專利名稱：左乙拉西坦的多單元緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左乙拉西坦制劑，更具體地，是一種含有左乙拉西 坦的多單元緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
左乙拉西坦(LEV)是吡拉西坦衍生物中的左^走乙基吡拉西坦， 其化學名稱為(S)-a-乙基-2-氧代-1 -吡咯烷乙酰胺，作用靶點已被證 明是中樞神經(jīng)的突觸嚢泡蛋白2(SV2)A,具有全新的抗癲癇機制。 左乙拉西坦具有起效迅速、不受食物影響、生物利用度接近100%、 蛋白結(jié)合率<10%、無藥物間相互作用、不良反應(yīng)較輕、耐受性好等 特點，是目前報道的唯一具有預(yù)防癲癇發(fā)作的獨特性能的抗癲癇藥 物，臨床上將其作為廣譜抗癲癇藥物。
但是目前上市的左乙拉西坦制劑多為每天多次給藥，新型的口 服長效片KEPPRA XR雖然使藥物作用時間有所延長，但依然存在 藥物突釋現(xiàn)象、血藥濃度變化大、藥物療效不穩(wěn)定等缺點，其先天 的抗癲癇優(yōu)勢在實際應(yīng)用中并沒有充分發(fā)揮出來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種在體內(nèi)緩慢、穩(wěn)定、均勻釋放的左乙 拉西坦的多單元緩釋制劑及其制備方法，該制劑具有無藥物突釋現(xiàn) 象、不受食物影響、血藥濃度穩(wěn)定、藥物發(fā)揮作用時間長、不良反 應(yīng)輕等優(yōu)點，在提高療效的同時明顯減少用藥次數(shù)，改善患者的依 從性。本發(fā)明的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑包含兩個或兩個以上獨 立的具有藥理活性的緩釋單元體，這些獨立的緩釋單元體可以具有 不同的釋藥速率，并且可以制成微丸、顆粒、微球、微嚢、小片等 多種形式。所述緩釋單元體由含有左乙拉西坦活性成分的載藥芯體 以及包裹其外的包衣層組成，并且該單元體或者是在載藥芯體中加 入延緩藥物釋放的阻滯材料、或者是在包衣層中加入延長藥物釋放 時間的功能性包衣材料、或者是采用上述兩種方式的組合。
一、載藥芯體
所述緩釋單元體的載藥芯體中按照重量百分比可以含有以下組 分40-90%的左乙拉西坦、0-40%的成型劑、0-15%的崩解劑和0-40% 的阻滯材料。
所述成型劑選自但不限于微晶纖維素、淀粉、乳糖、蔗糖等的 一種或幾種的組合。
所述崩解劑選自但不限于交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 交聯(lián)羧曱基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等的 一種或幾種的組合。
所述阻滯材料選自但不限于羥丙曱基纖維素、卡波普、羥丙基 纖維素、藻酸鹽、果膠、瓊脂、脫乙酰殼多糖、殼多糖、半乳酸甘 露聚糖、羧曱基纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、曱基纖維素、羥乙基纖 維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、乙基纖維素、硬脂酸、十六醇、 十八醇、丙烯酸樹脂等的一種或幾種的組合。在載藥芯體中加入阻 滯材料可以延緩藥物的釋放，延長藥物的作用時間，從而減少用藥 次數(shù)。
進一 步地，本發(fā)明左乙拉西坦的多單元緩釋制劑緩釋單元體的載藥芯體中還可以含有黏合劑和潤濕劑。其中黏合劑選自但不限于 聚乙烯吡咯烷酮，羥丙曱基纖維素，輕丙基纖維素，羧曱基纖維素 鈉，羧曱基淀粉鈉，曱基纖維素，淀粉，預(yù)膠化淀粉，改性玉米淀 粉，明膠，藻酸鹽，殼多糖，乙基纖維素，丙烯酸樹脂等的一種或 幾種的組合。潤濕劑選自但不限于水，乙醇以及兩者以任意配比組 成的混合物。
二、包衣層
所述緩釋單元體的包衣層為載藥芯體增重0-60% ,優(yōu)選 20%-40%。包衣層包括能夠延長藥物釋放時間的功能性包衣和/或不 具備延長藥物釋放時間功能的非功能性包衣，其中功能性包衣為載 藥芯體增重0-50%，非功能性包衣為載藥芯體增重0-10%。
