專利名稱：：微粉化的頭孢托侖匹伏酯組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種包括頭孢托侖匹伏酯(cefditorenpivoxil)的微粉化顆粒的藥物組合物及其制備方法。本法明還涉及制備頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒的方法。
背景技術(shù)：
：頭孢托侖是一種口服可遞送的第三代頭孢菌素類抗生素。其化學表示為-[2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]_3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸(共異構(gòu)體，順式異構(gòu)體)。頭孢托侖的合成公開在美國專利No.4，839，350和4，918，068中。頭孢托侖匹伏酯是頭孢托侖的前藥，其通過用新戊酰氧基甲基(pivoxil)酯化頭孢托侖的2-羧基合成。其顯示出改善的口腔吸收，并且當吸收時被酯酶快速水解成頭孢托侖。頭孢托侖對哺乳動物具有低毒性，但是表現(xiàn)出非常寬的抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌譜。據(jù)顯示其用于治療急性細菌性加重的慢性支氣管炎、群落獲得性肺炎、咽炎/扁桃腺炎和無并發(fā)癥的皮膚和皮膚_結(jié)構(gòu)感染。目前批準給藥頭孢托侖的藥物制劑是以商品名SPECTRACEF^市售可獲得的頭孢托侖匹伏酯片劑。這些片劑由MeijiSeikaKaisha，J即an銷售，并被美國專利No.5，958，915所涵蓋。該專利描述了一種具有水溶性酪蛋白鹽的頭孢托侖匹伏酯的組合物。酪蛋白鹽的加入增加了該藥物的溶出度并將苦味降低至最小。然而，該制劑具有如下缺點其不能給藥患有乳糖不耐受綜合征的患者，因為酪蛋白是來源于乳汁的蛋白。市售制劑包含非晶形的頭孢托侖匹伏酯。非晶形的制劑提供了增加的溶解度和生物利用度特征。蘭貝克賽實驗室申請的國際專利申請WO2006/100574涉及非晶形的頭孢托侖匹伏酯顆粒劑，其具有改善的溶出、吸收和潤濕特性。盡管非晶形具有較高的溶解度，但是它的某些缺點掩蓋了增加溶解作用的優(yōu)點。例如，非晶形是熱力學非穩(wěn)定的，并因此顯示出某些自發(fā)結(jié)晶的傾向。另外，據(jù)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)非晶體材料是非常細和松軟的，具有相對低的堆密度和振實密度。這些性質(zhì)使得難于將其制備成具有均一重量、硬度及其它期望的壓片性質(zhì)的劑型。為了獲得具有改善的溶解度以及穩(wěn)定性的頭孢托侖匹伏酯的組合物，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)嘗試了多種方法。一種這樣的方法包括制備結(jié)晶學穩(wěn)定的、共沉淀的組合物，其包括非晶形的頭孢托侖與水溶性的高分子添加劑，如在US授權(quán)的專利No.6，342，493和6，486，149中描述的。水溶性的高分子添加劑包括纖維素或支鏈淀粉(pluran)的藥物學上可接受的水溶性衍生物、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙二醇的海藻酸酯。所述水溶性高分子添加劑與頭孢托侖匹伏酯的混合物共存于固體顆粒中，能夠抑制頭孢托侖匹伏酯分子結(jié)晶。因此，這些顆粒是結(jié)晶學穩(wěn)定的，甚至在長時間貯存之后，仍保持它們的非晶形狀態(tài)。在現(xiàn)有技術(shù)中嘗試的另一種方法包括將非晶形轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的結(jié)晶形式。授予MeijiSeikaKaishaLtd.的專利，美國專利No.6，294，669描述了頭孢托侖匹伏酯的結(jié)晶形式及其制備方法。盡管具有高純度、高熱穩(wěn)定性和額外的即使貯存在高濕度條件下也令人滿意的穩(wěn)定性，，結(jié)晶的頭孢托侖匹伏酯還是具有溶解度低的缺點。因此，根據(jù)前述內(nèi)容，存在對具有適當?shù)娜芙舛群头€(wěn)定性特征而不需要使用高分子量添加劑的藥物組合物的需要。因此，存在對包括高度穩(wěn)定的頭孢托侖匹伏酯的結(jié)晶形式并仍具有比非晶形的那些具有相當或更好的溶解度和溶出度特征的藥物組合物的需要。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過微粒化頭孢托侖匹伏酯，顯著地改善了其溶解度特征，因而獲得了具有改善的溶出度特征的藥物組合物。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種包括微?；念^孢托侖匹伏酯的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及制備微?；念^孢托侖匹伏酯的方法。本發(fā)明的一方面提供包括頭孢托侖匹伏酯的微?；w粒的藥物組合物，所述微?；w粒具有的d。.5為1iim至40iim。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明涉及包括頭孢托侖匹伏酯的微?；w粒的藥物組合物，所述微?