專利名稱：基于pegt/pbt嵌段共聚物的控制釋放組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于控制釋放活性化合物的藥物組合物。所述組合物為聚合微粒、原 位凝膠或固體植入物的形式。它們?yōu)榛诳缮锝到獾木酆衔铮姨貏e地可用于控制遞送 治療性蛋白質或肽。而且，本發(fā)明涉及包含在所述組合物中的聚合微粒及制備這些微粒的 方法。在進一步的方面，本發(fā)明涉及包含所述組合物的藥盒，及該藥盒的用法。

背景技術：
已經開發(fā)了具有緩慢藥物釋放性質的腸胃外劑型以滿足改善藥物物質治療用途
的需要，由于所述藥物的物理化學性質，其不能口服給藥，且因為其具有相對短半衰期，所
以必須頻繁地注射。頻繁的注射對患者是不舒服的，如果必須由醫(yī)生或護士進行注射，它們
也相當昂貴。不適和疼痛的感覺可導致患者的不順從性并危害治療的成功。 目前，不能通過方便的口服途徑給藥的藥物物質的數量增加了，主要是由于藥物
領域生物技術的新發(fā)展，其已導致高度有效的肽和蛋白質藥物的數量增加。然而，可能除了
某些較小的肽外，這些化合物在胃腸液中相對不穩(wěn)定，更重要的是，作為可以實質性的程度
通過腸粘膜吸收的物質，這些化合物過于大且親水。對于這些藥物物質中的某些，正在研究
可注射的或可植入的控制釋放劑型，以降低給藥頻率，從而減少患者不適并獲得高水平的
順應性和治療成功性。 腸胃外控制釋放劑型通常為宏觀(macroscopic)、固體單一單位或多單位植入物 (如聚合棒(polymeric rods)和糯米紙囊劑)、微?；鞈乙旱男问?，最近也可以為凝膠劑形 式，包括原位形成的凝膠劑。載有藥物的固體植入物為作為不可降解的聚合、陶瓷或金屬設 備獲得，其在指定的藥物作用期后必須手術除去，或者可作為可生物降解的聚合形式獲得， 其不需要除去。不可降解的植入物的一個實例為Bayer的X^adur⑧，其在一年期間釋放肽藥 物、亮丙立德?？缮锝到獾闹踩胛锏囊粋€實例為AstraZeneca的Zoladex⑧，其為分別能 在一個月和三個月期間釋放肽藥物戈舍瑞林的聚合棒。 在市場引入第一種可生物降解的植入物之后不久，控制釋放微粒面世，如Takeda
的Lupron⑧儲庫制劑，其分別在一個月、三個月和四個月期間釋放亮丙立德。為了注射這種
微粒，必須將它們懸浮在水性載體中。然而，為了穩(wěn)定性的原因，儲庫微粒通常不能作為含 水混懸液儲存，但是它們必須由干燥粉末重構。 載有藥物的微粒的多種設計和其制備方法描述在E. Mathiowitz等， Microencapsulation, in -Encyclopedia of Controlled Drug Delivery(ed. E.Mathiowitz)，Vol. 2，p. 493-546， John Wiley & Sons(1999)中，將其引入本文作為參考。
為了能夠通過特定的細針注射藥物遞送系統以提供增加的患者舒適性，近年來， 藥物遞送科學家開始研發(fā)能形成皮下或肌肉儲庫的可注射的凝膠劑。在其中一種構思中， 凝膠制劑設計成其為高度地剪切稀化的和觸變的。通過在給藥前施加剪切力，大幅降低了這些凝膠劑的粘度，使能用相對小的針注射，而凝膠強度在給藥后慢慢地恢復。根據另一種 構思，將液體組合物配制成在給藥后能響應其環(huán)境，如pH、溫度、離子強度變化形成凝膠。根 據第三種方法，注射包括非水溶劑的液態(tài)聚合物制劑。在給藥時，溶劑自注射部位擴散，導 致聚合顆粒沉積或形成凝膠。 可生物降解的可注射的凝膠劑已經詳細地由A. Hatef i等在Journalof Controlled Release 80 (2002) ， 9-28中論述了 ，將其引入本文作為參考。
已經用一些活性化合物如亮丙立德、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林證實了用于 控制釋放的幾種聚合載體的治療有效性，所述載體特別是乳酸和乙醇酸的聚合物和共聚 物，所述活性化合物全都為具有非常大的治療指數的肽，即甚至在遠高于治療有效濃度的 水平下也具有非常低的毒性。相反，耐受性較低的活性化合物如紅細胞生成素和干擾素還 沒有成功地研究出控制釋放劑型，而其精確控制的遞送對于獲得治療效果而沒有不可耐受 的副作用是必需的。主要的困難為在較早成功的產品中使用的可生物降解的聚合載體顯然 不能提供零級或接近零級釋放曲線(profile)。相反，在給藥時，它們產生非常不理想的初 始突釋。而且，乳酸和乙醇酸聚合物和共聚物的自催化的降解也可在藥物釋放后期導致劑 量傾瀉。另一方面，已經作為用于治療化合物的改善的控制釋放載體討論的其它新的聚合 物不具有聚(丙交酯)和聚(乙交酯)的安全記錄。 因此，存在新的聚合遞送系統的需要，其具有證實的生物相容性，但是其也能比之 前使用的載體更好地控制相對有毒的治療化合物的釋放。 因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的控制釋放組合物，其包括一種或多種具有優(yōu) 良的生物相容性的聚合載體和不能經由口服途徑給予的相對有毒的治療化合物，如蛋白 質。 本發(fā)明的另一個目的是提供微粒、植入物和凝膠組合物，其包括以控制速率釋放 的活性化合物。而且，本發(fā)明的一個目的是提供包含這種組合物的藥盒，及其藥物用途。進 一步目的將根據下述說明書和專利權利要求書變得顯而易見。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供一種用于控制釋放干擾素的藥物組合物。更特別地，本發(fā)明提供的組 合物包括可生物降解的聚合物和選自干擾素的活性化合物。所述可生物降解的聚合物為由 聚(乙二醇)對苯二甲酸酯(PEGT)和聚(對苯二甲酸丁二醇酯)(PBT)構建的嵌段共聚物。 優(yōu)選的活性化合物為選自a-干擾素族的干擾素。 在一個進一步的實施方案中，本發(fā)明的組合物被設計成包括包含嵌段共聚物和至 少包含在組合物中的某些干擾素的微粒。這些組合物特別地可用于可以肌內注射或皮下注 射的腸胃外控制釋放制劑。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥盒，其包括第一和第二個密封室，其中第一室 包含基本上無水形式的這種微粒基組合物，其中第二室包括用于將所述組合物重構成可注
射的微粒混懸液的水性液體載體。 在一個進一步的實施方案中，本發(fā)明的組合物成型為固體植入物。
進一步的實施方案包括用于制備所述組合物的方法及其藥物用途。


圖1表示在體外和在倉鼠中干擾素從共聚物微粒中的釋放。
圖2表示在體外和在猴子中干擾素從共聚物微粒中的釋放。
發(fā)明詳述 在導致本發(fā)明的發(fā)現過程中，已經發(fā)現許多已經被建議作為活性化合物的控制釋 放藥劑的聚合物如乳酸和/或乙醇酸的聚合物非常不適于遞送相對有毒的活性化合物如 干擾素。特別地，釋放性質似乎難以控制，尤其是當所述聚合物形成微?；蚰z時。例如， 當使用常規(guī)聚合載體時，似乎難于避免給所謂的突釋，即，藥后不久即快速釋放相當數量的 所包括的活性化合物。取決于各活性化合物的治療指數，這種突釋在患者中可產生相當大 的中毒效應。 相反，出人意外地發(fā)現PEGT和PBT的嵌段共聚物能以更好地受控制的方式混入和 釋放干擾素(上述的化合物)，具有很少或基本上不存在突釋效果，如將在本說明書中進一 步討論的。 因此，本發(fā)明提供用于控制釋放的藥物組合物，其包含可生物降解的聚合物和選 自干擾素的活性化合物，其中所述可生物降解的聚合物為由聚(乙二醇)對苯二甲酸酯 (PEGT)和聚(對苯二甲酸丁二醇酯)(PBT)構建的嵌段共聚物。 發(fā)明人還發(fā)現如上所述嵌段聚合物可以出人意外地形成用于混合用于控制釋放 施用的干擾素的適宜基質。特別地，它們可以混合大量干擾素而無生物活性的損失。
特定共聚物為特別適宜的另一個原因為，取決于特定的治療用途，它們能在很寬 范圍的被認為是理想的釋放曲線內控制混入的干擾素的釋放。聚合載體可以開發(fā)成各種劑 型方案，如微粒、薄膜、凝膠劑和固體植入物，并可包括一系列分子量和親水程度，其可以與 劑型或其單位的幾何形狀一起獲得干擾素釋放的不同持續(xù)時間，和多種類型的釋放曲線。 藥物組合物定義為能典型地用于治療或診斷目的或用于健康和預防疾病的組合 物。雖然許多藥物組合物被設計和配制為用于混入的活性化合物的速釋，但也存在具有控 制釋放特征以便提供延長功效的持續(xù)時間的組合物。某些術語已經用于描述多種類型的 控制釋放特征。如本文使用的，控制釋放指任意改進的活性化合物釋放，如延遲釋放、持久 釋放(prolonged release)、恒定或零級釋放、延長釋放(extended release)、持續(xù)釋放 (sustained release)、緩慢釋放、雙相釋放(biphasic release)等。 所述組合物包括可生物降解的聚合物。根據IUPAC命名法，聚合物定義為由高分
