專利名稱：雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及其鹽、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一種水溶性前體藥物雙丙泊酚焦磷酸二氫酯
及其鹽、其制備方法以及在制備鎮(zhèn)靜催眠及麻醉藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丙泊酚(Propofol，式1)又名普魯泊福、得普利麻，化學(xué)名為2，6-二異丙基苯酚， 是一種廣泛使用的全身靜注麻醉藥。它具有起效迅速，作用時間短，蘇醒迅速完全，不良反 應(yīng)少，不留后遺癥，適用范圍廣(可用于麻醉誘導(dǎo)、維持及輔助硬膜外麻醉)，劑量易于掌握 等優(yōu)良特性。但由于丙泊酚是脂溶性化合物，難溶于水，因而其藥代動力學(xué)性質(zhì)不佳。目前 主要采用脂肪乳劑的制劑形式進行靜脈給藥，這種脂肪乳劑有一定的副作用，如導(dǎo)致注射 痛、脂質(zhì)代謝紊亂及高血脂癥、消化系統(tǒng)不良事件及感染的發(fā)生等。因此，臨床上迫切需要 一種能直接提高丙泊酚水溶性的方法。
式(1) 通過磷酸酯化方法進行前體化衍生可顯著提高丙泊酚的水溶性，因而可能開發(fā) 出更加適合臨床應(yīng)用的丙泊酚前體藥物。目前，丙泊酚磷酸酯化前體藥物有經(jīng)亞甲基連 接的磷丙泊酚鈉(Fospropofol Disodium)和直接連接的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽(Propofol Phosphate)。這兩種磷酸酯化改造均能提高丙泊酚的水溶性、改善藥代動力學(xué)性質(zhì)，磷丙 泊酚鈉(Fospropofol Disodium)在體內(nèi)代謝過程中將釋放出 一分子的甲醛(European Journal of PharmaceuticalSciences， 2008， 34 :110-117)，因而在藥物安全性方面較為不
利。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有全新結(jié)構(gòu)的、水溶性的丙泊酚前體藥物，即雙丙 泊酚焦磷酸二氫酯及其鹽。 本發(fā)明的另一 目的在于提供上述雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及其鹽的制備方法。
本發(fā)明的進一步目的是提供上述雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及其鹽在制備鎮(zhèn)靜催眠 及麻醉藥物中的應(yīng)用，并具體提供了一種鎮(zhèn)靜催眠及麻醉藥物組合物。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn) 本發(fā)明首先是提供了一種結(jié)構(gòu)如式(2)的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯以及其在藥學(xué)
上可接受的任意鹽
<formula>formula see original document page 5</formula> 上述雙丙泊酚焦磷酸二氫酯的藥學(xué)上可接受的任意鹽優(yōu)選是結(jié)構(gòu)如式(3)的雙
丙泊酚焦磷酸酯鹽
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R為堿金屬離子、銨離子或質(zhì)子化氨基酸。
本發(fā)明還提供一種上述結(jié)構(gòu)如式(2)的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯的制備方法，包括 以下步驟 將結(jié)構(gòu)如式(1)的丙泊酚在無水有機溶劑中，于25 ll(TC溫度下與磷酸化試劑 攪拌反應(yīng)2 8小時，濃縮，得白色固體，經(jīng)重結(jié)晶純化得白色結(jié)晶，得結(jié)構(gòu)如式(2)的雙丙
泊酚焦磷酸二氫酯
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式(1) 所述的磷酸化試劑為五氧化二磷；所述的無水有機溶劑為苯、甲苯、氯苯、二氯甲 烷、三氯甲烷、l，2-二氯乙烷或四氯化碳，優(yōu)選甲苯。 作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為25 11(TC，優(yōu)選8(TC ;反應(yīng)時間為2 8小時，更 優(yōu)選4小時。 作為優(yōu)選，所述的丙泊酚與五氧化二磷的摩爾比為2 : 1 8，更優(yōu)選2 : 2。
本發(fā)明還提供了一種結(jié)構(gòu)如式(3)的雙丙泊酚焦磷酸酯鹽的制備方法，其特征在 于包括以下步驟 是將結(jié)構(gòu)如式(2)的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯在無水有機溶劑中，于0 80C溫度
