專利名稱：：復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種口腔專用局部麻醉劑注射用復(fù)方阿替卡因及制備方法。
背景技術(shù)：
：復(fù)方阿替卡因是目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上供應(yīng)的唯一口腔專用局部麻醉劑。該產(chǎn)品的主要成分為鹽酸阿替卡因4%，腎上腺素1:10萬(wàn)。阿替卡因與利多卡因同屬酰胺類局部注射麻醉劑。復(fù)方阿替卡因注射液與國(guó)內(nèi)目前臨床上使用的其它局部麻醉藥比較，本品的主要特點(diǎn)是(1)麻醉起效時(shí)間快(約2-3分鐘)；(2)對(duì)組織浸潤(rùn)性強(qiáng)，不須阻滯麻醉(常規(guī)采用粘膜下局部浸潤(rùn)方法即可完成對(duì)上、下頜后牙行拔牙、牙體預(yù)備及牙髓治療等手術(shù)過(guò)程)，這不僅簡(jiǎn)化了操作，提高了麻醉效果和可靠性，而且也避免了傳導(dǎo)阻滯麻醉并發(fā)癥的發(fā)生(如血腫、感染、神經(jīng)損傷等)；(3)麻醉效能高，安全范圍大(小劑量注射即可達(dá)到理想的麻醉效果，而本品的最大劑量可以達(dá)到7mg/kg)，麻醉持續(xù)時(shí)間適宜；(4)本品引起過(guò)敏的發(fā)生率較低，對(duì)心血管系統(tǒng)的影響也較小，毒副作用低。阿替卡因吸收后和血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)95%，且由于其結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)在血漿中易被脂肪酶水解的甲酯基，絕大部分很快被水解為無(wú)活性的阿替卡因酸而失去活性，阿替卡因酸的代謝物很快經(jīng)腎臟排除，比利多卡因快4倍，因此即使在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)注射也是安全的，沒有發(fā)生蓄積作用的危險(xiǎn)。復(fù)方阿替卡因注射液中添加血管收縮劑腎上腺素，通過(guò)收縮血管，減少了注射部位的血流，從而使麻醉劑吸收到心血管系統(tǒng)的速度減慢，減少了麻醉劑毒性產(chǎn)生的可能；而麻醉劑在神經(jīng)內(nèi)或周圍保留時(shí)間增長(zhǎng)，則可延長(zhǎng)麻醉劑在局部的麻醉時(shí)間；此外，血管收縮劑還減少了手術(shù)部位的出血，此點(diǎn)在手術(shù)過(guò)程很有意義。但是目前臨床上復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，存在產(chǎn)品穩(wěn)定性差、有效期短的不足，特別需要注射用復(fù)方阿替卡因產(chǎn)品上市。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含有鹽酸阿替卡因注射用凍干制劑及制備方法，該制劑克服復(fù)方阿替卡因注射液產(chǎn)品穩(wěn)定性差、有效期短、使用不方便的不足，具有生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品質(zhì)量好，使用方便等優(yōu)點(diǎn)。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案提供一種復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其主要由主藥鹽酸阿替卡因、腎上腺素和輔藥抗氧劑、等滲及pH調(diào)節(jié)劑、填充劑制成。本發(fā)明的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其中所述填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇和低分子右旋糖酐中的一種或幾種。本發(fā)明中加入適量的乳糖、甘露醇、山梨醇或低分子右旋糖酐中的一種或幾種，有利于藥物干燥、提高產(chǎn)品收率，以及提高產(chǎn)品的外觀和溶解性，并減小裝重差異。本發(fā)明的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其中所述等滲及pH調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、氫氧化鈉和鹽酸中的一種或幾種。本發(fā)明的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其中所述抗氧劑包括焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉和抗壞血酸中的一種或幾種。本發(fā)明的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其中主藥鹽酸阿替卡因用量為4重量％，鹽酸阿替卡因與腎上腺素重量比為1:0.00025;鹽酸阿替卡因與填充劑重量比為i:o.5-io，優(yōu)選i:l-3;鹽酸阿替卡因與抗氧劑重量比為i:0.0125。上述復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑的制備方法，將原料分別溶解于水中，溶解后混勻、脫色、過(guò)濾、分裝、凍干。優(yōu)選過(guò)程為將鹽酸阿替卡因、腎上腺素、抗氧劑、等滲及PH調(diào)節(jié)劑、填充劑，分別溶解在注射用水中，調(diào)節(jié)pH至3-8，然后過(guò)濾，濾液分裝，然后速凍，每分鐘降低10-15度，直至溶液降溫到-30至-50度，維持2-3小時(shí)，再加溫至-20至-35度，進(jìn)行升華干燥，封口。其中過(guò)濾優(yōu)選采用微孔過(guò)濾。上述技術(shù)方案具有如下優(yōu)點(diǎn)通過(guò)添加所述填充劑、等滲及pH調(diào)節(jié)劑和抗氧劑抑制了主藥腎上腺素的分解，使本品凍干后保持良好的形態(tài)，避免出現(xiàn)萎縮、空洞、碎塊等質(zhì)量問題，使得制備的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，常溫放置6個(gè)月以上，溶解使用時(shí)溶液澄清度高，有效含量保留98%以上，適合臨床使用。