)穿透各種生物的細(xì)胞、粘膜、消化道、皮膚、血腦屏障和其它生理屏障。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的用途，其特征在于是一種含 有權(quán)利要求1-6所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的藥物組合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7-8所述的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的用途，其特征在于是仿穿 膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物作為口服難吸收藥物的胃腸道吸收促進劑的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服難吸收藥物，其特征在于是胰島素和阿德福韋。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，確切地說它是新型仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明的有益成果在于提供了一組結(jié)構(gòu)較為簡單、合成相對容易、具有攜帶或促進生理活性物質(zhì)穿透各種生物的細(xì)胞、粘膜、消化道、皮膚、血腦屏障和其它生理屏障作用的仿穿膜肽結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物。
文檔編號A61K31/675GK101759812SQ200910264548
公開日2010年6月30日 申請日期2009年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月28日
發(fā)明者呂慧俠, 周建平, 張振海, 潘睿睿, 陳箐清 申請人:中國藥科大學(xué)