下與堿攪拌反應(yīng)1 5小時，所述堿為無機堿、有機堿或堿性氨基酸；反應(yīng)完畢如有白色固
體析出，則直接抽濾得粗產(chǎn)物；或者，若反應(yīng)液為澄清溶液，則旋干即得白色固體粗產(chǎn)物；
將上述任一種粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得結(jié)構(gòu)如式(3)的雙丙泊酚焦磷酸酯鹽。 作為優(yōu)選，所述的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯與堿的摩爾比為1 : 2 4，更優(yōu)選
1 : 2 ;所述的反應(yīng)溫度為0 8(TC，更優(yōu)選25t:，反應(yīng)時間為1 5小時，更優(yōu)選2.5小時。 作為優(yōu)選，所述的無水有機溶劑為甲醇或乙醇，更優(yōu)選乙醇；所述的無機堿為
NaOH、 Na2C03、 NaHC03、 KOH或K2C03，更優(yōu)選NaOH ;有機堿為氨、甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺，
更優(yōu)選胺類；堿性氨基酸為精氨酸、組氨酸或賴氨酸；所述的重結(jié)晶所用有機溶劑為甲醇、
乙醇或丙酮，更優(yōu)選乙醇。 優(yōu)選的合成步驟如下所示<formula>formula see original document page 7</formula>式(1) 式(2)<formula>formula see original document page 7</formula>
式(3)<formula>formula see original document page 7</formula> 其中R堿金屬離子、銨離子或質(zhì)子化氨基酸。 本發(fā)明還提供了一種具有麻醉鎮(zhèn)靜及催眠作用的藥物組合物，含有治療有效量的 所述的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯或其鹽為活性成分，并含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體。 本發(fā)明的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯或其鹽，以及上述藥物組合物可以應(yīng)用于制備鎮(zhèn) 靜催眠及麻醉藥物。 具體應(yīng)用時，可不經(jīng)口服給藥或經(jīng)口服給藥。不經(jīng)口服給藥時，可采用常規(guī)的制劑 技術(shù)，將其制成注射劑、眼用制劑、牙科制劑等。經(jīng)口服給藥時，可采用常規(guī)的制劑技術(shù)，將
該化合物與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體混合制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑等。 本發(fā)明的基本原理如下 雙丙泊酚焦磷酸二氫酯或其鹽為一種新穎的焦磷酸酯化前體藥物。其設(shè)計方法是
利用藥物分子中的游離羥基，將其進行焦磷酸酯化，得到丙泊酚的焦磷酸二氫酯或其鹽，以 改善母體藥物的水溶性及藥代動力學(xué)性質(zhì)、提高成藥性。焦磷酸酯化前體藥物只提高母體
化合物的水溶性，改善其藥代動力學(xué)性質(zhì)，不改變母體化合物的藥理性質(zhì)、不引入毒性藥效 團，且由于生物體內(nèi)廣泛存在焦磷酸酯結(jié)構(gòu)單元及水解這種結(jié)構(gòu)單元的酶，焦磷酸酯化方 法從某種意義上看是內(nèi)源性的。因此，雙丙泊酚焦磷酸酯鹽可以克服丙泊酚水溶性太低的 弊端，同時保持丙泊酚的生理活性。 以丙泊酚為原料，與磷酸化試劑五氧化二磷反應(yīng)，經(jīng)重結(jié)晶得到雙丙泊酚焦磷酸 二氫酯，雙丙泊酚焦磷酸二氫酯與無機堿或有機堿或堿性氨基酸反應(yīng)，再經(jīng)純化即得雙丙 泊酚焦磷酸酯鹽。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點和效果 (1)、本方法設(shè)計合成的雙丙泊酚焦磷酸酯鹽具有全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 (2)、這種雙丙泊酚焦磷酸酯鹽具有良好的水溶性，完全解決了丙泊酚因水溶性不足所帶來的各種問題，且在室溫和常規(guī)儲存條件下性質(zhì)穩(wěn)定。 (3)、雙丙泊酚焦磷酸酯鹽中的焦磷酸結(jié)構(gòu)單元是一種內(nèi)源性的結(jié)構(gòu)單元。在進入 體內(nèi)后，可被體內(nèi)的酶水解，釋放出丙泊酚而發(fā)揮作用。 (4)、本方法反應(yīng)條件溫和、操作簡便、原料廉價易得、成本低、綠色環(huán)保、收率較 高，易于規(guī)?；苽洹?br>

