專利名稱：氮雜環(huán)丁酮類化合物及醫(yī)藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為降低血清膽固醇劑的新氮雜環(huán)丁酮類化合物，以及服用本發(fā)明的 氮雜環(huán)丁酮類化合物用于治療。本發(fā)明還涉及含氮雜環(huán)丁酮類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化冠心病是西方國家死亡和心血管疾病發(fā)病率以及健康投資大量消 耗的主要原因。眾所周知，膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化損害的主要成分，并且也是膽固醇在動(dòng)脈 壁細(xì)胞內(nèi)的主要貯存形式。調(diào)節(jié)人和動(dòng)物全身膽固醇體內(nèi)平衡涉及調(diào)節(jié)飲食膽固醇和調(diào)節(jié)膽固醇生物合成、 膽汁酸生物合成和含有膽固醇的血漿脂蛋白的分解代謝。來自食物和膽汁源的膽固醇在腸 道被吸收，并且作為乳糜微粒的成分進(jìn)入循環(huán)。另一方面，膽固醇生物合成和分解代謝是通 過肝臟進(jìn)行的。因此，它是血漿膽固醇含量的主要決定因素。肝臟是極低密度脂蛋白(VLDL) 合成和分泌的場所，然后VLDL在循環(huán)中代謝為低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血漿中帶有脂 蛋白主要膽固醇，并且其濃度的增加與增加的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。無論通過什么手段，如果 腸的膽固醇的吸收被減少了，那么就會(huì)有較少的膽固醇輸送到肝臟。該作用的結(jié)果是減少 了肝臟脂蛋白(VLDL)產(chǎn)生，以及增加肝臟清除血漿膽固醇。目前的很多臨床研究已明確，血清總膽固醇水平增高是導(dǎo)致冠心病的重大危險(xiǎn)因 素之一。血清總膽固醇越高，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)越大，時(shí)間也越早。血清總膽固醇每 降低1%，發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性可減少2%。因此，抑制膽固醇酯形成和降低血清膽固醇似 乎可抑制動(dòng)脈粥樣硬化損害形成的發(fā)展、減少膽固醇酯在動(dòng)脈壁內(nèi)的積累并阻止腸吸收飲 食膽固醇。盡管目前有各種各樣的治療劑，如他汀類(statins)例如辛伐他汀和氟伐他汀， 膽汁酸粘合劑，氯貝特類(fibrates)，煙酸類似物等，但是相當(dāng)比例的高膽固醇血癥人群未 能達(dá)到目標(biāo)膽固醇水平，或者由于藥物相互作用或藥物安全性，不能進(jìn)行達(dá)到目標(biāo)水平所 需要的長期使用。因此，仍然需要開發(fā)出更有效且耐受性更好的活性劑。很多專利對具有所述膽固醇吸收抑制活性的化合物已有描述，例如描述于 WO 93/02048、WO 94/17038、WO 95/08532、WO 95/26334、WO 95/35277、W096/16037、 WO 96/19450、WO 97/16455、WO 02/50027、WO 02/50060、W002/50068、WO 02/50090、WO 02/66464、WO 04/000803、WO 04/000804、W004/000805、US 5756470、US 5767115 和 US RE37721中的化合物。其中大部分報(bào)道的是可用于降低膽固醇和/或抑制哺乳動(dòng)物動(dòng)脈壁 內(nèi)含有膽固醇損害的形成的氮雜環(huán)丁酮類化合物。本發(fā)明是基于以上2-氮雜環(huán)丁烷酮衍生物令人驚奇的抑制膽固醇吸收的發(fā)現(xiàn)。 本發(fā)明對這類氮雜環(huán)丁酮類化合物進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)改造，以期尋找對膽固醇有更強(qiáng)抑制作 用的氮雜環(huán)丁酮類化合物。本發(fā)明化合物沒有在上面任何申請中公開。本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明的氮雜環(huán)丁酮化合物降低血清膽固醇含量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于公開新的降低血清膽固醇劑一氮雜環(huán)丁酮類化合物或 其藥學(xué)上適用的鹽。本發(fā)明的目的之二在于公開所述氮雜環(huán)丁酮類化合物的制備方法。本發(fā)明所述的化合物可用式(I)表示
權(quán)利要求
1.式(I)表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1獨(dú)立地選自1-3個(gè)鹵素原子。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R1獨(dú)立地選自1-3個(gè)氟或氯原子，優(yōu)選氟原子。
4.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R2獨(dú)立地選自1-3個(gè)羥基、C1-C6烷氧 基或-0C0R7，其中R7為C1-Cltl烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基包括鹵素、三氟甲基、 氰基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基和芐氧基；
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R2獨(dú)立地選自1-3個(gè)羥基，甲氧基或-0C0R7。
6.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R3獨(dú)立地選自1-3個(gè)鹵素原子。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R3獨(dú)立地選自1-3個(gè)氟或氯原子，優(yōu)選氟。
8.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R4為氫或C1-C6烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中，R4為氫或甲基。
10.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R5為氫或C1-C6烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R5為氫或甲基。
12.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R6為氫。
13.如權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R6為-C0R7，其中R7為C1-Cltl烷 基、苯基或者取代苯基，所述取代基包括鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯 基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基和芐氧基；
14.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R7是C1-Cltl烷基，優(yōu)選甲基。
15.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，m為0或1。
16.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，η為1。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物選自(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-3-[3_對氟苯基-4-羥基丁基-2(Ζ)_烯]-1-(4-氟苯 基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮(I-IZS)；(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-3-[3_對氟苯基-4-羥基丁基-2(E)-烯]-1-(4-氟苯 基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮(Ι-1Ε式)。
18.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括將式V所示的化合 物在堿性條件下水解脫保護(hù)得到；其中，R1Hmrn如權(quán)利要求1所定義，R8為羥基的保護(hù)基團(tuán)，如乙酰基， 叔丁基二甲基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS)等。
19.藥物組合物，其中包括有效劑量的權(quán)利要求1 17中任一項(xiàng)的式(I)化合物或者 它們藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求1 17中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于降低血清膽固醇含量的藥物 中的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求18中所定義的式V化合物的制備方法，所述方法包括將式IV所示化 合物與N，0-雙(三甲硅基)乙酰胺反應(yīng)環(huán)合得到；
22.式V化合物
23.式IV化合物
全文摘要
本發(fā)明公開新的氮雜環(huán)丁酮類化合物的制備及醫(yī)藥應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及含氮雜環(huán)丁酮的化合物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示，其中，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義見說明書。本發(fā)明化合物可降低血漿中總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，因此本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、血管功能不良、心力衰竭、冠心痛、心血管病、心肌梗塞、心絞痛和高脂血癥、高膽固醇血癥等疾病。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法以及新穎的中間體化合物。
文檔編號(hào)A61K31/397GK101993403SQ200910162888
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月11日
發(fā)明者劉曉宇, 張?jiān)撇? 張勇, 徐肖杰, 朱齊鳳, 王金, 白驊, 鄭曉鶴, 陳英, 顧茂健 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司