子組成的物質。反過來，高分子又為高相對分子質量的分子，其結構實質上包括多重重復的 大量構成單元。然而，在通用語言中，聚合物和其包含的高分子之間的區(qū)別并不總是存在。
對于本說明書這也是真實的，本說明書將嚴格說來應歸于高分子的特征歸于聚合物。
可生物降解能力(biodegradability)可以定義為物質在生理條件下在生理環(huán)境 中或通過酶促作用被化學降解的能力。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的是可生物降解的聚合 物為在生理環(huán)境如在體溫下的生理性液體中甚至是在不存在酶的條件下可降解的，且大量 降解發(fā)生在幾小時、幾天、幾周、幾月或幾年的過程內。所述降解可包括各種的化學機制，包 括水解或氧化。為了避免誤解，可生物降解能力并非指所述可生物降解的聚合物必須降解 為相應的單體單元。只要降解過程產生可溶性分子種類，而所述分子種類可通過如腎或肝 臟排泄的過程從生物體清除即已足夠。在本發(fā)明中，所述聚合物典型地充當活性化合物的
6載體和釋放控制劑。 而且，所述可生物降解的聚合物選自由聚(乙二醇)對苯二甲酸酯(PEGT)和聚 (對苯二甲酸丁二醇酯)(PBT)構建的嵌段共聚物。共聚物定義為由多于一種單體衍生的聚 合物。在嵌段共聚物(或嵌段聚合物)中，構成型(constituent)高分子具有不同構成的 相鄰嵌段，即，相鄰嵌段包含的結構單元源自不同種類單體或源自相同種類但具有不同組 分或結構單元序列分布的單體。嵌段可以定義為包括大量結構單元的高分子的一部分，所 述部分具有至少一種在相鄰部分中不存在的特征。 大量包括PEGT和PBT的嵌段共聚物已經描述在現有技術中，例如J. M. Bezemer 等(J.Control Release 1999，62 (3)，393-405 ; J.Biomed. Mater. Res. 2000， 52 (1)， 8-17 ; J. Control Release 2000，66 (2-3)，307-320;J. Control Release 2000,67(2-3)， 249-260 ; J.Control Release 2000，67 (2_3)，233-248 ;J. Control Release 2000， 64(1-3)，179-192)， R. Dijkhuizen-Radersma等(Biomate-rials 2002,23 (24)， 4719-4729 ;J.Biomed.Mater. Res. 2004，71A(1) ，118 ;Biomate-rials 2002， 23(6)， 1527-1536 ;Pharm.Res. 2004,21 (3)，484-491 ;Int.J.Pharm. 2002，248(1-2)，229-237 ; Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002,54(1)，89-93)和J. Sohier等(J. Control Release2003， 87(1-3)， 57-68 ;Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003， 55(2)， 221-228)和在W0 93/21858， EP 0 830 859 A2和EP 1 090 928 Al所描述的，所有文件均全文并入此處。
這些共聚物可以理解為由親水性聚(乙二醇)(PEG)和疏水性聚(對苯二甲酸丁 二醇酯)(PBT)的重復嵌段組成。這些聚(醚酯)典型地為由PEG、丁二醇和對苯二甲酸二 甲酯縮聚制備?；蛘撸鼈兛梢岳斫鉃橛删?乙二醇)對苯二甲酸酯(PEGT)和PBT的重復 嵌段組成。這些共聚物通常具有熱塑性彈性體的性質。在水性環(huán)境中，它們形式水凝膠或 水凝膠樣聚合網狀結構，其中聚合物鏈不是化學交聯的而是物理交聯的。人們相信交聯通 過〃 硬的〃 PBT鏈段組合成結晶域實現，而包括〃 軟的〃 PEG鏈段和一些PBT的無定形區(qū) 域是在水中的膨脹性質的原因。與化學交聯相比，這些物理交聯在升溫下或在適當的溶劑 中為可逆的。 根據本發(fā)明，所述活性化合物選自干擾素。干擾素表示天然存在的源自人類細胞 并參與免疫系統各種功能如抗擊病毒感染的蛋白質。若干種干擾素已經開發(fā)成為藥品，并 在今天可作為用于治療白血病、肝炎、多發(fā)性硬化癥及其它嚴重疾病中的遺傳工程產品而 獲得。 與若干已經成功地開發(fā)為控釋制劑的其它活性肽和蛋白質相比，干擾素類具有相 對小的治療指數。換言之，它們在高于治療有效濃度的水平下顯示出實質性的毒性。因此， 它們的精確控制遞送對于獲得治療效果而不產生不可耐受的副作用而言是必需的。
—種主要的干擾素種類為a-干擾素(IFN-a)。 a _干擾素包括大量具有類似 分子量和官能團的天然的和修飾的蛋白質(參見D. J.A. Crommelin等，Pharmaceutical Biotechnology,Harwood Academic Publishers (1997) ， 219-222)。白細胞為這些人類蛋白 質的一個主要來源。IFN-a的至少23種不同的天然亞型和一些修飾型是已知的，其中一 些為可在藥物產品中獲得的。例如，若干種源自被感染的人白細胞的天然IFN-a亞型的混 合物已經商業(yè)開發(fā)。IFN- a組目前最主要的成員為IFN- a -2a和IFN_ a -2b的重組變體。 在治療中使用的另一種重組IFN-a為IFN-alfacon-l。
這些干擾素的基本功能為上調免疫系統，如剌激能識別并直接或間接破壞癌細胞 或病毒的免疫細胞。a-干擾素的治療適應癥為(慢性)乙型肝炎、(慢性)丙型肝炎、毛 細胞白血病、(慢性)骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤、類癌瘤、惡性黑色素瘤、 生殖器疣、膀胱癌、宮頸癌、腎細胞癌、喉乳頭狀瘤病、mycosis f皿geoides、尖銳濕疣、SARS 和(AIDS-相關的)卡波濟(氏)肉瘤。事實上，根據本發(fā)明目前最優(yōu)選的為選自a-干擾 素的活性化合物。 a-干擾素的天然成員具有的分子量為19-26kDa之間，其由長度為156-166和 172個氨基酸的蛋白質組成。所有的IFN-a亞型在氨基酸位置115-151之間具有共同的保 守序列區(qū)域，而氨基末端為可變的。許多IFN-a亞型的序列僅在一個或兩個位置不同。天 然存在的變體也包括在羧基末端截去io個氨基酸的蛋白質。 另一個主要的干擾素類型為P-干擾素(IFN-P)，目前治療中最重要的代表為 IFN-13 -la和IFN-13 -lb。這些干擾素可例如用于處理例如某些形式的多發(fā)性硬化癥，特別 是復發(fā)形式的多發(fā)性硬化癥，以減慢殘疾的累積和降低臨床惡化的頻率。其中效能已經得 到證實的患有多發(fā)性硬化癥的患者包括具有第一臨床事件(印isode)和具有符合多發(fā)性 硬化癥的MRI特征的患者。 治療使用的另一種干擾素類型為Y-干擾素(IFN-Y)類型。這些干擾素具有抗 病毒、抗增生和免疫調節(jié)活性。Y-干擾素的一名成員IFN-Y-lb的為目前市售的，其用于 治療與慢性肉芽瘤疾病相關的嚴重感染。 最近，發(fā)現和描述了某些另外類型的干擾素，包括IFN- e 、IFN-k和IFN-A (參見 P.Kontsek等，Acta Virol. 2003 ;47 (4) :201-15). 特別地，根據本發(fā)明的如下組合物具有非常好的性質其中所述干擾素選自
a _干擾素，且優(yōu)選地選自IFN- a 、 IFN- a -2a、 IFN- a -2b、 IFN-alfacon-1、 PEG化的
IFN-a -2a、PEG化的IFN-a -2b、截短的IFN-a -2a、截短的IFN-a -2b、IFN-a和白蛋白的
融合蛋白及其功能性衍生物(fractional derivative)。在此上下文中，a-干擾素也可表
示多種a-干擾素變體的混合物，如很難或不需要分離和純化的天然a-干擾素的混合物。
所述干擾素可以從活體或分離的細胞或細胞培養(yǎng)物中提取。所述自其中獲得干擾素的細胞
