專(zhuān)利名稱(chēng)：一種阿普唑侖緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿普唑侖緩釋制劑及其制備方法，其特征在于所述阿普唑侖緩釋 制劑是由主藥阿普唑侖、骨架材料、填充劑、潤(rùn)滑劑、成膜材料組成。屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
阿普唑侖為苯二氮卓受體激動(dòng)劑，苯二氮卓受體為功能性超分子功能單位，又稱(chēng) 苯二氮卓-GABA受體-親氯離子復(fù)合物的組成部分。受體復(fù)合物位于神經(jīng)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)細(xì) 胞放電，主要起氯通道的閾閥(gating)的功能。GABA受體激活導(dǎo)致氯通道開(kāi)放，使氯離子 通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜流動(dòng)，引起突觸后神經(jīng)元超極化，抑制神經(jīng)元放電，這個(gè)抑制轉(zhuǎn)譯為降低神 經(jīng)元興奮性，減少下一步去極化興奮性遞質(zhì)。阿普唑侖能增加氯離子通道開(kāi)放的頻率，可能 通過(guò)增加GABA與其受體的結(jié)合或易化GABA受體與氯離子通道的聯(lián)系來(lái)實(shí)現(xiàn)。阿普唑侖具有抗焦慮、抗驚恐、抗抑郁、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜催眠和抗癲癇作用。阿普唑 侖與其它苯二氮卓類(lèi)藥相比，有用量小、作用強(qiáng)、毒副作用小、安全范圍大等特點(diǎn)。其鎮(zhèn)靜作 用為安定的25-30倍，催眠作用為安定的3. 5-11倍，并兼有三環(huán)類(lèi)藥物的抗抑郁作用，作用 與丙咪嗪、阿米替林相當(dāng)。目前國(guó)內(nèi)已有上市阿普唑侖均為普通片劑，一般每天需服用1 3次，而且不能 保持平穩(wěn)有效的血藥濃度，且作用時(shí)間短，需長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥次數(shù)和用藥量，才能達(dá)到治療效 果，此外普通片血藥濃度峰值波動(dòng)度大，易產(chǎn)生不良反應(yīng)。阿普唑侖緩釋片釋藥平穩(wěn)緩慢， 避免了普通制劑釋藥容易出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，藥效也更持久，副作用小，耐受性好，并有用 藥次數(shù)少以及用藥時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，避免濫用且容易停藥，具有良好的市場(chǎng)前景。中華人民共 和國(guó)藥典2000年版二部已收載阿普唑侖原料藥和片劑，但目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)阿普唑侖緩釋 片上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種患者順應(yīng)性好、副作用小、藥效持久、療效穩(wěn)定的 阿普唑侖緩釋制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種阿普唑侖緩釋制劑的制備方法。目前國(guó)內(nèi)已有上市阿普唑侖均為普通片劑，一般每天需服用1 3次，而且不能 保持平穩(wěn)有效的血藥濃度，且作用時(shí)間短，需長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥次數(shù)和用藥量，才能達(dá)到治療效 果，此外普通片血藥濃度峰值波動(dòng)度大，易產(chǎn)生不良反應(yīng)。本發(fā)明的阿普唑侖緩釋制劑釋藥 平穩(wěn)緩慢，避免了普通制劑釋藥容易出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，藥效也更持久，在血中穩(wěn)定存在達(dá) M個(gè)小時(shí)，并且在全身廣泛分布，生物利用度高，服用方便，毒副作用低，療效穩(wěn)定的特點(diǎn)， 并有用藥次數(shù)少以及用藥時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，避免濫用且容易停藥。阿普唑侖主要用于抗焦慮、抗驚恐、抗抑郁、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜催眠和抗癲癇癥的治 療，其普通制劑每天服藥次數(shù)多，且不能保證平穩(wěn)有效地血藥濃度，給本來(lái)焦慮、抑郁的患
4者從心理上增加負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者服藥依從性差，而阿普唑侖緩釋制劑，每天服藥1次，可從 心理上減輕患者負(fù)擔(dān)，且血藥濃度持久平穩(wěn)有效，患者服藥依從性強(qiáng)。本發(fā)明涉及一種阿普唑侖緩釋制劑，其特征在于所述阿普唑侖緩釋制劑是由主藥 阿普唑侖、骨架材料、填充劑、潤(rùn)滑劑、成膜材料組成。本發(fā)明所述的緩釋制劑，其特征在于所述主藥阿普唑侖有效劑量為0. Img 30mg，優(yōu)選為 0. 5mg 20mg。本發(fā)明所述的緩釋制劑，其特征在于所述骨架材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基 纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋 酸纖維素、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的緩釋制劑，其特征在于所述填充劑可選用微晶纖維素、乳糖、聚乙烯 醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蔗糖、淀粉、糊 精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶 纖維素中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的緩釋制劑，其特征在于所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植 物油、聚乙二醇類(lèi)、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的緩釋制劑，其特征在于所述成膜材料乙基纖維素、淀粉、甲基纖維 素、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗絲、薄膜包衣預(yù)混劑中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的緩釋制劑，其特征在于按重量百分比計(jì)算，其組成為