；w粒具有的d。.5為2iim至20iim。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及包括頭孢托侖匹伏酯的微粒化顆粒的藥物組合物，所述微粒化顆粒具有的d。.5為2iim至20iim，且d。.9為5iim至40iim。在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是片劑、分散片、膠囊、顆粒劑、丸劑、珠粒、粉劑、混懸劑、酏劑或糖漿劑的形式。更特別地，本發(fā)明的組合物是片劑的形式。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明的藥物組合物進一步包括一種或多種選自下述的藥物學上可接受的賦形劑稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑或調(diào)味劑。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括占所述組合物2%至80%重量的微?；^孢托侖匹伏酯。本發(fā)明的另一方面提供頭孢托侖匹伏酯的微粒化顆粒，其具有的(1。.5為lym至40iim。本發(fā)明的另一個實施方案涉及頭孢托侖匹伏酯的微?；w粒，其具有的(1。.5為2um至20um。本發(fā)明的另一個實施方案涉及頭孢托侖匹伏酯的微?；w粒，其具有的(1。.5為2iim至20iim，d0.9為5iim至40iim。本發(fā)明的另一個方面涉及一種制備頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒的方法，其中所述方法選自常規(guī)粉碎技術(shù)和基于溶液的相分離技術(shù)。根據(jù)一個實施方案，所述粉碎技術(shù)包括在空氣噴射研磨機或沖擊研磨機、球磨機、振動研磨機、沖模(mortar)研磨機或筆磨(penmill)中研磨或碾磨。特別地，本發(fā)明的頭孢托侖匹伏酯的微?；w粒是通過在空氣噴射研磨機或沖擊研磨機中制備的。根據(jù)另一個實施方案，基于溶液的相分離技術(shù)包括冷凍干燥、超臨界逆溶劑(SAS)沉淀方法、從超臨界溶液(RESS)中快速膨脹的沉淀、從超臨界溶液至水溶液(RESAS)的快速膨脹、噴霧干燥或兩種或多種上述方法的組合。根據(jù)另一個方面，包括頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒的藥物組合物是通過混合頭孢托侖匹伏酯與一種或多種藥物學上可接受的賦形劑制備的。進一步地，將混合物直接壓制成顆粒劑或使用濕法制粒或干法制粒技術(shù)將其配制成顆粒劑。特別地，本發(fā)明的組合物是使用濕法制粒技術(shù)制備的。在另一個方面，提供一種通過給藥需要其的人本發(fā)明的藥物組合物來治療急性細菌性加重的慢性支氣管炎、群落獲得性肺炎和咽炎/扁桃腺炎的方法。根據(jù)另一方面，對于預(yù)防或治療由革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌誘發(fā)的疾病，本發(fā)明的組合物也可以與其它抗菌劑組合。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供一種包括微?；念^孢托侖匹伏酯的新的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及制備微?；念^孢托侖匹伏酯的方法。如本文使用的術(shù)語"頭孢托侖匹伏酯"包括晶體頭孢托侖匹伏酯。在本發(fā)明的組合物中，頭孢托侖匹伏酯可以以基于所述藥物組合物總重量的2至80%(w/w)的量使用。如本文使用的術(shù)語"微粒化的頭孢托侖匹伏酯"指具有的d。.5為1iim至40iim，特另U是2iim至20iim的頭孢托侖匹伏酯的顆粒。特別地，其指具有d。.5為2ym至20ym且d。.9為5iim至40iim的頭孢托侖匹伏酯顆粒。關(guān)于微?；念^孢托侖匹伏酯顆粒，本文所使用的術(shù)語"d。.5"指測量顆粒的約50體積％具有小于定義的d。.5值的粒徑，并且測量顆粒的約50體積％具有大于定義的(1。.5值的粒徑。如本文使用的術(shù)語"(1。.9"指測量顆粒的約90體積％具有小于定義的d。.9值的粒徑，并且測量顆粒的約10體積％具有大于定義的(1。.9值的粒徑。如本文使用的術(shù)語"治療有效量"指對于給藥頭孢托侖匹伏酯的受試者足夠提供特定藥理學反應(yīng)的量。"治療有效量"根據(jù)疾病的嚴重性、受試者的年齡、體重、身體狀況和應(yīng)答性而變化。根據(jù)本發(fā)明的微?；^孢托侖匹伏酯的方法可以包括基于溶液的相分離技術(shù)或常規(guī)粉碎技術(shù)。用于制備微?；念^孢托侖匹伏酯顆粒的基于溶液的相分離技術(shù)包括冷凍干燥、超臨界逆溶劑(SAS)沉淀方法、從超臨界溶液(RESS)中快速膨脹的沉淀、從超臨界溶液至水溶液(RESAS)的快速膨脹、噴霧干燥或兩種或多種上述方法的組合。用于制備頭孢托侖匹伏酯顆粒的常規(guī)粉碎技術(shù)包括在在空氣噴射研磨機或沖擊研磨機、球磨機、振動研磨機、沖模(mortar)研磨機或筆磨(penmill)中研磨或碾磨。特別地，在本發(fā)明使用空氣噴射研磨機或微粉磨機，因為其能產(chǎn)生窄粒徑分布的小粒徑的顆粒。