所述功能性包衣由功能性包衣材料溶于適當溶劑或分散介質(zhì)中 制成，功能性包衣材料選自但不限于丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋 酸纖維素酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、曱基丙烯酸樹脂，以及商 業(yè)可獲得的緩控釋成膜材料Eudragit NE 30D、 Eudragit RS 30D、 Eudragit RS PO、 Eudragit RL 30D、 Kollicoat SR 30D、 Surelease 、 Aquacoat 、 ETHOCEL等，可以為上述一種或幾種的組合。
所述非功能性包衣由非功能性包衣材料溶于適當溶劑或分散介 質(zhì)中制成，非功能性包衣材料選自但不限于羥丙纖維素、聚乙二醇、 二氧化鈦，以及商業(yè)可獲得的Opadry , Opatint , Opaspray , Opalux 等的薄膜包衣材料及其預(yù)混粉，可以為上述一種或幾種的組合。
進一步地，為調(diào)整包衣層的性能，功能性包衣和非功能性包衣 中均可以加入增塑劑和致孔劑，二者分別占包衣層中聚合物材料干重的0-60%和0.01%-10%。優(yōu)選增塑劑和致孔劑分別占包衣層中聚 合物材料干重的0-20%和1%-6%。
所述增塑劑選自但不限于檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、 乙酰檸檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三 醋酸酯、甘油單醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二 曱酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油等，可以為上述一種或幾種的組 合。
所述致孔劑選自但不限于十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、羥丙曱 基纖維素、聚維酮等，可以為上述一種或幾種的組合。
再進一步地，為了防止包衣過程中緩釋單元體之間相互粘結(jié)， 還可以向包衣層中加入抗粘劑，抗粘劑選自但不限于滑石粉、單硬 脂酸甘油酯、微粉硅膠、高嶺士、三硅酸鎂、硬脂酸鎂等，可以為 上述一種或幾種的組合。其中優(yōu)選滑石粉。
本發(fā)明的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑的制備方法，包括如下 四個步驟
(l)制備載藥芯體左乙拉西坦為主藥，根據(jù)需要選擇性加入 適當?shù)某尚蛣?、崩解劑、阻滯材料、潤濕劑、粘合劑等，混合均勻?制成微丸、顆粒、微球、微嚢、小片等形式的載藥芯體，干燥；
(2 )制備包衣液將包衣材料溶于適當溶劑/分散介質(zhì)中制成包 衣液，可以加入增塑劑、致孔劑、抗粘劑等調(diào)整包衣液的成膜性能 和/或粘度；
(3)制備緩釋單元體將步驟(1)得到的載藥芯體置于流化床或其它包衣i殳備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風，如果有多種包衣液， 則先噴具有隔離作用的非功能性包衣液、再噴功能性包衣液、最后
噴其他非功能性包衣液，即得到緩釋單元體；
(4)制備多單元緩釋制劑將兩個或兩個以上的上述緩釋單元 體裝入膠嚢，即制成左乙拉西坦的多單元緩釋制劑。本發(fā)明的左乙 拉西坦的多單元緩釋制劑也可以通過將多個緩釋單元體配以適當輔 料壓制成片劑或其它劑型。
優(yōu)選地，上述步驟(1 )可以采用擠出滾圓法、離心層積法、球 晶造粒法、乳化法、振蕩滴制法的任一方法制備載藥芯體，制得的 載藥芯體是外觀成球形或近似球形的實體微丸。
另一優(yōu)選方式，上述步驟(1 )可以采用搖擺式制粒、旋轉(zhuǎn)式制 粒、高速攪拌制粒、沸騰制粒、濕法混合制粒、熔融擠壓制粒的任 一方法制備載藥芯體，制得的載藥芯體是外觀不規(guī)則的實體顆粒。
上述步驟(1)還可以采用乳化分散法、凝聚法、聚合法等將載 藥芯體制備成微球，或者采用凝聚法、復(fù)乳包嚢法、空氣懸浮法等 將載藥芯體制備成微嚢，或者采用壓片機等方法將載藥芯體制備成 小片。