權(quán)利要求
1.一種阿普唑侖緩釋制劑，其特征在于所述阿普唑侖緩釋制劑是由主藥阿普唑侖、骨 架材料、填充劑、潤(rùn)滑劑、成膜材料組成。
2.權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于所述主藥阿普唑侖有效劑量為0.Img 30mg，優(yōu)選為 0. 5mg 20mg。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于所述骨架材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、羥甲基纖維素中的一種或一種 以上。所述填充劑可選用微晶纖維素、乳糖、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、 聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蔗糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙 烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素中的一種或一種以上。所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)、月掛醇硫酸鎂中的一 種或一種以上。所述成膜材料乙基纖維素、淀粉、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗 絲、薄膜包衣預(yù)混劑中的一種或一種以上。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于按重量百分比計(jì)算，其組成為
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于按重量計(jì)算，其組成為
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于按重量計(jì)算，其組成為
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于包含如下制備步驟(1)取阿普唑侖、骨架材料、填充劑、潤(rùn)滑劑粉碎，分別過(guò)80目篩，備用；(2)分別稱(chēng)取處方量的阿普唑侖、骨架材料、填充劑按等量混合原則混合均勻；(3)取步驟(2)所得的混合物，用10-13mm模沖壓大片；(4)將步驟C3)所得的大片破碎，過(guò)沈目篩，整粒；(5)稱(chēng)取處方量的潤(rùn)滑劑，加入步驟⑷所得的顆粒中，混勻，測(cè)中間體含量，計(jì)算片 重，壓片測(cè)定硬度，控制硬度60N-80N ；(6)將成膜材料與乙醇或水混合后，包薄膜衣，控制包衣增重2-5%。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋制劑按照釋放度測(cè)定 法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄》)第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二 部附錄XC)第一法的裝置，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀8. Og和磷酸氫二鉀2. 0g，溶于 IOOOml水中，用磷酸或氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH值至6. 0士0. 1，搖勻)500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分 鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時(shí)，4小時(shí)，8小時(shí)和16小時(shí)分別取溶液5ml，用0. 45 μ m的微 孔濾膜濾過(guò)，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同溫度的磷酸鹽緩沖液5ml，取續(xù)濾液作為供試品 溶液；另取阿普唑侖對(duì)照品25mg，精密稱(chēng)定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲5分鐘使阿 普唑侖溶解，放冷至室溫，加磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，精密量取anl，置IOOml量瓶 中，加磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶 液各100 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算出每片在不同 時(shí)間的釋放量。本品每片在1小時(shí)，4小時(shí)，8小時(shí)和16小時(shí)的釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量 的 10% 30%、40% 60%、65% 85%禾Π 80% 以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿普唑侖緩釋制劑及其制備方法，其特征在于所述阿普唑侖緩釋制劑是由主藥阿普唑侖、骨架材料、填充劑、潤(rùn)滑劑、成膜材料組成。屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種患者順應(yīng)性好、副作用小、藥效持久、療效穩(wěn)定的阿普唑侖緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明的阿普唑侖緩釋制劑釋藥平穩(wěn)緩慢，避免了普通制劑釋藥容易出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，藥效也更持久，在血中穩(wěn)定存在達(dá)24個(gè)小時(shí)，并且在全身廣泛分布，生物利用度高，服用方便，毒副作用低，療效穩(wěn)定的特點(diǎn)，并有用藥次數(shù)少以及用藥時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，避免濫用且容易停藥。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102106839SQ200910243688
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者李育巧, 林鵬, 鄭順利 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司