和/或生物體可以是修飾的，例如通過感染修飾，以產生想要的干擾素。 根據本發(fā)明的如下組合物具有特別好的性質，其中所述干擾素為遺傳工程細胞或
生物體生成的重組干擾素，其中所述細胞或生物體優(yōu)選地選自哺乳動物、昆蟲、細菌、酵母
菌、真菌和高等植物細胞或生物體。 用于實施本發(fā)明的一種特別適宜的干擾素為截短的版本的IFN-a _213，或任選地 多于一種截短的版本的IFN-a _2b的混合物。例如，包括其中N-末端的最后5至10個氨 基酸被刪除的IFN-a _213氨基酸序列的分子可通過目前可獲得的遺傳工程方法制備。在一 個進一步的實施方案中，其中截去7或8個N-末端氨基酸的IFN- a -2b的變體為優(yōu)選的。
優(yōu)選的是本發(fā)明的組合物顯示出活性化合物在至少約7天的時期內釋放。更優(yōu)選 地，所述干擾素在至少約IO天，或至少約14天內釋放。在進一步的實施方案中，所述釋放 分別發(fā)生在至少約3周、4周、6周和2個月內。目前更優(yōu)選的是在約10天至1個月的期間 內釋放。應當選擇的聚合物的等級和用于獲得這樣釋放持續(xù)時間的進一步的特定特征至少 部分取決于所選擇的劑型方案，并將在下文進一步詳細描述。
本發(fā)明還涉及用于控制釋放的藥物組合物，其包括可生物降解的聚合物和一種或 多種選自干擾素的活性化合物，其中基于活性化合物的總重量至少約80%的活性化合物以 單體、非聚集的形式釋放。根據本發(fā)明的該實施方案，所述可生物降解的聚合物優(yōu)選為但不 限于如本文定義的嵌段共聚物，其由聚乙二醇對苯二甲酸酯(PEGT)和聚對苯二甲酸丁二 醇酯(PBT)構建。發(fā)明人已發(fā)現如上所述的嵌段聚合物可以出人意外地形成用于混合用于 控制釋放施用的干擾素的適宜基質。特別地，它們可以混合大量的干擾素而沒有生物活性 的損失，并且它們似乎能夠保存單體的、非聚集態(tài)的所混合的干擾素。由于已知干擾素對各 種聚合物和制備條件敏感，并特別易于聚集，所述聚集通常與失活相關。相反，將本文規(guī)定 的嵌段聚合物用于干擾素有可能實現大部分所混合的干擾素以單體形式釋放。
優(yōu)選地，應當選擇聚合物等級和加工條件以保證至少約80%的混合的活性成分即 干擾素以單體、非聚集的形式釋放。更加優(yōu)選地，至少約90%的干擾素作為單體釋放，或者 根據進一步的實施方案，分別為至少約95%、97%和98%。這些百分數為以重量計，且基于 所混合的活性成分的總重量。 根據本發(fā)明的組合物的進一步優(yōu)選的形式如下所述。 單位劑量的組合物為每次給藥的組合物的量，其優(yōu)選地包括相當于1百萬國際單 位(MIU)的相應干擾素的量的活性化合物。當然，所包括的精確量取決于組合物的釋放曲 線和特定患者應接受的每日或每周劑量。 在一個實施方案中，所述組合物適于在14天內，即在給藥后第一個14天內釋放至 少約5MIU的干擾素。在另一個實施方案中，其包括約10至約150MIU的劑量，該劑量在約 10天至約1個月的期間內，特別是在約14天的期間內釋放。還優(yōu)選的是其包括并在相同的 時期內釋放約20至約100MIU劑量的組合物。如果活性成分為a -干擾素如IFN- a -2b或 其衍生物，這種組合物為特別優(yōu)選的。 按給藥后干擾素釋放時期內的日平均計算，所述組合物優(yōu)選地適于釋放約0. 5至 20MIU的相應干擾素，或從約1至10MIU的量。根據釋放曲線的形狀，有可能的是在給藥后 第一天內釋放的活性成分的量高于10或20MIU，但平均每日釋放量仍可在優(yōu)選的范圍內。
本發(fā)明的組合物可以被設計、配制和加工以便適于各種治療用途和給藥方式如局 部、口服、直腸、陰道或眼部給藥；然而優(yōu)選地，其適于腸胃外給藥。如本文使用的，腸胃外給 藥包括任意侵入性給藥途徑，如皮下(subdermal)、真皮內、皮下(subcutaneous)、肌內、局 部(locoregional)、瘤內、腹膜內、間隙內(interstitial)、損傷內部，以及在本發(fā)明的上 下文某些次優(yōu)選的如靜脈內、動脈內等。所述組合物的非常優(yōu)選的給藥途徑為皮下注射和 肌內注射或植入。 適于腸胃外給藥特別地是指所述組合物優(yōu)選地為無菌的，且符合目前藥典有關內 毒素的含量、滲透壓等的要求。優(yōu)選地選擇用于腸胃外給藥的安全和可耐受的賦形劑。在 進一步的方面，所述組合物配制成相對等滲的，如約150至500m0smol/kg范圍內，優(yōu)選在約 250至400m0smol/kg范圍內。而且，為了避免在注射時的疼痛和局部不耐受，pH應當大致在 生理學范圍內。優(yōu)選地，組合物的pH為在約4至8. 5范圍內，更優(yōu)選在約5. 0至7. 5范圍內。
可以設計和配制本發(fā)明的組合物以包括微粒，所述微粒又包括可生物降解的嵌段 共聚物和所述活性化合物，或至少相當部分的存在于所述組合物中的活性化合物。在這種 情況下，所給藥的組合物的劑型典型地為包括微粒和液體粘著(coherent)載體的可注射的混懸液。 在本發(fā)明的上下文中，微粒應當理解為具有直徑在約O. l至約500iim范圍內的固 體或半固體顆粒，與其形狀或內部結構無關。例如，微粒也應當包括微球體和微膠囊。在一 個更優(yōu)選的實施方案中，所述微粒具有的直徑為從約1至約300 i！ m。而且已經發(fā)現，對于加 入到通過光子關聯能譜法測定體積平均直徑為約25至約200 i！ m的基于PEGT/PBT嵌段共 聚物的微粒中的干擾素獲得了最佳的理想的釋放性質。選擇這些粒徑還將確保這些微粒的 混懸液為非常適于注射器注射的(well-syringeable)，且可容易地和方便地經由肌內或皮 下注射給藥。 在該粒徑范圍內，對于特定產品應用或適應特定的干擾素，可以進一步使直徑最 佳化。例如，在——任選地截短的——干擾素-a-2a和干擾素-ci-2b的情況下，目前最優(yōu) 選選擇的體積平均微粒直徑為從約30至約175 ii m。在進一步優(yōu)選的實施方案中，平均直徑 為約50至約150iim。 優(yōu)選地，所述微粒應當具有相對低的孔隙率。特別地，發(fā)現當大量地避免存在較大 氣孔時，可以最好地實現a-干擾素控制釋放施用的理想的釋放曲線。在上下文中，較大孔 可以定義為具有的直徑為約5 ii m或更大的孔。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，大多數微 粒基本上不含直徑為約5iim或更大的？L。在另一個實施方案中，大多數微粒基本上不含直 徑為約2iim或更大的孔。 任選地，可以用不含藥的聚合物層包衣所述微粒。該實施方案可用于防止所包括 的活性化合物的初始突釋，或者如果需要甚至可用于獲得預定的滯后時間直至釋放開始。
所述微粒為基于PEGT和PBT的嵌段共聚物，其被用作載體和控制釋放劑。然而已 經發(fā)現，并非所有的PEGT和PBT共聚物都對制備用于控制釋放所有干擾素的微粒同樣有 用。而且，預定的釋放時間或效果的持續(xù)時間對于選擇嵌段共聚物很重要。在a-干擾素 的情況下，已經發(fā)現所述共聚物應優(yōu)選地包括從約50至約95重量％ PEGT，和從約5至約 50重量XPBT。在另一個實施方案中，所述共聚物包括從約70至約95重量XPEGT。根據 更進一步優(yōu)選的實施方案，所述共聚物包含從約70至約85重量％ PEGT。
為了進一步說明共聚物的化學組成，PEGT組分的PEG鏈段的分子量為重要的參 數。已經發(fā)現a-干擾素非常易于加入到共聚物微粒中，當PEG的平均分子量為從約600 至約3,000時，其釋放曲線可以在可用的范圍內調節(jié)。更優(yōu)選地，PEG的平均分子量為從約 1， 000至約2， 000。 PEG的平均分子量的選擇也可考慮平均粒徑。如果例如選擇相對小的粒徑，例如由 于加工原因，如低于約100 ii m，或者甚至低于約75 ii m，則優(yōu)選地選擇具有相對低的親水性 的嵌段聚合物，即具有相對低平均分子量的PEG，如約1， 500或更小，或約1， 000或更少，尤 其是如果想要兩周或更長的釋放持續(xù)時間。或者或而且，低親水度也可通過選擇相對低含 量如不超過約75重量％的PEGT鏈段來實現。 相反，可能有理由選擇相對大的平均粒徑，如高于約100iim，例如基于加工考慮或 為了獲得所需的體內行為。在這種情況下，目前優(yōu)選選擇PEG平均分子量為約l，OOO至約 3， OOO，或者至少約1， 500，和/或相對高含量的PEGT，如至少約75重量％。