本發(fā)明的頭孢托侖匹伏酯的微粉化是在加速空氣噴射研磨機中進行的，其中藥物顆粒在高壓氣流下互相碰撞，引起粒徑減小并增加所述物質(zhì)的比表面積、增加顆粒量(manifolds)。研磨時間根據(jù)研磨的粒徑、空氣速度、進料類型和進料數(shù)量而變化。可以使用如下方法測定本發(fā)明的頭孢托侖匹伏酯顆粒的粒徑分布光學顯微鏡法、沉降技術(shù)例如使用Andreassen吸管的移液管分析、分級沉降、光沉降儀或在離心力場中的沉降、脈沖法例如使用庫爾特計數(shù)器，或利用重力或離心力的分類、篩析、激光衍射或超聲衰減光譜(ultrasoundatterumtionspectroscopy)。特另ll地，通過使用MalvernMastersizer激光衍射裝置測定本發(fā)明頭孢托侖匹伏酯的粒徑分布。本發(fā)明進一步提供包括微?；念^孢托侖匹伏酯的藥物組合物，其中所述組合物可以是片劑、分散片、膠囊、顆粒劑、珠粒、丸劑、粉劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式。可以將本發(fā)明的組合物制劑用于非腸道(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、鼻腔、直腸、眼部、局部(例如以粉劑、軟膏劑或滴劑形式)、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部給藥。特別地，可以將本發(fā)明的組合物配制成片劑、膠囊或分散片。包括微?；念^孢托侖匹伏酯的藥物組合物可以進一步包括一種或多種選自下述的藥物學上可接受的賦形劑包括但不限于稀釋齊U、粘合齊U、潤濕劑、崩解齊U、潤滑齊U、助流劑、著色劑、調(diào)味劑或本領(lǐng)域已知的任何其它賦形劑。合適的稀釋劑的實例包括，但不限于玉米淀粉、乳糖、白糖、蔗糖、可壓縮糖、精制細砂糖(sugarconfectioners)、葡萄糖、山梨醇、碳酸f丐、二元磷酸f丐、三元磷酸f丐、硫酸鈣、微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、拉克替醇、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉或其混合物。合適的粘合劑的實例包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉膠漿、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、海藻酸、阿拉伯膠漿、西黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羧乙烯聚合物、卡波普及其組合。表面活性劑/潤濕劑包括適用于藥物組合物的非離子和離子(陽離子、陰離子和兩性離子)表面活性劑。這些包括，但不限于聚乙氧基脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、醇_油酯交換產(chǎn)物、聚甘油酯脂肪酸、聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯、糖酯、聚氧乙烯_聚氧丙烯嵌段共聚物、離子表面活性劑、脂溶性維生素的衍生物及其混合物。合適的實例包括十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油衍生物例如吐溫、聚氧乙烯_聚氧丙烯嵌段共聚物例如泊洛沙姆或其混合物。崩解劑的合適的實例包括，但不限于交聯(lián)的聚乙烯基吡硌烷酮、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)、羧甲基纖維素鈣、海藻酸和海藻酸鹽、預(yù)膠化淀粉、淀粉和淀粉衍生物、低取代羥丙基纖維素及其組合。潤滑劑和助流劑的實例包括，但不限于膠態(tài)無水二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、脂肪酸蔗糖酯、微晶蠟、黃色蜂蠟、白色蜂蠟或其混合物。著色劑和調(diào)味劑可以選自任何FDA批準用于口服使用的著色劑和調(diào)味劑。可以根據(jù)本領(lǐng)域任何常規(guī)的方法制劑本發(fā)明的藥物組合物，所述方法例如研磨、過篩、壓制、捏和、造粒、壓片、包衣等。這些步驟可以以任何常規(guī)方式進行?？梢允┯酶鶕?jù)本發(fā)明的包括微粉化的頭孢托侖匹伏酯的藥物組合物來治療哺乳動物中的細菌感染。在本文中，細菌指包括例如革蘭氏陽性菌，比如葡萄球菌和鏈球菌，革蘭氏陰性菌比如大腸桿菌(escherchiacoli)、粘膜炎布蘭漢氏球菌(branhamelllacatarrhalis)、克雷伯氏菌、變形桿菌和流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)，厭氧菌比如消化鏈球菌、瘦疫丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)禾口bacteriocides。進一步地，本文描述的藥物組合物還可以與其它抗菌劑一起給藥，用于預(yù)防或治療革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌引起的疾病。下述實施例進一步描述和證實了本發(fā)明范圍內(nèi)的實施方案。