圖1為雙丙泊酚焦磷酸二.氫酯的力NMR譜。圖2為雙丙泊酚焦磷酸二.氫酯的FAB-MS譜。圖3為雙丙泊酚焦磷酸二.氫酯的"PNMR譜。圖4為雙丙泊酚焦磷酸酯i二鈉鹽的力NMR譜。圖5為雙丙泊酚焦磷酸酯i二鈉鹽的"CNMR譜。圖6為雙丙泊酚焦磷酸酯i二鈉鹽的FAB-MS譜。圖7為雙丙泊酚焦磷酸酯i二鈉鹽的，NMR譜。圖8為雙丙泊酚焦磷酸酯i二精氨酸鹽的力NMR譜。圖9為雙丙泊酚焦磷酸酯i二精氨酸鹽的ESI-MS譜。圖10為雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽的"PNMR譜。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
實施例1將1.42g(0.01mol)P^及10ml無水甲苯加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱升溫至 8(TC，快速滴加1. 78g(0. Olmol)丙泊酚，滴加完畢恒溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢趁熱 抽濾，旋干部分溶劑，剩余部分靜置冷卻，即有大量白色固體生成，抽濾并用無水甲苯洗滌， 得雙丙泊酚焦磷酸二氫酯白色晶體1. 86g，收率74. 69%。
實施例2 將O. 71g(0. 005mol)P兆及10ml無水甲苯加入到反應(yīng)瓶中，室溫攪拌下，快速滴 加1. 78g(0. Olmol)丙泊酚，滴加完畢恒溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢抽濾，旋干部分溶 劑，剩余部分靜置冷卻，即有白色固體生成，抽濾并用無水甲苯洗滌，得雙丙泊酚焦磷酸二 氫酯白色晶體l. 17g，收率46. 98%。
實施例3 將11. 36g(0. 08mol)P20s及50ml無水甲苯加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱升溫至 ll(TC，快速滴加1. 78g(0. Olmol)丙泊酚，滴加完畢恒溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時，反應(yīng)完畢趁 熱抽濾，旋干部分溶劑，剩余部分靜置冷卻，即有白色固體生成，抽濾并用無水甲苯洗滌，得 雙丙泊酚焦磷酸二氫酯白色晶體1. 62g，收率65. 06% 。
實施例4 將5. 68g(0. 04mol)P20s及10ml無水二氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱升溫至 回流(約45°C )，快速滴加1. 78g(0. Olmol)丙泊酚，滴加完畢恒溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，反 應(yīng)完畢趁熱抽濾，旋干部分溶劑，剩余部分靜置冷卻，即有白色固體生成，抽濾并用無水二
8氯甲烷洗滌，得雙丙泊酚焦磷酸二氫酯白色晶體1.51g，收率60. 64%。
實施例5 將1. 42g(0. 01mol)P20s及10ml無水三氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱升溫至 8(TC，快速滴加1. 78g(0. Olmol)丙泊酚，滴加完畢恒溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時，反應(yīng)完畢趁熱 抽濾，旋干部分溶劑，剩余部分靜置冷卻，即有白色固體生成，抽濾并用無水三氯甲烷洗滌， 得雙丙泊酚焦磷酸二氫酯白色晶體1. 43g，收率57. 43%。
實施例6 將1.42g(0. Olmol) P兆及10ml無水1， 2_ 二氯乙烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱 升溫至回流(約84°C )，快速滴加1. 78g(0. Olmol)丙泊酚，滴加完畢恒溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4 小時，反應(yīng)完畢趁熱抽濾，旋干部分溶劑，剩余部分靜置冷卻，即有白色固體生成，抽濾并用 無水1，2-二氯乙烷洗滌，得雙丙泊酚焦磷酸二氫酯白色晶體1.86g，收率52.61X。
實施例7 將2. 49g(0. 005mol)雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及10ml無水乙醇加入到反應(yīng)瓶中，室 溫下攪拌溶解，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加0. 60g(0. 015mol)氫氧化鈉的10ml無水乙醇溶液，約 0. 5小時滴加完畢，滴加過程中有大量白色固體生成。滴加完畢室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小 時，抽濾得雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽白色固體。固體經(jīng)乙醇重結(jié)晶得白色固體2. 17g，收率 80. 07%。