而且，為了制備具有最佳釋放行為的微粒，混合兩種或多種不同的PEGT/PBT嵌段 共聚物可能是有用的。所述兩種或多種嵌段共聚物可以例如在其相對PEGT含量方面不同，或者它們可以在PEG的平均分子量方面不同，或者它們可以在這兩個參數方面都不同。例 如，對于制備以a干擾素作為活性劑的微粒，有用的聚合物的摻合物(blends)可包括兩 種均具有約80重量％ PEGT含量，但平均PEG分子量分別為約1， 000和約2， 000的聚合 物。另一種有用的摻合物包括兩種具有約80重量％的PEGT含量和平均PEG分子量分別 為約1， 000和約1， 500的聚合物。所述兩種或多種不同的聚合物可以以多種比例混合，如 50 : 50， 75 : 35，或75 : 25。 已經發(fā)現本發(fā)明的組合物適于混合a -干擾素，并獲得約1至約8周的釋放時間。 例如，通過選擇適當的嵌段共聚物，可調節(jié)釋放曲線以在從約10天或2周至約4周期間內 提供藥效，所述時期為目前最優(yōu)選的釋放時間。釋放時間或釋放的持續(xù)時間應當理解為其 中至少約80重量％和更優(yōu)選至少90或95重量％的所包括的活性化合物的釋放時間。所 述釋放曲線沒有顯示出任何明顯的突釋效果，即初始釋放(在4小時內)不超過約10%所 包括的劑量，更優(yōu)選不超過約7%所包括的劑量。 使用如上所述的嵌段共聚物，有可能制備包括治療有效量的干擾素的微粒。例如 已經發(fā)現，根據優(yōu)選的實施方案選擇的聚合物可以包括含量為相對于微粒的總重量約0. 1 至約20重量％的a -干擾素。更優(yōu)選地，微粒的干擾素含量分別為從約0. 2至約10重量％ ， 或者從0. 5至約5重量％。在這些范圍內，干擾素與所述聚合物基質相容，聚集傾向很小或 沒有聚集的傾向。同時，所述活性物質的濃度足夠高以允許方便地給藥相對少量的要注射 的微粒混懸液。 典型地，取決于如患者的狀況、疾病的類型和嚴重性，特別是自微粒中釋放的持續(xù) 時間，每次注射的a-干擾素的含量將為約3至2，400百萬國際單位(MIU)。如果所述微 粒設計成分別在約2或4周內釋放干擾素，則劑量將通常為約10至約150MIU。實際上，在 一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物包括干擾素_ a -2&、干擾素-a -2b或其片段，濃 度為每注射體積約10至約150MIU。更優(yōu)選地，所述組合物的濃度為每次注射約20至約 IOOMIU。 為了使患者舒適，注射體積不應當非常高，如對于優(yōu)選的給藥途徑肌內注射或皮 下注射而言不超過約3ml。在皮下給藥的情況下，更優(yōu)選注射體積不超過約2ml。另一方面， 非常小體積的高濃度的注射劑難于精確地給藥，因此，優(yōu)選每次注射體積為至少約0. lml， 更優(yōu)選至少約0. 3ml。目前最優(yōu)選的范圍為從0. 5ml至約2ml。 盡管微粒組合物的肌內注射或皮下注射為優(yōu)選的給藥途徑，但理所當然地，在某 些患者或疾病的情況下，通過其它途徑給藥所述組合物是可能的和有用的。這些路線更典 型地為腸胃外途徑，也可以是肺部、經鼻、口腔粘膜——如舌下或含服——或其它途徑。除 了肌內和皮下注射外有用的腸胃外途徑特別地為瘤內、損傷內、局部、動脈、間隙內和腹膜 內注射。 用于注射的微粒及其混懸液適用于腸胃外給藥，這意味著配制和加工它們使其滿 足腸胃外劑型的要求。這些要求為例如在主要的藥典中列出的。在一個方面，所述組合物 或其預混合物或在給藥前所述組合物自其中制備的藥盒必須為無菌的。在另一個方面，必 須選擇對腸胃外給藥安全和可耐受的賦形劑。在進一步的方面，將所述組合物配制成相對 等滲的，如在約150至500m0smol/kg的范圍內，優(yōu)選在約250至400m0smol/kg的范圍內。 而且，為了避免在注射時的疼痛和局部不耐受，pH應當大致在生理學范圍內。優(yōu)選地，組合物的pH為在約4至8. 5的范圍內，更優(yōu)選地在約5. 0至7. 5的范圍內。 通常通過將所述微粒混懸在適當的、生理學可接受的液體載體中使其成為可注射
的，所述液體載體優(yōu)選地基于水，但可存在其它生物相容性溶劑，如乙醇、甘油、丙二醇、聚
乙二醇或其它有機溶劑。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述液體載體的液體組分為水性的，
且基本上不含有機溶劑。另一方面，加入其它藥物賦形劑可以是有用的，或者最佳化制劑的
性質如可耐受性、在藥物釋放方面的性質和穩(wěn)定性所需要的。對于微粒本身和液體載體兩
者而言均如此。任一相均可包含一種或多種生理學可耐受的添加劑。 典型地，將所述微粒再混懸在液體載體中形成固體顆粒含量為約1至20重量％、 更優(yōu)選從約3至10重量％的混懸液。優(yōu)選地選擇液體載體的粒徑和粘度以使能用相對細 的針，如用20至22G針注射。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述液體載體的粒徑和粘度適 于使用23至25G針進行皮下注射或肌內注射。 任選地，將所述微粒設計成用于使用注射用無菌等滲氯化鈉溶液重構。 用穩(wěn)定賦形劑或賦形劑的組合如一種或多種鹽、糖、糖醇、氨基酸、肽、蛋白質、聚
合物、表面活性劑、防凍劑、滲透劑、緩沖鹽、酸或堿穩(wěn)定干擾素是有用的。這些賦形劑中的
某些也可用于其它的藥物學原因，如改善微粒的可耐受性或其懸浮液。為了調節(jié)聚合載體
的性質或改善其穩(wěn)定性，進一步地加入一種或多種增塑劑、造孔劑、釋放調節(jié)劑或抗氧化劑
是有用的。 為了避免當將微?；鞈以谒暂d體中時發(fā)生聚結，水性載體也可包含一種或多種 生理學可接受的表面活性劑。事實上，根據實際的劑型，需要的賦形劑如表面活性劑可以加 入水性載體或加入包含所述微粒的干燥組合物中。選擇適當的表面活性劑也有助于保證微 粒快速地和容易地重構，如在不超過約3分鐘內，優(yōu)選地在約60秒內，更優(yōu)選在不超過約30 秒內?？赡苡杏玫谋砻婊钚詣┑膶嵗ú绰迳衬?、聚山梨醇酯、磷脂和維生素E-TPGS。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明提供一種藥盒，其包括如上所述的微粒。在此上下 文中，藥盒可以定義為一套至少兩種用于被混合并用于特定的治療、預防或診斷目的的組 合物。在目前的情況下，所述藥盒包括第一和第二密封室，其可以為具有相同的或兩種不同 的初級包裝的構件(member)。第一室包括基本上無水形式的權利要求1的組合物，而第二 室包括用于將該干燥的組合物重構成可注射的微?；鞈乙旱乃砸后w載體。任選地，所述 藥盒包含兩套或多套的第一和第二室。 典型地，包括在第一室中的基本上無水的組合物類似于一個要注射的單獨劑量， 而且通常第二室也容納有重構第一室成分所需要的體積的液體載體。目前較少優(yōu)選包含多 于一個要在一次注射的劑量的室。因此，優(yōu)選的是在第一室中干擾素的含量為從約10至約 150MIU，而且在第二室中可以用針除去的水性液體載體的量為從0. 3ml至約3ml，特別是從 約0. 5ml至約2ml 。 所述藥盒進一步提供適于容納成套的第一和第二室的第二種包裝。 所述第一和第二室可代表單個設備或單個初級包裝的不同的室。例如，它們可以
是雙室注射器的兩個室。預填充的雙室注射器的優(yōu)點為制備和給藥為安全和方便的，因為
不需要在無菌條件下處理若干容器。這種注射器的缺點之一為提供它們的費用昂貴，且其