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:鹽酸阿替卡因40g右旋糖酐40g腎上腺素10.Omg焦亞硫酸鈉0.5g氯化鈉1.6g氫氧化鈉/稀鹽酸適量加注射用水至1000mL工藝將上述原輔料溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)pH至5-6，然后采用微孔過(guò)濾，濾液分裝每瓶含鹽酸阿替卡因63mg-73mg，然后速凍，每分鐘降低10-15度，直至溶液降溫到_30至-50度，維持2-3小時(shí)，再加溫至-20至-35度，進(jìn)行升華干燥，封口。實(shí)施例2:鹽酸阿替卡因400g甘露醇1200g腎上腺素100mg焦亞硫酸鈉5g氯化鈉16g氫氧化鈉/稀鹽酸適量加注射用水至10000mL工藝將上述原輔料溶解、混勻、脫色、過(guò)濾、分裝、凍干。實(shí)施例3:鹽酸阿替卡因40g甘露醇60g腎上腺素10.Omg亞硫酸鈉0.5g氯化鈉1.6g氫氧化鈉/稀鹽酸適量加注射用水至lOOOmL工藝將上述原輔料溶解、混勻、脫色、過(guò)濾、分裝、凍干。實(shí)施例4:鹽酸阿替卡因400g乳糖100g甘露醇100g腎上腺素lOOmg焦亞硫酸鈉5g氯化鈉16g氫氧化鈉/稀鹽酸適量加注射用水至lOOOOmL工藝將上述原輔料溶解、混勻、脫色、過(guò)濾、分裝、凍干。實(shí)施例5:鹽酸阿替卡因40g右旋糖酐100g甘露醇100g腎上腺素10.Omg抗壞血酸0.5g氯化鈉1.6g氫氧化鈉/稀鹽酸適量加注射用水至lOOOmL工藝將上述原輔料溶解、混勻、脫色、過(guò)濾、分裝、凍干。試驗(yàn)例實(shí)施例2的產(chǎn)品穩(wěn)定性結(jié)果加速試驗(yàn)將本品三批樣品模擬市售包裝(規(guī)格68mg)，置于40°C±2°C/RH75%±5%的恒溫、恒濕箱內(nèi)貯存六個(gè)月，第1、2、3、6個(gè)月取樣檢查，考察項(xiàng)目包括外觀和溶液澄清度及顏色、水分、酸度、有關(guān)物質(zhì)、含量等，結(jié)果見表1:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>長(zhǎng)期試驗(yàn)將本品三批樣品模擬市售包裝(規(guī)格68mg)，在25°C±2°C/R朋0%±10%條件下放置，于第3、6月取樣測(cè)定。考察項(xiàng)目包括外觀和溶液澄清度及顏色、水分、酸度、有關(guān)物質(zhì)、含量等。結(jié)果見表2:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上試驗(yàn)可以看出，采用本發(fā)明提供的原輔料和制備方法制備出的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，常溫放置6個(gè)月以上，溶解使用時(shí)溶液澄清度高，有效含量保留98%以上，適合臨床使用。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。權(quán)利要求一種復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其特征在于，其主要由主藥鹽酸阿替卡因、腎上腺素和輔藥抗氧劑、等滲及pH調(diào)節(jié)劑、填充劑制成。2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其特征在于，所述填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇和右旋糖酐中的一種或幾種。3.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其特征在于，所述等滲及pH調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、氫氧化鈉和鹽酸中的一種或幾種。4.如權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其特征在于，所述抗氧劑包括焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉和抗壞血酸中的一種或幾種。5.如權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其特征在于，鹽酸阿替卡因與腎上腺素重量比為1:0.00025。6.如權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)所述的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其特征在于，鹽酸阿替卡因與填充劑重量比為l:0.5-10。7.如權(quán)利要求6所述的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其特征在于，鹽酸阿替卡因與填充劑重量比為l:1-3。8.如權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其特征在于，鹽酸阿替卡因與抗氧劑重量比為1:0.0125。9.權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑的制備方法，其特征在于，將原料分別溶解于水中，溶解后混勻、脫色、過(guò)濾、分裝、凍干。10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，將鹽酸阿替卡因、腎上腺素、抗氧劑、等滲及pH調(diào)節(jié)劑、填充劑，分別溶解在注射用水中，調(diào)節(jié)pH至3-8，然后過(guò)濾，濾液分裝，然后速凍，每分鐘降低10-15度，直至溶液降溫到-30至-50度，維持2-3小時(shí)，再加溫至-20至-35度，進(jìn)行升華干燥，封口。全文摘要本發(fā)明公開了一種復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑，其主要由主藥鹽酸阿替卡因、腎上腺素和輔藥抗氧劑、等滲及pH調(diào)節(jié)劑、填充劑制成。本發(fā)明還提供了其制備方法。采用本發(fā)明提供的原輔料和制備方法制備出的復(fù)方阿替卡因注射用凍干制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，常溫放置6個(gè)月以上，溶解使用時(shí)溶液澄清度高，有效含量保留98％以上，適合臨床使用。文檔編號(hào)A61K31/381GK101695488SQ200910210670公開日2010年4月21日申請(qǐng)日期2009年11月5日優(yōu)先權(quán)日2009年11月5日發(fā)明者汪洪湖申請(qǐng)人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司;