實施例8 將2. 49g(0. 005mol)雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及10ml無水乙醇加入到反應(yīng)瓶中， (TC攪拌下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加0. 53g(0. 005mol)碳酸鈉的10ml無水乙醇溶液，約0. 5小 時滴加完畢，滴加過程中有大量白色固體生成。滴加完畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時，抽濾得雙丙 泊酚焦磷酸酯二鈉鹽白色固體。固體經(jīng)甲醇重結(jié)晶得白色針狀固體1.08g，收率39.85X。
實施例9 將2. 49g(0. 005mol)雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及10ml無水乙醇加入到反應(yīng)瓶中， 8(TC攪拌下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加2. lg(O. 025mol)碳酸氫鈉的20ml無水乙醇溶液，約1小 時滴加完畢，滴加過程中有大量白色固體生成。滴加完畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時，抽濾得雙丙 泊酚焦磷酸酯二鈉鹽白色固體。固體經(jīng)丙酮重結(jié)晶得白色針狀固體1.36g，收率50. 18%。
實施例10 將0. 498g(0. OOlmol)雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及10ml無水乙醇加入到反應(yīng)瓶中， 室溫攪拌下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加0. 348g(0. 002mol)精氨酸的適量乙醇_水溶液，滴加完 畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，抽濾旋干得雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽白色固體0. 63g，收率 74. 46%。 實施例11 將0. 498g(0. OOlmol)雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及10ml無水乙醇加入到反應(yīng)瓶中， 室溫攪拌下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加0. 292g(0. 002mol)賴氨酸的適量乙醇_水溶液，滴加完 畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，抽濾旋干得雙丙泊酚焦磷酸酯二賴氨酸鹽白色固體0. 56g，收率 70. 88%。 實施例12 將0. 498g(0. OOlmol)雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及10ml無水乙醇加入到反應(yīng)瓶中，室溫攪拌下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加0. 310g(0. 002mol)組氨酸的適量乙醇_水溶液，滴加完 畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，抽濾旋干得雙丙泊酚焦磷酸酯二組氨酸鹽白色固體0. 53g，收率 66. 59%。 各實施例所得化合物的結(jié)構(gòu)譜圖如圖1-10所示，所得化合物的結(jié)構(gòu)式及光譜數(shù) 據(jù)如下 1 、實施例1-6雙丙泊酚焦磷酸二氫酯
<formula>formula see original document page 10</formula>雙丙泊酚焦磷酸二氫酯光譜數(shù)據(jù)如下,HNMR(400MHz， CD3C0CD3， S/卯m， J/Hz): 1. 16， 1. 18(d，24H，J = 6.8)，3.51 3.58(m，4H)，7. 14(m，6H) ;31PNMR(400MHz，D20， S/ppm， 85% H3P04) :-16. 6 ;FAB-Ms :m/z 499 [M+l]+， 521 [M+Na]+。
2、實施例7-9雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽
雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽的光譜數(shù)據(jù)如下,HNMR(400腿z， D20， S/卯m): 1. 08 (d， 24H) ， 1. 52 1. 62 (m， 4H) ， 1. 75 1. 80 (m， 4H) ， 3. 08 (t， 4H) ， 3. 48 3. 58 (m， 4H)， 3.61(t，2H)，7.03 7.09(m，6H) ;31PNMR(400MHz， D20， S/卯m， 85% H3P04) :_14. 2 ;ESI—MS :
<formula>formula see original document page 10</formula>雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽的光譜數(shù)據(jù)如下,HNMR(400MHz， CD3C0CD3， S/卯m， J/ Hz) :1. ll，l. 12(d，24H，J = 6.8)，3.50 3.56(m，4H)，7.09 7. 14(m，6H) ;13CNMR(400MHz， D20， S/卯m) :25. 6，29. 2， 126. 6， 127. 7， 144. 4， 149. 9 ;31PNMR(400MHz， D20， S/ppm，85 % H3P04) :-14. 3 (s) ;Ms(FAB) :m/z 543 [M+l]+， 565 [M+Na]+。
3、實施例10雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽
m/z 846 M ，498，177。 4、實施例11雙丙泊酚焦磷酸酯二賴氨酸鹽
雙丙泊酚焦磷酸酯二賴氨酸鹽的光譜數(shù)據(jù)如下,HNMR(400腿z， D20， S/卯m): 1. 08 (d， 24H) ， 1. 41 (m， 4H) ， 1. 61 (t， 4H) ， 1. 87 (m， 4H) ， 2. 92 (t， 4H) ， 3. 52 3. 57 (m， 4H)， 3. 88(t，2H) ，7. 13(m，6H) ;31PNMR(400MHz， D20， S/ppm，85 % H3P04) :_14. 2 ;ESI—MS :m/z 790 M+，498， 146。 5、實施例12雙丙泊酚焦磷酸酯二組氨酸鹽
雙丙泊酚焦磷酸酯二組氨酸鹽的光譜數(shù)據(jù)如下,HNMR(400腿z， D20， S/卯m): 1. 09 (d， 24H) ， 3. 06 3. 20 (m， 4H) ， 3. 47 3. 54 (m， 4H) ， 3. 87 3. 90 (dd， 2H) ， 7. 07 (s， 2H)， 7. 12(m，6H) ，8. 02(s，2H) ;31PNMR(400MHz， D20， S/卯m， 85% H3P04) :_14. 2 ;ESI—MS :m/z 808 M+，498， 155。 制劑實施例1 :注射劑取25. Omg的雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽加到15 20。C的5%葡萄糖溶液20ml中， 攪拌溶液后，加入10mg針用活性炭，攪拌10分鐘，過濾脫碳；用0. 45 m濾膜過濾，再用 0. 22iim濾膜過濾，加5X葡萄糖溶液總量為lOOml，測定含量，檢查澄清度，灌裝到100ml輸 液瓶中，壓塞軋鋁蓋，12rC滅菌20min。
制劑實施例2 :注射劑 取25. Omg的雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽加到15 20°C的5%葡萄糖溶液20ml 中，攪拌溶液后，加入10mg針用活性炭，攪拌IO分鐘，過濾脫碳；用0. 45ym濾膜過濾，再用 0. 22 ii m濾膜過濾，加5 %葡萄糖溶液總量為100ml ，測定含量，檢查澄清度，灌裝到100ml輸 液瓶中，壓塞軋鋁蓋，12rC滅菌20min。
制劑實施例3 :注射劑 將雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽35 4(TC真空干燥得無菌粉末，在無菌條件下分裝 成25mg/瓶，50mg/瓶，75mg/瓶，100mg/瓶，得雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽的無菌粉末注射制 劑。
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制劑實施例4 :注射劑 將雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽35 4(TC真空干燥得無菌粉末，在無菌條件下 分裝成25mg/瓶，50mg/瓶，75mg/瓶，lOOmg/瓶，得雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽的無菌粉 末注射制劑。 制劑實施例5 :膠囊劑 將25. Omg的雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽固體粉末與15. Omg乳糖完全混合，將混合 物以40. Omg/膠囊的量填入膠囊以得到口服膠囊。