不總是能夠完全地和可靠地重構。 或者，一套的兩個室可以是兩種不同的初級容器或包裝的構件。例如，包括基本上干燥的微粒組合物的第一室可以以適當的玻璃或塑料制成的密封瓶或小瓶的形式提供，且 所述水性液體載體可以在瓶子、小瓶或安瓿中提供。在一個進一步的實施方案中，第一室為 注射器的室，第二室作為瓶子、小瓶或安瓿提供。 任選地，所述容器之一設計成用于自動注射裝置的藥筒(cartridge)。在混合所述 干燥的組合物和水性液體載體時，將即用式液體懸浮液保存在所述藥筒中，且可以裝載入 自動注射器中。 再次，應當強調的是或者在第一室中基本上干燥的組合物或水性液體載體，或者 兩者都可包括一種或多種其它賦形劑，如填充齊U、增量齊U、表面活性齊U、防腐齊IJ、酸、堿、鹽、 糖、糖醇、氨基酸、穩(wěn)定齊U、抗氧化齊U、聚合物、緩沖齊U、多元醇、蛋白質如人血清白蛋白和增 塑劑。 包括所述微粒的干燥的組合物和所述水性液體載體適于獲得適用于注射的重構 的混懸液，B卩，其為無菌的、相對等張和等滲的、且基本上不含當腸胃外給藥時有毒的成分。 粘度應當足夠低，以允許使用17號或較高號的針，更優(yōu)選用20號或較高號的針，或者甚至 用22號的針。如本文使用的被給藥的能力指流變性質，其能使用規(guī)定的針型號注射，而不 需要多于約25N的注射力。更優(yōu)選地，為了使給藥也能由不是特別強壯的醫(yī)生、護士或患 者進行，調節(jié)流變性質和選擇針號以使注射力為不超過約20N，且更優(yōu)選地注射力不超過約 15N。當然，用于這些針號的另一前提為所述微粒的直徑足夠小，且所述微粒在重構后不會 聚集。如上所述，大多數微粒的重均直徑不應高于約200 ii m，更優(yōu)選地在約30至約175 y m 的范圍內。 本發(fā)明的微粒可以通過任意從兩親性聚合物制備微粒的已知方法制備，如通過噴 霧干燥、凝聚、超聲液滴形成(acoustic droplet formation)和隨后去溶劑化、噴霧冷凍干 燥等。然而，更優(yōu)選地，所述微粒通過乳劑基方法制備，所述方法包括以下步驟(a)制備包 括水性內相和有機外相的乳劑，所述水性內相包含活性成分，所述有機外相包含可生物降 解的聚合物和至少一種有機溶劑；(b)通過從步驟(a)中制備的乳劑中除去至少一部分有 機溶劑來將可生物降解的聚合物固化成微粒；以及(c)收集和干燥步驟(b)中形成的微粒。 基本的處理方案為例如由JM. Bezemer等在J. Control Release 2000， 67 (2-3) ， 233-248和 249-260，和J. Control Release 2000， 66 (2-3) ， 307-320中描述的，在本文中將其中公開的 內容引入作為參考。 —般而言，所述微粒由有機聚合物溶液形成，其為在水相或親水相中分散的液滴。 為了固化成顆粒，必須至少部分地從分散相中除去有機溶劑。這可通過溶劑萃取或溶劑蒸 發(fā)或兩者結合的步驟完成。溶劑萃取指使連續(xù)的水相改性至其能夠溶解或萃取相當部分的 分散相的有機溶劑的程度。例如，如果所述有機溶劑具有中等的水混溶性，水相的稀釋或體 積增加已可實現有機相的一定的相當的(substantial)萃取?；蛘?，外相的組合物可通過 加入一種或多種有機溶劑來改性，所述有機溶劑為能與水混溶的，但是其能夠起溶解和萃 取分散相有機溶劑的助溶劑的作用。例如乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇可用作這種助溶劑。
另一方面，溶劑蒸發(fā)不需要加入直接影響有機相的組成和性質的任意組分，但是 可使用比水相更高的分散相有機溶劑的蒸氣壓通過施加真空和/或加熱，可蒸發(fā)有機溶 劑。當有機相中達到某一聚合物濃度時，聚合物固化，形成微粒。重要的是應注意分散相的 任意溶劑蒸發(fā)將通常也包括溶劑萃取機制的存在。
13
為了將親水性活性化合物加入所述微粒中，用活性成分直接來填充有機相可能不 是最好的。首先，這可導致較差的摻入效率(incorporationefficiency)，因為當乳劑形式 時，親水性化合物將分配進入水相中。第二，許多感興趣的化合物，尤其是根據本發(fā)明將包 括的肽和蛋白質如干擾素，可能對有機溶劑相當敏感，并可變成滅活的。因此，優(yōu)選的是將 干擾素以水溶液形式加入，將所述水溶液乳化進入嵌段共聚物的有機溶液中形成〃 油包水 型〃 乳劑，接著將其乳化進入另一種水相中形成〃 水包油包水型〃 (w/o/w)雙乳劑。當如 上所述進行溶劑萃取或溶劑蒸發(fā)步驟時，包含干擾素的內水相被包囊進入聚合微粒中。
—種目前優(yōu)選的能溶解嵌段共聚物和提供o/w乳劑或w/o/w雙乳劑的有機相的有 機溶劑為二氯甲烷。有機相的聚合物含量可根據實際上使用的特定聚合物組合物和有機溶 劑改變，其可在約1至約300mg/ml范圍內。更優(yōu)選地，在二氯甲烷用作溶劑的情況下，聚合 物含量應當在約50至約250mg/ml范圍內，或者甚至在從約100至約150mg/ml范圍內。
優(yōu)選地，將活性成分即干擾素以水溶液形式加入，將所述水溶液乳化進入有機聚 合物溶液。水性干擾素溶液可以通過賦形劑穩(wěn)定，如通過酸、堿或緩沖鹽來獲得和保持某一 pH值，或者通過滲透劑如一種或多種鹽、糖、糖醇、氨基酸等。這些賦形劑中的某些也可對不 與同滲質量摩爾濃度相關的穩(wěn)定效果很重要。然而，已經發(fā)現使用w/o/w雙乳化技術可容 易地摻入干擾素，特別是a-干擾素，所述乳化技術使用簡單的水性干擾素溶液作為不包 含其它賦形劑的最內部的乳相。 內水相的干擾素含量將明顯地影響微粒的干擾素含量，并因此可根據所需的微粒 性質來選擇。例如，在a-干擾素的情況下，所述含量可在約l至約100mg/ml，更優(yōu)選在約 10至約50mg/ml范圍內。 內水相體積與有機相體積之比也對所述微粒的活性成分含量有影響。而且，其可 影響顆粒的其他重要性質，如其孔隙率和釋放曲線。因此，在每種單獨情況下，應當細心地 調節(jié)所述比例以達到所需的產品特征。如果內水相和有機相的特征是根據上述討論的優(yōu)選
選項進行選擇，已經發(fā)現約i : 3至約i : 15的體積比(內水相有機相)是有用的。根 據一個優(yōu)選的實施方案，所述體積比選自約i : 5至約i : io。 為了穩(wěn)定w/o/w雙乳劑，在外水相中加入一種或多種具有表面活性劑性質的穩(wěn)定
劑可能是有用的。有用的穩(wěn)定劑可以是小的雙親性分子，如離子或非離子型表面活性劑或 清潔劑或表面活性聚合物。例如，已經發(fā)現聚乙烯醇為能穩(wěn)定乳劑而對制備方法或最終產
品不具有任何實質有害影響的有用的添加劑。有用的聚乙烯醇可具有從約10， 000至約1 百萬范圍內的平均分子量，且具有從約80至約99%，更優(yōu)選地從約85至約90%的水解度。 或者，可使用聚乙烯基吡咯烷酮或表面活性多糖。穩(wěn)定劑在外相中的含量取決于其化學性 質，以及分散的有機相的性質和相對體積。例如，在聚乙烯醇的情況下，其可以在約0. 1至 約10重量％，更優(yōu)選地從約0. 5至約5重量％的范圍內。在聚乙烯基吡咯烷酮的情況下， 有用的范圍為從約1至約30重量％，更優(yōu)選地從約5至約25重量％。
外水相也可包含其它賦形劑，如緩沖劑、滲透劑或助溶劑。助溶劑如乙醇或甲醇可 用于調節(jié)水相親水性和改善任意準備過程的溶劑萃取步驟。例如，滲透劑可選自鹽、糖、糖 醇、低聚糖、二醇、其它的醇和氨基酸。在一個優(yōu)選的實施方案中，氯化鈉用作滲透劑。應注 意，存在于外相中的任意緩沖系統也將引起一定的滲透壓。 調節(jié)外相的同滲質量摩爾濃度至等于、或高于雙乳劑的最內部水相的值可能是有用的。用這種方法，可大量地避免水從外部水相由滲透壓驅動擴散進入內水相中。已經發(fā) 現該擴散過程可增加在隨后步驟中由溶劑萃取和/或溶劑蒸發(fā)形成的微粒的孔隙率。更 優(yōu)選地，調節(jié)外部水相的同滲質量摩爾濃度使其實質地超過最內部水相的，如通過加入約3 至約6重量％水平的氯化鈉。 必須選擇外相的相對體積使其高于用于結合兩個其它相需要的最小體積，因此， 其也取決于所有相特別是有機相和外水相的性質和組成。高于最小體積，主要考慮到隨后 的溶劑萃取和/或溶劑蒸發(fā)過程，水性外相的實際容積是很重要的。通常，外水相的體積大 于包括在其中的w/o乳劑的。例如，其可以為w/o乳劑體積的至少兩倍大。更優(yōu)選地，其為 約5至約40或50倍大。 如果活性成分對剪切力相對穩(wěn)定，內w/o乳劑的制備可使用常規(guī)的高剪切設備進 行，如高速轉子_定子設備，例如Ultra-Turrax類型。為了將該乳劑在包括表面活性化合 物的水相中乳化，可不需要施加高剪切或攪拌常規(guī)的攪拌設備可以是足夠的。w/o和w/q/ w乳劑的制備優(yōu)選地在室溫下，或在低于室溫的溫度下，如在約ot:至約25t:和在正常壓力 下進行。顯然，使用的乳化法可影響產生的分散相的平均直徑和分布及微粒的粒徑和粒徑 分布。影響這些參數的其它因素為相應相的組成，特別是外相中有機溶劑的性質和表面活 性穩(wěn)定劑的類型和含量。 溶于有機相中的聚合物的固化以形成微粒可通過溶劑蒸發(fā)作為主要機制來誘導。
這可通過在攪拌下升高w/o/w雙乳劑的溫度和/或通過施加真空來完成。 然而，更優(yōu)選地，微粒形成為通過包括溶劑萃取的步驟誘導。為了進行這一點，w/
0/V雙乳劑的外相可用另外的水溶液稀釋，其可任選地與所述外水相的組成相似或甚至完