本發(fā)明的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑由于或者在載藥芯體中 加入阻滯材料、或者在包衣層中加入功能性包衣材料、或者采用上 述兩種方式的組合，大大減慢了藥物釋放速率，延長了藥物作用時 間，提高了治療效果。另一方面，本發(fā)明的左乙拉西坦的多單元緩 釋制劑包含兩個或兩個以上獨立的具有藥理活性的緩釋單元體，每個緩釋單元體又都能夠單獨發(fā)揮作用，故而還具有如下優(yōu)點(1) 由于是多個給藥單元，即使出現(xiàn)個別單元體中的藥物"突釋"也不 會明顯影響藥物整體的效果，避免了一單元給藥時經(jīng)常出現(xiàn)的"全 或無，，現(xiàn)象；(2)藥物可以較均勻地分散在體內(nèi)，從而在不同個體 中釋放、吸收的差異很小，適用人群廣；(3)藥物的分散分布亦明 顯減小了對某一局部的刺激，不良反應(yīng)明顯減輕；(4)藥物中可以 含有不同釋藥速率的單元體，組合在一起服用既能快速達到有效治 療濃度又能長時間維持這 一 濃度。即本發(fā)明的左乙拉西坦的多單元 緩釋制劑，藥效發(fā)揮快且能持續(xù)較長時間，給藥次數(shù)減少，改善了 癲癇患者的依從性，治療效果十分明顯。


下面根據(jù)附圖和實施例對本發(fā)明作進 一 步詳細說明。 圖1為實施例1的左乙拉西坦緩釋微丸在24小時內(nèi)的累積藥物 釋放百分量；
圖2為實施例2的左乙拉西坦緩釋微丸在24小時內(nèi)的累積藥物 釋放百分量；
圖3為實施例3的左乙拉西坦緩釋顆粒在24小時內(nèi)的累積藥物 釋放百分量；
圖4為實施例4的左乙拉西坦緩釋微丸在24小時內(nèi)的累積藥物 釋放百分量。
具體實施例方式
以下描述本發(fā)明的幾個優(yōu)選實施方式，但并非用以限定本發(fā)明。 實施例1:左乙拉西坦緩釋微丸(裝填1000粒膠嚢份)按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。
左乙拉西坦(藥物活性成分) 500g
微晶纖維素(成型劑) 125g
乳糖(成型劑) 25g
交聯(lián)羧曱基淀粉鈉(崩解劑) 25g
水(潤濕劑) 適量
Eudragit NE 30D (功能性包衣材料) 450g
滑石粉(抗粘劑) 135g
Opadry (非功能性包衣材料) 20g 水(溶劑/分散介質(zhì)) 補足至225g
將處方量的左乙拉西坦、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉 鈉均勻混合，以適量水做潤濕劑制備軟材，擠出機擠出，滾圓制備 并干燥，得到微丸形式的載藥芯體；將Opadry用適當水進行分散制 得非功能性包衣液；將Eudragit NE30D分散在適量水中，向其中緩 慢加入已在水中勻化的滑石粉，補足處方量水，攪拌均勻，制得功 能性包衣液；將制備得到的載藥微丸置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)， 先噴Eudragit NE 30D功能性包衣液，再噴Opadry非功能性包衣液， 邊噴包衣液，邊吹熱風，即得到左乙拉西坦緩釋微丸。
本實施例的左乙拉西坦緩釋微丸在24小時內(nèi)的累積藥物釋放百 分量如圖1所示。
實施例2:左乙拉西坦緩釋微丸(裝填1000粒膠嚢份) 按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。左乙拉西坦(藥物活性成分) 500g
微晶纖維素(成型劑) 125g
乳糖(成型劑) 25g
交聯(lián)羧曱基淀粉鈉(崩解劑) 25g
水(潤濕劑) 適量
羥丙甲基纖維素(非功能性包衣材料) 13.5g
滑石粉(抗粘劑) 8.1g
95%乙醇(溶劑/分散介質(zhì)) 適量
EudragitNE 30D (功能性包衣材料) 337.5g
滑石粉(抗粘劑) 112.5g
Opadry (非功能性包衣材料) 20g 水(溶劑/分散介質(zhì))補足至225g
將處方量的左乙拉西坦、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧曱基淀粉 鈉混合均勻，以適量水做潤濕劑混合制備軟材，然后擠出機擠出， 滾圓制備并干燥，得到微丸形式的載藥芯體；將處方量的羥丙曱基 纖維素與滑石粉溶于適量95%乙醇中制得具有隔離作用的非功能性 包衣液；將Opadry用適當水進行分散制得非功能性包衣液；將 EudragitNE 30D分散在適量水中，向其中緩慢加入已在水中勻化的 滑石粉，補足處方量水，攪拌均勻，制得功能性包衣液；將制備得 到的載藥微丸置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，先噴羥丙甲基纖維素 醇水溶液快速包衣，再噴Eudragit NE 30D功能性包衣液，最后噴 Opadry非功能性包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即到左乙拉西坦 緩釋微丸。本實施例的左乙拉西坦緩釋微丸在24小時內(nèi)的累積藥物釋放百 分量如圖2所示。