給出所述實施例僅僅用語闡述的目的，而不能解釋為限制本發(fā)明，在不背離本發(fā)明的精神和范圍下，對其的許多改變都是可能的。實施例1頭孢托侖匹伏酯的微粉化方法使用空氣噴射研磨機微粉化頭孢托侖匹伏酯，壓縮氣壓為6PSIG，得到具有d。.5為2.37iim禾口d09為6iim的粉末。實施例2句,豐舌微?；念^孢,tf:A^^犬酉旨白勺^t齊l1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>方法(i)過篩微粉化的頭孢托侖匹伏酯、甘露醇和顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲纖維素鈉，并一起混(ii)將羥基丙基纖維素溶于純凈水中。(iii)使用步驟(ii)的粘合劑溶液制粒步驟(i)的混合物。(iv)在流化床干燥器中干燥步驟(iii)的顆粒。(v)過篩步驟(iv)的干燥的顆粒。(vi)過篩硬脂酸鎂和顆粒外的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，并與步驟(v)的顆?；旌?。(vi)最后，將步驟(vi)的混合物壓制成片劑。實施例3用類似于實施例2的成分，使用未微粉化的頭孢托侖匹伏酯(具有的d。.5大于100ym)來制備包括未微粉化的頭孢托侖匹伏酯的片劑。體外溶屮,度特征的比較在37。C下，在900ml的0.INHC1中，使用具有槳速為50rpm的USP裝置II，對根據(jù)實施例2&3的組合物制備的頭孢托侖匹伏酯的片劑進行溶出度研究。表1提供了包括微粉化的(實施例2)和未微粉化的頭孢托侖匹伏酯(實施例3)的片劑的溶出度特征比較。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求一種藥物組合物，其包括頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒和一種或多種藥物學上可接受的賦形劑，所述頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒具有的d0.5為1μm至40μm。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒具有的d。.5為2m至20lim，且d0.9為5lim至40lim。3.權(quán)利要求l的組合物，其中頭孢托侖匹伏酯的存在量為所述組合物的約2%至約80%重量。4.權(quán)利要求l的組合物，其中所述頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒是通過選自常規(guī)粉碎技術(shù)或基于溶液的相分離技術(shù)的方法制備的。5.權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物是片劑、分散片、膠囊、顆粒劑、丸劑、珠粒、粉劑、混懸劑、酏劑或糖漿劑形式。6.權(quán)利要求l的組合物，其中所述一種或多種藥物學上可接受的賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑或調(diào)味劑。7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是通過如下方法制備的混合頭孢托侖匹伏酯與一種或多種藥物學上可接受的賦形劑，并將該混合物直接壓制成顆粒劑或使用濕法制?；蚋煞ㄖ屏＜夹g(shù)將其配制成顆粒劑。8.頭孢托侖匹伏酯顆粒，其具有的d。.5為liim至40iim。9.權(quán)利要求8的頭孢托侖匹伏酯顆粒，其中所述顆粒具有的d。.5為2iim至20iim，且d0.9為5m至40m。10.權(quán)利要求8的頭孢托侖匹伏酯顆粒，其中所述顆粒是通過選自常規(guī)粉碎技術(shù)或基于溶液的相分離技術(shù)的方法制備的。11.一種通過施用需要其的個人藥物組合物來治療慢性支氣管炎的急性細菌性加重、群落獲得性肺炎和咽炎/扁桃腺炎的方法，所述藥物組合物包括頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒和一種或多種藥物學上可接受的賦形劑，所述頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒具有的d0.5為1iim至40m。12.權(quán)利要求9的方法，其中所述治療包括聯(lián)合施用其它抗菌劑，以預(yù)防或治療革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌誘發(fā)的疾病。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，所述藥物組合物包括頭孢托侖匹伏酯的微粉化顆粒，其中所述顆粒具有的d0.5為1μm至40μm。本發(fā)明還涉及制備微粉化的頭孢托侖匹伏酯顆粒的方法。文檔編號A61K31/546GK101773504SQ20091022144公開日2010年7月14日申請日期2009年9月4日優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日發(fā)明者A·特里漢,C·M·林蓋姆,R·瓦森,V·阿羅拉申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司