全相同。如果外水性乳相的穩(wěn)定劑含量足夠高，加入用于誘導溶劑萃取法的水溶液可不需
要包含任意其它的穩(wěn)定劑。另一方面，推薦加入的水溶液包含滲透活性成分，如一種或多種
鹽、糖、糖醇、低聚糖、二醇、其它的醇和氨基酸，以便保持雙乳劑的內水相和外水相之間的
任意滲透梯度，和避免水擴散進入內相。任選地，要加入的水溶液也可包含助溶劑如甲醇或
乙醇或緩沖劑。 加入到雙乳劑中的水溶液的體積典型地為至少與進行溶劑萃取步驟前乳劑的體 積同樣大。更優(yōu)選地，其體積為約雙乳劑體積的1至5倍。最好在恒定攪拌下緩慢地加入 溶液以避免容器內的局部不均勻性。任選地，可提高溫度和/或施加一定的真空來除去某 些萃取的有機溶劑。在加入水溶液后，可繼續(xù)攪拌一段時間以使從有機相中更徹底地萃取 溶劑，且也可使水從乳劑的內水相擴散進入外部相。 在所述微粒固化后，可以如通過離心、過濾或過篩收集它們。在將所述微粒再懸浮 在某些新鮮水溶液如緩沖劑后，應當進行重復的離心、過濾或過篩以除去基本上所有剩余 的有機溶劑和所有在所述微粒中不希望存在的可溶性化合物。任選地，可過篩所述微粒以 分離所需的粒徑部分。 洗滌后，可干燥所述微粒用于儲存。優(yōu)選的干燥方法為冷凍干燥。例如，可在液氮
中冷凍所述微粒，接著在真空下干燥以升華殘留水。通常，干燥處理包括在低于ot:的溫度
下進行第一干燥階段，然后在環(huán)境溫度或者甚至更高的溫度下進行第二干燥階段。 可以將干燥的微粒與其它如上所述的任選的賦形劑混合以獲得本發(fā)明的組合物。 例如，包括所述微粒和一種或多種固態(tài)賦形劑的粉末混合物可代表根據權利要求1的組合物，所述賦形劑選自表面活性劑、再懸浮劑、滲透劑和緩沖劑。優(yōu)選地，所述微粒和所述賦形
劑以無菌形式提供，混合為無菌進行。這些粉末混合物可以無菌地填充入瓶子或小瓶中。如
上所述，所述瓶子或小瓶可以與水性液體載體混合，以用藥盒重構所述粉末。 在一個進一步的實施方案中，本發(fā)明的組合物以可注射的液體制劑形式提供。在
該實施方案中，將干擾素和嵌段共聚物溶解或分散在應當為生理學可接受的液體載體中。
當腸胃外給藥時，聚合物溶液或分散體將在肌肉或皮下組織中形成儲庫，干擾素從其中緩
慢地釋放。該實施方案是基于發(fā)現了本發(fā)明組合物的嵌段共聚物實際上能在生理環(huán)境中形
成宏觀的凝膠。 優(yōu)選地，液體制劑被組成且調節(jié)至在注射后能形成凝膠。凝膠可依據其流變性質 來定義。如本文使用的凝膠為半固體物質，其在選用低剪切力時具有類似固體的性質，當剪 切力高于定義為屈服點的閾值時具有類似粘稠流體的性質。換言之，凝膠為具有有限的，通 常相當小的屈服力的系統。 作為控制釋放劑型的可注射的凝膠和原位形成的凝膠已經由A.Hatefi等在 J. Control. Rel. 80 (2002) ， 9_28中進行了描述，將其引入本文作為參考。存在幾種制備可 注射的凝膠的通用方法，其中大部分是基于使用形成凝膠的聚合載體。例如，某些聚合物可 形成凝膠，所述凝膠對環(huán)境的某些條件敏感，如pH或溫度。例如，已經描述了溶膠_凝膠系 統，其在相對低的pH或在室溫下以溶膠(粘稠的膠質液體溶液)存在。當注射時，pH被生 理性液體緩慢地緩沖至更中性的值，導致固化和凝膠形成。在溫度敏感的系統中，注射后溫 度升高至生理學水平，導致系統的膠凝。 然而，更優(yōu)選地，可注射的溶液包括非水的、生物相容性有機溶劑或助溶劑，其在 體外提供液體溶液或混懸液，但是在注射后，其緩慢地擴散離開嵌段共聚物，所述嵌段共聚 物在水性環(huán)境中不溶但能形成凝膠。 所述有機溶劑或助溶劑可選自能溶解所述嵌段共聚物的那些有機溶劑，且考慮到 要給藥的體積和給藥頻率，可被認為是生物相容性的。這些溶劑的實例包括苯甲醇、苯甲酸 芐酯、二醋精、三丁酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒁阴?檬酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、聚丁烯、甘油、乙 二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸乙二酯、丁酸內酯、氧化乙烯、氧 化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油甲羧醛(glycerol formal)、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內酰胺、癸基甲基亞砜、油酸、 1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷_2-酮及其混合物。 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述非水溶劑為匿SO、 NMP、苯甲醇、四氫呋喃、乙酸乙 酯和苯甲酸芐酯中的一種或多種成員。 液體可注射組合物的嵌段共聚物的含量典型地為從約5重量％至約60重量％ ，主 要取決于實際上使用的準確聚合物。更優(yōu)選地，聚合物的含量為從約15至約45重量％。
用于進行本發(fā)明的該方面特別適宜的嵌段共聚物包括相對高平均PEGT含量，如 從約70至約98重量％ ，更優(yōu)選從約75至約95重量％ 。目前最優(yōu)選的為具有平均PEGT含 量為從約80至約90重量％的嵌段共聚物。PEGT嵌段的PEG鏈段的平均分子量典型地為從 約300至約6， 000，更優(yōu)選地從約6， 00至約2， 000。任選地，所述組合物可包括另外的兩種或一種嵌段共聚物，其在它們的PEGT含量方面、在PEG鏈段的分子量方面、或者在這兩個參數方面都不同。在一個優(yōu)選的實施方案 中，所述組合物包括一種或兩種嵌段共聚物。 而且，所述組合物可包括一種或多種其它賦形劑，如一種或多種助溶劑、表面活性 劑、防腐劑、酸、堿、鹽、糖、糖醇、氨基酸、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、滲透劑和聚合物。加入這些賦形 劑中任一種的基本原理可能與上述在微粒基組合物的上下文中進一步討論的相同。或者， 所述賦形劑可起典型地與液體可注射的制劑相關的任意功能。 典型地，液體制劑的體積為從每個注射劑量約0. 3等約3ml，更優(yōu)選從約1至約 2ml。 本發(fā)明的可注射的制劑典型地設計成肌內或皮下注射。這些給藥途徑需要某些對 于腸胃外產品通常需要的品質相關的性質，如無菌。因此，優(yōu)選的是可注射的液體制劑為無 菌的，滿足所有腸胃外劑型必要的條件，如在各大藥典如目前的美國藥典(USP)中說明的。
可注射的液體制劑可以通過任選地在升溫下，將嵌段共聚物溶解在非水的生物相 容性溶劑中制備。所述活性化合物，即干擾素可以在攪拌下，以干燥粉末如冷凍干燥粉末的 形式加入到該聚合物溶液中。優(yōu)選地，為了避免在制劑中存在水，所述干擾素不能以水溶液 形式加入。 作為進一步的實施方案，本發(fā)明提供宏觀的固體植入物形式的權利要求1的組合
物。植入物可以定義為不同于微粒的固體、基本干燥的劑型，所述不同之處在于植入物典型
地在單劑量單位內或在僅很少單位內包含單劑量的活性成分。通常，植入物的最大尺寸為
在幾毫米或更大的范圍內，而微粒以多單位給藥，且具有的尺度低于毫米級。 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述植入物成型為棒狀。就〃 更少侵入性〃 的給藥而
言，這是特別有利的，可大量避免組織損傷。而且，聚合棒狀產品可以通過熔融擠出法，接著
將擠出物切成棒來高效地制備。為了進行這樣的擠壓，嵌段共聚物、干擾素和其他賦形劑應
當以干燥粉末或顆粒的形式提供，且應當混合均勻。接著，將所述混合物飼入擠壓機中，如
單螺桿或雙螺桿擠壓機，擠壓成粘著的固體條，之后，將其切成單獨的棒。 可以如在上述微粒的上下文進一步討論的選擇嵌段共聚物的組成。 一種在植入物
中特別有用的賦形劑為增塑劑，其可以降低聚合物的熔化范圍或玻璃轉化點至不會對包括
的干擾素的穩(wěn)定性具有不利影響的溫度?？赡苡杏玫脑鏊軇┌ǜ视汀⒈己途垡叶?。 與所述組合物是否以微?；苿?、可注射的液體或凝膠或固體植入物的形式提供
無關，藥物學用途為用于處理疾病或病癥的藥物產品的制備，所述疾病或病癥可以通過給
藥干擾素，最優(yōu)選地通過給藥a-干擾素來治療或防止或減慢其發(fā)展。這些疾病和病癥的
實例包括急性和慢性乙型肝炎、急性和慢性丙型肝炎、毛細胞白血病、急性和慢性髓樣白血