實施例3:左乙拉西坦緩釋顆粒(裝填1000粒膠嚢份)
按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。
左乙拉西坦(藥物活性成分) 500g
硬脂酸(阻滯材料) 125g
乙基纖維素(阻滯材料) 25g
聚乙埽吡咯烷酮水溶液(翁合劑) 適量
Eudragit NE 30D (功能性包衣材泮牛) 337.5g
滑石4分(抗粘劑) 112.5g
Opadry (非功能性包衣材料) 20g 水(溶劑/分散介質(zhì)) 補足至225g
將處方量的左乙拉西坦、硬脂酸、乙基纖維素均勻混合，以聚 乙烯吡咯烷酮水溶液做黏合劑制備軟材，濕法混合制粒機制粒并干 燥，得到顆粒形式的載藥芯體；將Opadry用適當水進行分散制得非 功能性包衣液；將EudragitNE 30D分散在適量水中，向其中緩慢加 入已在水中勻化的滑石粉，補足處方量水，攪拌均勻，制得功能性 包衣液；將制備得到的載藥顆粒置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，先 噴Eudragit NE 30D功能性包衣液，再噴Opadry非功能性包衣液， 邊噴包衣液，邊吹熱風，即得到左乙拉西坦緩釋顆粒。
本實施例的左乙拉西坦緩釋微丸在24小時內(nèi)的累積藥物釋放百 分量如圖3所示。實施例4:左乙拉西坦緩釋微丸(裝填1000粒膠嚢份)
按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。左乙拉西坦(藥物活性成分)，g
乙基纖維素(阻滯材料)43.75g
硬脂酸(阻滯材料)43.75g
微晶纖維素(成型劑)".5g
水(潤濕劑)適量
羥丙曱基纖維素(非功能性包衣材料)13.5g
滑石粉(抗粘劑)8.1g
95%乙醇(潤濕劑)適量
Eudragit NE 30D (功能性包衣材泮牛)337.5g
滑石粉(抗粘劑)11 .5g
Opadry (非功能性包衣材料)20g
水(溶劑/分散介質(zhì))補足至225g
將處方量的左乙拉西坦、乙基纖維素、硬脂酸、微晶纖維素混
合均勻，以適量水做潤濕劑混合制備軟材，然后擠出機擠出，滾圓
制備并干燥，得到微丸形式的載藥芯體；將羥丙甲基纖維素與滑石 粉溶于適量95%乙醇中制得具有隔離作用的非功能性包衣液；將 Opadry用適當水進行分散制得非功能性包衣液；將Eudragit NE 30D 分散在適量水中，向其中緩慢加入已在水中勻化的滑石粉，補足處 方量水，攪拌均勻，制得功能性包衣液；將制備得到的載藥微丸置 于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，先噴羥丙甲基纖維素醇水溶液快速包 衣，再噴Eudragit NE 30D功能性包衣液，最后噴Opadry非功能性包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即到左乙拉西坦緩釋微丸。
本實施例的左乙拉西坦緩釋微丸在24小時內(nèi)的累積藥物釋放百 分量如圖4所示。
實施例5:左乙拉西坦多單元緩釋膠嚢
將實施例1 4中制得的左乙拉西坦緩釋微丸或左乙拉西坦緩釋 顆粒裝入膠嚢中，即制得左乙拉西坦多單元緩釋膠嚢。
實踐證明，本發(fā)明左乙拉西坦多單元緩釋制劑無突釋現(xiàn)象、不 受食物影響、血藥濃度穩(wěn)定、藥物發(fā)揮作用時間長、不良反應(yīng)輕， 在提高療效的同時明顯減少了用藥次數(shù)，提高了患者的依從性。
權(quán)利要求
1.一種左乙拉西坦的多單元緩釋制劑，其特征在于該制劑中含有兩個或兩個以上獨立的具有藥理活性的緩釋單元體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑，其特征在于所述制劑的劑型是膠嚢。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑，其特 征在于所述緩釋單元體可以制成微丸、顆粒、微球、微嚢或小片。