制劑實施例6:膠囊劑將25. Omg的雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽固體粉末與15. Omg乳糖完全混合，將 混合物以40. Omg/膠囊的量填入膠囊以得到口服膠囊。
制劑實施例7:片劑 將25. Omg的雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽固體粉末與lg葡萄糖、10g玉米淀粉及
1.5g 5%玉米淀粉糊相混合均勻，用濕粒法使混合物形成顆粒。然后加入lg硬脂酸鎂，通
過壓片法得到口服劑。 制劑實施例8 :片劑 將25.0mg的雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽固體粉末與lg葡萄糖、10g玉米淀粉及
1.5g 5%玉米淀粉糊相混合均勻，用濕粒法使混合物形成顆粒。然后加入lg硬脂酸鎂，通
過壓片法得到口服劑。 制劑實施例9:顆粒劑取25. Omg雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽、20mg糊精及40mg蔗糖混勻，以濕法制粒，置
6(TC下充分干燥，分裝即得。 制劑實施例10 :顆粒劑 取25. Omg雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽、20mg糊精及40mg蔗糖混勻，以濕法制 粒，置6(TC下充分干燥，分裝即得。 水溶性測定 常溫常壓下分別稱取雙丙泊酚焦磷酸酯鹽0. lmg置于三個試管內(nèi)，分別向試管內(nèi) 逐次加入liU蒸餾水，邊加邊震搖，待觀察到化合物完全溶解時記錄下所加入的水的體 積。測得雙丙泊酚焦磷酸酯鹽的水溶性有了很大改善，其溶解度分別為雙丙泊酚焦磷酸酯 二鈉鹽0. 027g/ml，雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽0. 025g/ml，雙丙泊酚焦磷酸酯二賴氨 酸鹽0. 024g/ml，雙丙泊酚焦磷酸酯二組氨酸鹽0. 021ml (丙泊酚在純水中的溶解度僅為 146mg/L)。 水溶液中穩(wěn)定性測定 分別配制5mg/ml丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽、丙泊酚焦磷酸酯二氨基酸復(fù)鹽水溶液， 室溫下，避光靜置28天，再經(jīng)TLC及NMR進行跟蹤測定，未發(fā)現(xiàn)其有水解產(chǎn)物或其他分解產(chǎn) 物。 藥效學(xué)試驗 將雙丙泊酚焦磷酸酯鹽配成等份的水溶液，用0. 2ym無菌膜過濾后，用于動物注射。 —、雙丙泊酚焦磷酸酯二鈉鹽的藥效學(xué)實驗
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對小鼠經(jīng)尾部靜脈注射研究顯示，劑量分別為25、50、75mg/kg時，開始產(chǎn)生麻醉作用所需時間分別為6. 1±2. 5、4. 3±1. 5、2. 1±0. 8min，持續(xù)藥效時間分別為13. 4±3. 3、23. 9±5. 6、36. 1±7. 8min。 對大鼠經(jīng)尾部靜脈注射研究顯示，劑量分別為100、150、200mg/kg時，開始產(chǎn)生麻醉作用所需時間分別為10. 2 ± 2. 7 、 6. 6 ± 1. 8 、 3. 9 ± 0. 9min，持續(xù)藥效時間分別為8. 2±3. 6、13. 1±6. 7、17. 5±9. lmin。 二、雙丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸鹽的藥效學(xué)實驗 對小鼠經(jīng)尾部靜脈注射研究顯示，劑量分別為25、50、75mg/kg時，開始產(chǎn)生麻醉作用所需時間分別為8. 5±2. 1、4. 9±1. 3、2. 3±0. 8min，持續(xù)藥效時間分別為11. 5±4. 1、19. 2±6. 9、31. 1±8. 9min。 對大鼠經(jīng)尾部靜脈注射研究顯示，劑量分別為100、150、200mg/kg時，開始產(chǎn)生麻醉作用所需時間分別為11. 5 ± 2. 7 、 7. 5 ± 1. 8 、 4. 7 ± 0. 9m i n ，持續(xù)藥效時間分別為7. 6±3. 1、11. 3±6. 3、15. 5±8. 7min。 上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
1權(quán)利要求
一種結(jié)構(gòu)如式(2)的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯式(2)F2009102144001C00011.tif