病、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤、類癌瘤、惡性黑色素瘤、尖銳濕疣、SARS和卡波濟(氏)肉
瘤如AIDS相關的卡波濟(氏)肉瘤。 本發(fā)明的組合物提供優(yōu)于常規(guī)用于注射的干擾素制劑的優(yōu)點，其注射頻率可以憑 借其控制釋放特征極大地減少，如減少至每2或4周注射一次代替每周注射幾次。結果，提 高了患者舒適性和順應性，可減少與頻繁注射相關的花費。就與用于注射或植入的其它聚 合控制釋放系統而言，本發(fā)明提供與干擾素優(yōu)良的相容性、改善的釋放控制，而沒有突釋效 果、劑量傾瀉或自催化的聚合物降解和溶蝕(erosion)。而且，本發(fā)明的遞送系統為生理學
良好耐受的，不產生任何顯著的載體相關的副作用。
不希望受到特定理論的約束，本發(fā)明的遞送系統的良好的釋放行為似乎與活性化 合物主要通過擴散而不是與許多目前已知的聚(丙交酯)-和/或聚(乙交酯)-基遞送系 統一樣通過溶蝕釋放的事實相關。使用兩親性嵌段共聚物，在釋放過程中不涉及自催化的 聚合物降解。與已知的遞送系統相比，嵌段共聚物不會產生對敏感的生物學化合物不利的 酸性微環(huán)境。另一方面，嵌段共聚物的親水性嵌段可能提供親水性微環(huán)境，其增加了該敏感 的生物學化合物的原位穩(wěn)定性。特別地，似乎干擾素、尤其是a族的干擾素在本發(fā)明的載 體系統中在兩親性嵌段共聚物提供的微環(huán)境中以非聚集態(tài)被穩(wěn)定。 特別是在微粒的情況下，也相信由嵌段共聚物形成的顆粒的相對低的孔隙率為在 本發(fā)明的組合物中觀察到的低突釋效果的原因之一。 進一步的實施方案，本發(fā)明的應用和優(yōu)點將根據下述非限定性的實施例變得顯而 易見，或者可以由藥物傳遞領域的技術人員根據本說明書很容易地得出。
實施例1 :包含干擾素二 a -2b的w/o/V雙乳劑的制備 獲得蛋白質濃度為約10mg/ml的水溶液形式的非糖基化的重組干擾 素-a -2b (IFN-a-2b)，所述IFN_a_2b為由165個氨基酸組成的蛋白質，具有約19， OOODa的 分子量和約6. 0的等電點。PEG鏈段具有平均分子量為1， 500的80重量％ PEGT和20重 量％ PBT的嵌段共聚物得自IsoTis， Bilthoven， The Netherlands。制備在7ml 二氯甲烷 中的lg聚合物溶液。為了制備w/Q乳劑，在攪拌下，將1ml的IFN-a _2b溶液加入到聚合 物溶液中，接著以19， OOOrpm Ultra turrax勻槳化約30秒。 兩種不同的w/o/w/雙乳劑為在以700rpm攪拌下，通過將如上所述制備的兩種w/ o乳劑分別傾入50ml的下述溶液中制備的(a)水性PBS緩沖劑中，所述緩沖劑包含4% PVA(w/v)(麗約130， 000，水解度約87% )，或(b)水性氯化鈉溶液(5% w/v)，也包含4% PVA (w/v)。 實施例2 :通過溶劑萃取和蒸發(fā)進行微粒的制備 為了制備微粒，進一步處理根據實施例1制備的雙乳劑。向兩種雙乳劑的每個中， 在700rpm的連續(xù)攪拌下緩慢地加入100ml的水性PBS緩沖劑。加入的PBS溶液引起雙乳 劑的外水相膨脹。隨后，繼續(xù)攪拌約1小時以將大部分的二氯甲烷萃取進入外水相中，并在 有機相中固化聚合物。接著，在2，500rpm和在室溫下離心固化微粒。棄去上清液，將微球 再懸浮在新的PBS緩沖劑中，再次離心。重復該步驟三次。最后，將微粒在液氮中冷凍，并 冷凍干燥約12-24個小時。對于來自外相包含5%氯化鈉的w/o/w雙乳劑的微粒，測定其包 封率為約85%，其它批為約25%。通過電子顯微技術(SEM)檢查微粒，發(fā)現其是大致球形 的，粒徑主要在約50至約120iim范圍內。
實施例3 :干擾素_ a _2b在體外從微粒的釋放 為了測定它們的釋放行為，將根據實施例2制備的約15mg每批的微粒置入1. 5ml 燒瓶中稱重，一式三份。向每個燒瓶加入lml的PBS緩沖劑。將燒瓶保存在37。C下的水浴 中。在取樣時間，將微粒在室溫下以1， OOOrpm離心2分鐘。取出700 yl的樣品，用新的 PBS緩沖劑代替。用Micro bichinchonic酸總蛋白試驗測定每個樣品中I FN-a -2b的量。
發(fā)現兩批都清楚地證實了緩釋釋放特征。從外相包含5 %的氯化鈉的w/o/w雙乳 劑獲得的批次顯示出初始突釋效果小于約10%，而另一批具有的突釋效果為約20%。兩批 都在約3-4天內釋放其中干擾素含量的50%，在約7-8天內釋放75%。在14天后，釋放約85-90 %所包括的劑量。 實施例4 :包括摻有截短的IFN-ci _2b的微粒的纟目合物的制備 如下使用無菌條件制備含微粒的組合物。稱重6g77重量％ PEGT和23重量％ PBT
的無菌嵌段共聚物，將其溶于54g無菌二氯甲烷中，所述嵌段共聚物具有的PEG鏈段平均分
子量為1， 500。將有機聚合物溶液與5. 5ml的無菌水溶液混合，所述水溶液包括N-末端截
短的INF-a 2b分子混合物，所述INF-a _2b分子具有的平均長度為約158個氨基酸殘基，
比活度為約0. 25至0. 35MIU每ii g，所述干擾素的濃度為約10mg/ml。使用ultraturrax
設備獲得均勻的油包水型乳劑。 接著，在攪拌下，將所述乳劑與445g的聚乙烯醇無菌水溶液(4% w/v)混合，所述 水溶液也包含氯化鈉(5%w/v)。從而，獲得w/o/V雙乳劑，其中聚乙烯醇溶液形成外水相。
微粒在下一步中形成，并通過從有機相除去溶劑硬化，去溶劑通過溶劑萃取和溶 劑蒸發(fā)的組合來完成。某些溶劑萃取為通過將無菌PBS緩沖劑加入到雙乳劑的連續(xù)相中進 行，通過以約5-10L/分鐘的流速在雙乳劑的表面吹無菌氮氣約24小時來蒸發(fā)另一部分的 二氯甲烷。 收集微粒，并用無菌甘露醇溶液(26. 7g/L)洗滌，再懸浮在適當量的甘露醇溶液 中，以調節(jié)同滲質量摩爾濃度至生理學可耐受的值，并能在升華干燥時形成足夠的餅狀物。 將混懸液的等分試樣裝入無菌玻璃小瓶中，冷凍干燥，形成白色冷凍干燥物。用塑料塞和鋁 帽密封小瓶。 分析試驗表明微粒的數均直徑為約83ym，根據干擾素的含量得出包封率高于約 90%。剩余的二氯甲烷遠低于600卯m。微粒的電子顯微照片顯示出很小的孔隙率；特別地， 大部分的顆粒沒有直徑大于約2-5 i！ m的孔。
實施例5 :包括截短的IFN-a -2b的微粒的體內試驗 在倉鼠和猴子中測定按照類似于實施例4制備的包括微粒的組合物的體內性質。 將所述固體冷凍干燥組合物懸浮在羧甲基纖維素鈉的無菌水溶液中(0. 1% w/v)，任選地 進一步包含甘露醇以調節(jié)液相的滲透壓同滲質量摩爾濃度。基于要給藥的活性成分的量和 劑量，計算水溶液的量，獲得每單次給藥注射體積為0. 5至1. Oml。十只倉鼠的每只每7天 接受通過s. c.注射給藥0.99mg/kg的活性化合物，另十只倉鼠每7天接受3.46mg/kg。在 選定的間隔從動物獲取血清樣品，將該樣品以冷凍形式保存，用于隨后分析其干擾素含量。 所有的動物似乎都能較好地耐受治療。 基于血清曲線計算活性化合物的體內釋放曲線。在單獨的實驗中，如在實施例3 中描述的測定體外釋放曲線。體內和體外釋放曲線的比較表明相應的曲線間就形狀和釋放 的持續(xù)時間而言具有良好的相關性，而且體外釋放行為似乎是所述組合物體內性質的良好 預測。在體內或體外不存在明顯的突釋效果。 圖1顯示了低劑量倉鼠組、高劑量組的所計算的平均體內釋放曲線，和相應的體 外釋放曲線，標準化為100%總釋放量。 在另一組實驗中，將相同組合物的樣品皮下給藥至雄性或雌性猴子。活性成分的 劑量為每只動物180iig，使用相同的重構液體將所述組合物分散成每次注射0.5至l.Oml 的體積。從注射時開始，在14天時間內，在選定的時間間隔獲得血清樣品。再次，使用血清 濃度計算體內釋放曲線，然后將其與根據在實施例3中描述的方法從相同批次的組合物的其它樣品測定的體外釋放曲線進行比較。 結果，相應釋放曲線之間的相關性是顯著的。在體外和在體內實驗中，組合物似乎
均在14天時期內穩(wěn)定地釋放其干擾素含量，而沒有任何實質性的突釋。 圖2顯示了所計算的平均體內釋放曲線和相應的體外釋放曲線，標準化為100%
總釋放量。 輔M6:,白奸鐘白勺鵬 通過高效分子排阻色譜分析如從實施例4和5中描述的體外釋放試驗中獲得的釋 放的干擾素樣品，以測定以單體形式釋放的干擾素的部分。顯著地，盡管已知a-干擾素易 于聚集，發(fā)現少于1%釋放的活性化合物為二聚物或更大的聚集體的形式。因此，微粒組合 物明顯地有助于實質性地穩(wěn)定干擾素。 棚列7 :驗fe鵬魁勿禾旰鐘_ P國糊A麵燃稱重0. 5g量的80重量％ PEGT和20重量％ PBT的嵌段共聚物并溶于3. 5ml 二