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的左乙拉西坦的多單元緩釋 制劑，其特征在于所述緩釋單元體由含有左乙拉西坦活性成分的載 藥芯體和包裹其外的包衣層組成，并且該緩釋單元體或者是在載藥 芯體中加入延緩藥物釋放的阻滯材料、或者是在包衣層中加入延長藥物釋放時間的功能性包衣材料、或者是采用上述兩種方式的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑，其特 征在于所述阻滯材料占緩釋單元體載藥芯體重量的0 - 4 0 % 。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑，其特 征在于所述阻滯材料選自羥丙曱基纖維素、卡波普、羥丙基纖維素、 藻酸鹽、果膠、瓊脂、脫乙酰殼多糖、殼多糖、半乳酸甘露聚糖、 羧曱基纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、聚 乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、乙基纖維素、硬脂酸、十六醇、十八醇、 丙烯酸樹脂等的一種或幾種的組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑，其特 征在于所述功能性包衣材料選自丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、曱基丙烯酸樹脂，以及商業(yè)可獲得的緩控釋成膜材料Eudragit NE 30D、 Eudragit RS 30D、 Eudragit RS PO、 Eudragit RL 30D、 Kollicoat SR 30D、 Surelease 、 Aquacoat 、 ETHOCEL等，可以為上述一種或幾種的組合。
8. —種制備權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑的 方法，其特征在于包括如下四個步驟(l)制備載藥芯體左乙拉西坦為主藥，根據(jù)需要選擇性加入 適當?shù)某尚蛣⒈澜鈩?、阻滯材料、潤濕劑、粘合劑等，混合均勻?制成微丸、顆粒、微球、微嚢、小片等形式的載藥芯體，干燥；(2 )制備包衣液將包衣材料溶于適當溶劑/分散介質(zhì)中制成包 衣液，可以加入增塑劑、致孔劑、抗粘劑等調(diào)整包衣液的成膜性能 和/或粘度；(3) 制備緩釋單元體將步驟(1)得到的載藥芯體置于流化 床或其它包衣i殳備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風，如果有多種包衣液， 則先噴具有隔離作用的非功能性包衣液、再噴功能性包衣液、最后 噴其他非功能性包衣液，即得到緩釋單元體；(4) 制備多單元緩釋制劑將兩個或兩個以上的上述緩釋單元 體裝入膠嚢即制成本發(fā)明的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑的制備 方法，其特征在于所述步驟(1 )采用擠出滾圓法、離心層積法、球 晶造粒法、乳化法、振蕩滴制法的任一方法，將載藥芯體制成外觀 成球形或近似球形的實體孩t丸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述步驟(1)采用搖擺式制粒、旋轉(zhuǎn)式制粒、 高速攪拌制粒、沸騰制粒、濕法混合制粒、熔融擠壓制粒的任一方 法，將載藥芯體制成外觀不規(guī)則的實體顆粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種左乙拉西坦的多單元緩釋制劑及其制備方法，該制劑是由多個獨立的具有藥理活性的緩釋單元體裝入膠囊制作而成。所述緩釋單元體由含有左乙拉西坦活性成分的載藥芯體和包裹其外的包衣層組成，并且該緩釋單元體或者是在載藥芯體中加入延緩藥物釋放的阻滯材料、或者是在包衣層中加入延長藥物釋放時間的功能性包衣材料、或者是采用上述兩種方式的組合。本發(fā)明的左乙拉西坦的多單元緩釋制劑因其獨特的配方和制作方法而在體內(nèi)緩慢、穩(wěn)定、均勻地釋放，并且無藥物突釋現(xiàn)象，亦不受食物影響，使血藥濃度更加平穩(wěn)，藥物發(fā)揮作用的時間更長，不良反應(yīng)明顯減輕，患者的依從性極大改善，是一種新型、高效的抗癲癇藥物制劑。
文檔編號A61P25/00GK101601663SQ20091011895
公開日2009年12月16日 申請日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者劉福雙, 斌 李, 沈立新, 鄒濟高 申請人:無錫鼎福藥業(yè)有限公司