2. —種雙丙泊酚焦磷酸酯鹽，其是根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯的藥 學(xué)上可接受的任意鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種雙丙泊酚焦磷酸酯鹽，其結(jié)構(gòu)如式(3)所示式(3)其中R為堿金屬離子、銨離子或質(zhì)子化氨基酸。
4 一種權(quán)利要求1所述雙丙泊酚焦磷酸二氫酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟將結(jié)構(gòu)如式(1)的丙泊酚在無水有機溶劑中，于25 11(TC溫度下與磷酸化試劑攪拌 反應(yīng)2 8小時，濃縮，得白色固體，經(jīng)重結(jié)晶純化得白色結(jié)晶，得結(jié)構(gòu)如式(2)的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯式(1)
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的磷酸化試劑為五氧化二磷；所 述的無水有機溶劑為苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、l，2-二氯乙烷或四氯化碳；所述的丙泊酚與五氧化二磷的摩爾比為2 : 1 2 : 8 ;所述的反應(yīng)溫度為25 ll(TC，反應(yīng)時 間為2 8小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種雙丙泊酚焦磷酸酯鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟是將結(jié)構(gòu)如式(2)的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯在無水有機溶劑中，于0 8(TC溫度下，與 堿攪拌反應(yīng)1 5小時，所述堿為無機堿、有機堿或堿性氨基酸；反應(yīng)完畢如有白色固體析 出，則直接抽濾得粗產(chǎn)物；或者，若反應(yīng)液為澄清溶液，則旋干即得白色固體粗產(chǎn)物；將上 述任一種粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得結(jié)構(gòu)如式(3)的雙丙泊酚焦磷酸酯鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的雙丙泊酚焦磷酸酯與堿的摩 爾比為l : 2 1 : 4;所述的反應(yīng)溫度為0 8(TC，反應(yīng)時間為1 5小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的無水有機溶劑為甲醇或乙醇； 所述的無機堿為NaOH、 Na2C03、 NaHC03、 KOH或K2C03 ;有機堿為氨、甲胺、乙胺、二乙胺或三乙 胺；堿性氨基酸為L-精氨酸、L-組氨酸或L-賴氨酸；所述的重結(jié)晶所用有機溶劑為甲醇、 乙醇或丙酮。
9. 一種具有麻醉鎮(zhèn)靜及催眠作用的藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的權(quán)利要求1所述雙丙泊酚焦磷酸二氫酯，或者含有有效量的權(quán)利要求2或3所述的雙丙泊酚焦 磷酸酯鹽為活性成分，并含有一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體。
10. 權(quán)利要求1所述雙丙泊酚焦磷酸二氫酯、或權(quán)利要求2或3所述的雙丙泊酚焦磷酸 鹽在制備鎮(zhèn)靜催眠及麻醉藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙丙泊酚焦磷酸二氫酯及其鹽、其制備方法和應(yīng)用。以丙泊酚為原料，與五氧化二磷在無水有機溶劑中反應(yīng)，經(jīng)分離提純得到式(2)的雙丙泊酚焦磷酸二氫酯，其鹽可為藥學(xué)上可接受的任意鹽。所得化合物可用于制備鎮(zhèn)靜催眠及麻醉藥物。本發(fā)明的方法具有操作簡便、原料易得、成本低、收率較高的優(yōu)點。所得化合物性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性好，可制成各種劑型用于臨床，克服了單純丙泊酚給藥的諸多缺點。式(2)
文檔編號A61P25/20GK101768185SQ200910214400
公開日2010年7月7日 申請日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者劉現(xiàn)可, 孫洪宜, 肖春芬, 鄒永, 魏文 申請人:中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所