氯甲烷中，所述嵌段共聚物的PEG鏈段具有的平均分子量為2， 000。使用ultraturrax將
1.94mg冷凍干燥的干擾素-l3分散在所述溶液中。使用可調節(jié)的薄膜涂敷器將所述分散體
涂在玻璃平皿上。蒸發(fā)二氯甲烷后，獲得薄膜，且將其從玻璃平皿上剝離。進一步在通風櫥
中干燥該薄膜幾小時。 從該薄膜上切下約1. 77cm2的樣品，在振搖水浴中，在37t:和在水性乙酸酯緩沖溶 液pH 3.5(lml)中溫育。每溫育24小時后，更換全部體積的釋放介質，進一步培養(yǎng)樣品。取 出等分試樣的緩沖劑用于HP-SEC分析，表明約83%所包括的13 -干擾素以單體、非聚集的 形式釋放。釋放的持續(xù)時間取決于所述薄膜的厚度。 實施例8 :包含IFN-a -2a的自膠凝嵌段共聚物溶液的制備和釋放件質
獲得干燥形式的干擾素-a _2a和PEGT/PBT嵌段共聚物，其包含85重量％ PEGT， 且PEG鏈段具有的平均分子量為約l，OOO。將所述聚合物以20重量％的濃度溶于苯甲酸芐 酯和苯甲醇(98 : 2)的混合物中。加入濃度為4重量％的粉末形式的干擾素，將其與聚合 物溶液充分混合。將得到的混合物用針裝入注射器中，并注入37t:的PBS緩沖溶液中。在 注射時，不規(guī)則的凝膠慢慢沉淀出。將所述凝膠在連續(xù)攪拌下保存在37t:。在適當的時間 間隔取出樣品，用新的PBS緩沖溶液替代。分析樣品中IFN- a -2b的含量，證實釋放時間多 于約14天(90%釋放)。
權利要求
制備用于控制釋放的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含可生物降解的聚合物和一種或多種選自干擾素類的活性化合物，其中所述可生物降解的聚合物為由聚(乙二醇)對苯二甲酸酯(PEGT)和聚(對苯二甲酸丁二醇酯)(PBT)構建的嵌段共聚物，所述組合物包括包含所述活性化合物和所述嵌段共聚物的微粒，所述方法包括以下步驟(a)制備乳劑，其包括(aa)包含所述活性化合物的水內相，和(ab)包含所述可生物降解的聚合物和至少一種有機溶劑的有機外相；(b)從步驟(a)中制備的乳劑中除去至少一部分有機溶劑，由此將可生物降解的聚合物固化成微粒；(c)收集和干燥步驟(b)中形成的微粒。
2. 制備用于控制釋放的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含可生物降解的聚合物 和一種或多種選自干擾素類的活性化合物，其中至少約80%的所述活性化合物以單體、非 聚集的形式釋放，所述組合物包括包含所述活性化合物和所述嵌段共聚物的微粒，所述方 法包括以下步驟(a) 制備乳劑，其包括(aa) 包含所述活性化合物的水內相，禾口(ab) 包含所述可生物降解的聚合物和至少一種有機溶劑的有機外相；(b) 從步驟(a)中制備的乳劑中除去至少一部分有機溶劑，由此將可生物降解的聚合 物固化成微粒；(c) 收集和干燥步驟(b)中形成的微粒。
3. 如權利要求1或2所述的方法，其中所述干擾素選自a-干擾素類，且優(yōu)選地選自 IFN- a 、 IFN- a -2a、 IFN- a -2b、 IFN-alfacon-l、PEG化的IFN- a -2a、PEG化的IFN- a -2b、 截短的IFN-a-2a、截短的IFN_a_2b、 IFN-a和白蛋白的融合蛋白及它們的功能性衍生 物。
4. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述干擾素為遺傳工程細胞或生物體生成的 重組干擾素，其中所述細胞或生物體優(yōu)選地選自哺乳動物、昆蟲、細菌、酵母菌、真菌和高等 植物細胞或生物體。
5. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物適合于在至少7天、優(yōu)選地在至 少10天的時期內釋放所述活性化合物。
6. 如前述權利要求之一所述的方法，其中單位劑量的組合物適合于在14天的時期內 釋放至少約5MIU(百萬國際單位)的所述活性化合物，所述時期從給藥所述單位劑量的時 間開始。
7. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物為無菌的，且被配制成適于腸胃 外給藥，特別地適于皮下或肌內注射或植入。
8. 如前述權利要求之一所述的方法，其中大多數的所述微?；旧喜缓睆匠^約 5ym的孔。
9. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述嵌段共聚物包含從約50至約95重量％ PEGT，優(yōu)選地從約70至約85重量％ PEGT。
10. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述PEGT嵌段的PEG鏈段的平均分子量為從約600至約3， 000，優(yōu)選地從約1， 000至約2， 000。
11. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物包含至少兩種由聚對苯二甲酸 乙二醇酯(PEGT)和聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)構建的嵌段共聚物，其中所述至少兩種嵌 段共聚物在其PEGT和PBT的相對含量和/或PEGT嵌段的PEG鏈段的平均分子量方面彼此 不同。
12. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述微粒的重均直徑為從約25至約 200 ii m，優(yōu)選地從約50至約150 y m。
13. 如前述權利要求之一所述的方法，其中干擾素在所述微粒中的含量為從約O. 1至 約20重量％ ，優(yōu)選從約0. 2至約10重量％ 。
14. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物進一步包含一種或多種選自以 下組中的賦形齊U:填充齊U、增量齊IJ、表面活性齊IJ、防腐齊IJ、酸、堿、鹽、糖、糖醇、氨基酸、穩(wěn)定 齊U、抗氧化齊U、聚合物、緩沖齊U、多元醇、蛋白質如人血清白蛋白、和增塑劑。
15. 如前述權利要求之一所述的方法，其中步驟(b)是通過如下方式進行的將步驟 (a)中制備的乳劑在粘著的水相中乳化，獲得w/o/V雙乳劑。
16. 如權利要求15所述的方法，其中所述w/o/w雙乳劑的粘著的水相包含選自表面活 性劑和水溶性聚合物的穩(wěn)定劑。
17. 如權利要求15或16所述的方法，其中所述粘著的水相的同滲質量摩爾濃度為至少 與所述w/o/w雙乳劑的內部水相同樣高。
18. 如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物成型為宏觀的固體植入物，所述 方法包括以下步驟(a) 混合所述嵌段共聚物、所述活性化合物和任選地其它賦形劑，和其后(b) 通過熔融擠出法形成粘著的固體條，接著(c) 將所述粘著的固體物品分離成固體植入物。
19. 如權利要求18所述的方法，其中所述固體植入物成型為棒狀。
20. 可通過前述權利要求之一所述的方法獲得的用于控制釋放的藥物組合物，所述藥 物組合物包含可生物降解的聚合物和一種或多種選自干擾素類的活性化合物，其中所述可 生物降解的聚合物為由聚(乙二醇)對苯二甲酸酯(PEGT)和聚(對苯二甲酸丁二醇酯) (PBT)構建的嵌段共聚物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于控制釋放相對有毒的活性化合物的藥物組合物，特別是用于來自干擾素類的生物活性蛋白。所述組合物包含由聚(乙二醇)對苯二甲酸酯(PEGT)和聚(對苯二甲酸丁二醇酯)(PBT)構建的生物可降解的嵌段共聚物。該組合物以可注射的微粒、可具有自凝膠特性的可注射的液體、或固體植入物形式提供。本發(fā)明進一步提供包含所述組合物的藥盒、用于制備所述組合物的方法及其相關的藥物用途。
文檔編號A61K9/14GK101791396SQ20091020770
公開日2010年8月4日 申請日期2006年1月6日 優(yōu)先權日2005年1月7日
發(fā)明者A·C·貝切特, J·M·拜澤梅爾, M·斯蒂格特爾, R·范迪杰克胡伊岑-拉德爾斯瑪 申請人:佰萊克斯醫(yī)療公司