專利名稱：二羥基苯并吡喃酮類化合物在制備預防和治療骨折和骨質(zhì)疏松的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及二羥基苯并吡喃酮類化合物的用途。本發(fā)明化合物適用于預防骨折、 降低骨折發(fā)生率以及骨折后促進損傷骨骼的修復，以及預防和治療骨質(zhì)疏松。本發(fā)明還涉 及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及使用所述化合物，單獨使用或與其他藥劑聯(lián)合 使用，預防骨折和促進骨折后損傷骨骼的修復，以及預防和治療骨質(zhì)疏松。
背景技術：
雌激素是由體內(nèi)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的一種類固醇激素，在生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中 樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要的作用。近年來的研究表明，雌激素通過 細胞核途徑和細胞膜途徑兩種信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)揮生物效應；雌激素及其受體信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng) 廣泛參與體內(nèi)多個系統(tǒng)組織中細胞生長、分化和凋亡過程。已有大量研究證實雌激素受體 α存在于骨骼系統(tǒng)中，且其受體表達水平與骨骼發(fā)育、骨質(zhì)疏松存在相關性；ER-α介導的 信號轉(zhuǎn)導途徑很可能參與了骨質(zhì)疏松的形成和發(fā)展過程。醫(yī)學研究早已證實血清雌激素濃度低于特定水平時，將發(fā)生快速、持續(xù)的骨喪失， 產(chǎn)生骨質(zhì)疏松癥。雌激素用于治療骨質(zhì)疏松癥已有很多年。臨床觀察發(fā)現(xiàn)雌激素對減少 絕經(jīng)后的快速骨丟失、增加骨量、緩解骨質(zhì)疏松造成的骨痛、降低骨折發(fā)生率具有肯定的療 效。大量研究還證實雌激素受體存在于骨骼系統(tǒng)中，且其受體表達水平與骨骼發(fā)育、骨質(zhì)疏 松存在相關性；雌激素受體介導的信號轉(zhuǎn)導途徑參與了骨質(zhì)疏松的形成和發(fā)展過程。針對 雌激素受體研發(fā)成功的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如雷諾西芬(Raloxifene)，能夠?qū)趋?系統(tǒng)表現(xiàn)出有效的雌激素激動效應，增加骨骼密度，改善骨質(zhì)疏松癥。目前研究證實雌激素受體分為α和β兩種亞型；其中ER-α包括三個同源異構(gòu) 體ER- α 66,ER- α 46和ER- α 36。異構(gòu)體ER- α 36從位于ER- α 66基因的第一個內(nèi)含子中 的啟動子開始轉(zhuǎn)錄，利用ER-a 66的部分外顯子進行編碼。因此，ER-a 36缺失兩個轉(zhuǎn)錄功 能區(qū)，保留了 DNA結(jié)合功能區(qū)和二聚化功能區(qū)；更為重要的是ER-α 36的激素配體結(jié)合區(qū) 缺失了部分螺旋區(qū)，從而完全改變了其與激素配體結(jié)合的專一性和親和力。ER-a 36主要 分布于細胞膜和細胞漿中，少量存在于細胞核中。ER-a 36可以通過雌激素的細胞膜信號 轉(zhuǎn)導途徑調(diào)節(jié)細胞生長和凋亡(1. ZY, Wang ；XT, Zhang ；P, Shen ；Bff, Loggie ；YC, Chang ；TF, Deuel. A variant of estrogenreceptor—α , hER-α 36 !Transduction of estrogen—and antiestrogen-dependent membrane-initiatedmitogenic signaling. PNAS. 2006, 103(24) :9063-9068. 2. L, Lee ;J，Cao ；H, Deng ；P, Chen ；Z, Gatalica ；ZY, Wang. ER-α 36， a novel variant of ER- α , is expressed in ER-positive and—negativehuman breast carcinomas. Anticancer Res. 2008，28(IB) :479_483.)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物用作調(diào)節(jié)ER-α和ER-β生物信息系統(tǒng)，可以用于預防和治療骨(I)
權利要求
式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽其中，R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基；R2、R3和R4彼此獨立地選自氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、羧基；R5選自氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、羧基；或者R5是OR6，其中R6選自甲基、乙基、丙基、異丙基。F2009101808804C0000011.tif
2.根據(jù)權利要求1，所述式(I)化合物中的Rl是甲基，R2是氯，R3、R4和R5都是氫； 也即權利要求1所述的化合物是具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽
3.—種藥物制劑，包含選自權利要求1-2任一項所述化合物或所述化合物的藥學上可 接受的鹽，及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦型劑。
4.一種藥物組合物，包含選自權利要求1-2任一項所述化合物或所述化合物的藥學上 可接受的鹽。
5.權利要求1-2任一項所述化合物及其藥學上可接受的鹽在制備用于預防、治療骨折 和骨質(zhì)疏松癥藥物中的應用。
6.權利要求1-2任一項所述化合物及其在藥學上可接受的鹽在制備受雌激素受體 ER-α或ER-β亞型調(diào)控的相關疾病的藥物中的應用。
7.根據(jù)權利要求6任一所述的應用，所述ER-α亞型包括ER_a36，ER_a46和 ER-a 66。
8.根據(jù)權利要求7任一所述的應用，所述式(I)或式(II)化合物及其藥學上可接受的 鹽是作為雌激素受體ER-α和ER-β亞型的調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及“二羥基苯并吡喃酮類化合物在制備預防和治療骨折和骨質(zhì)疏松的藥物中的應用”，本發(fā)明屬于化學藥物領域。實驗表明式(I)所示的化合物特別是化合物(II)可以明顯增加大鼠股骨的骨密度，同時對大鼠子宮重量無明顯影響；化合物(II)可以抑制大鼠子宮內(nèi)膜腺體ER-α36受體高表達；化合物(II)還可以減少大鼠股骨遠端松質(zhì)骨組織ER-α36受體蛋白表達量；因此表明式(I)結(jié)構(gòu)的化合物能治療骨質(zhì)疏松。
文檔編號A61P19/10GK101941959SQ200910180880
公開日2011年1月12日 申請日期2009年10月20日 優(yōu)先權日2009年10月20日
發(fā)明者孟坤, 李靖 申請人:北京盛諾基醫(yī)藥科技有限公司