專利名稱：超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)的制作方法
超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種超聲介導(dǎo)的黏膜給藥 系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
黏膜層是人體對(duì)藥物吸收的一種屏障，生物大分子藥物和兩親性差的藥物很難透 過黏膜組織進(jìn)入到深層組織和血液循環(huán)發(fā)揮治療作用。目前促進(jìn)藥物進(jìn)入黏膜表面的方法主要依靠化學(xué)促透劑和酶抑制劑來增加藥物 吸收黃健，高春生，梅興國.促滲劑在大分子藥物黏膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用.2006，33 (6) 654-656，還有利用穿膜肽攜帶大分子的蛋白或多肽類藥物透過黏膜屏障的報(bào)道Si Ivia Pujals, Jimena Fernandez-Carneado, Carmen L6pez_Iglesias, et al. Mechanistic aspects of CPP-mediated intracellular drug delivery :Relevance of CPP self-assembly. Biochim Biophys Acta. 2006，1758(3) :264_279。超聲波對(duì)藥物的促滲作用效果顯著，超聲波能量傳透進(jìn)入活性組織的深度與超 聲波強(qiáng)度和照射時(shí)間成正比，超聲波強(qiáng)度越大和照射時(shí)間越長，引起的空化作用和熱效應(yīng) 越大，促透作用越強(qiáng)。有研究表明超聲在生物大分子藥物的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)中具有顯著優(yōu)勢。 1995年美國麻省理工學(xué)院三位科學(xué)家首次報(bào)道了利用低頻超聲波介導(dǎo)成功地將胰島素 透入皮內(nèi)的試驗(yàn)，隨后利用低頻超聲介導(dǎo)經(jīng)皮給藥的研究引起廣泛重視Gao Ζ, Kennedy AM，Christensen DA, Rapoport NY. Drug-loaded nano/microbubbles for combining ultrasonography and targeted chemotherapy· Ultrasonics· 2008，48 :260_270]o 超聲波 經(jīng)皮給藥是把藥物加入導(dǎo)聲耦合劑中，藥物分子在超聲波作用下，通過皮膚被機(jī)體吸收。一 般常用IkHz-IMHz左右的工作頻率，能量1. 5 4W/cm2，作用時(shí)間30s 2min，超聲波可以 是脈沖的，也可以是連續(xù)的。但是應(yīng)用超聲波成功促進(jìn)藥物的透過黏膜方法目前還未有人報(bào)道，黏膜和皮膚結(jié) 構(gòu)具有顯著生理和結(jié)構(gòu)的不同，黏膜沒有皮膚的角質(zhì)層，黏膜表層主要是黏液層。應(yīng)用超聲 導(dǎo)入方法易引起黏膜損傷，導(dǎo)致黏膜水腫、深層組織膠原退化等。人體可用于給藥的黏膜包 括鼻腔、肺部、口服、口腔、舌下、結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等，面積遠(yuǎn)不如人體皮膚大， 并且不適宜長期給藥。應(yīng)用超聲導(dǎo)入生物大分子藥物和兩親性差的藥物進(jìn)入黏膜的技術(shù)一 直沒有得到很好的進(jìn)展。含氣囊泡具有聲學(xué)響應(yīng)的特點(diǎn)，可以作為超聲造影劑應(yīng)用于超聲診斷中。超聲造 影劑囊泡可以有效改善超聲圖像的對(duì)比質(zhì)量，增強(qiáng)心肌、肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)器官的二維超聲 影像和血流多普勒信號(hào)，明顯提高超聲對(duì)于病變區(qū)形態(tài)和類型分辨能力，增強(qiáng)超聲診斷的 敏感性和特異性。上市的超聲造影劑囊泡多為凍干粉，臨用前加入注射用溶媒形成包含氣體的超聲 造影劑囊泡混懸液。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明含氣囊泡可以有效降低超聲波產(chǎn)生空化效應(yīng)的閾值。 已有報(bào)道將超聲造影劑囊泡作為藥物定向遞送載體，將治療藥物包載到超聲造影劑囊泡泡膜中，注入血循環(huán)后，利用定位超聲波爆破載藥造影劑囊泡，可以將藥物靶向釋放于特定的 器官[Sonoda S. Tachibana K, Uchino E, et al. Gene transfer to corneal epithelium and keratocytes mediated by ultrasound with microbuhbles. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006，47(2) :558_564。將含氣囊泡應(yīng)用于超聲波介導(dǎo)的藥物滲透的專利報(bào)道不多，專利(申請(qǐng)?zhí)?200610054511. 7)公開了一種超聲微泡皮膚促滲劑，涉及一種能夠在超聲波觸發(fā)下爆破的 超聲微泡、皮膚活性物質(zhì)和超聲耦合劑組成的組合物。在使用時(shí)，利用超聲波觸發(fā)微泡爆破 產(chǎn)生的促透和按摩功能，增強(qiáng)皮膚活性物質(zhì)對(duì)皮膚的滲透能力，提高皮膚組織的吸 收功能。以上的專利應(yīng)用還只針對(duì)皮膚的局部應(yīng)用，臨用現(xiàn)配，應(yīng)用形式簡單，沒有利用制 劑技術(shù)保護(hù)藥物，更沒有將其應(yīng)用到黏膜給藥制劑中。依靠化學(xué)促透劑是目前增加藥物透 過黏膜屏障的最主要方法，但是化學(xué)促透劑存在黏膜毒性，不宜長期和大量應(yīng)用。藥物包載 于脂質(zhì)體、泡囊、微球、微囊或納米粒中可以保護(hù)藥物穩(wěn)定性，但這些液體或固體核心微粒 的柔韌性和膜變形性較差，應(yīng)用時(shí)需要增加制劑粘度，以提高微粒在黏膜表面停留時(shí)間，而 制劑粘度的增加阻礙了正常黏膜上的纖毛運(yùn)動(dòng)，具有纖毛毒性作用周莉好，鄂淑云，周莉 婷，楊麗佳.鼻黏膜給藥的研究進(jìn)展.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3 (4) :198-199;許關(guān)煜.鼻 腔給藥制劑研究進(jìn)展.上海醫(yī)藥.2003,24(11) 514-516.。尚未見到利用超聲導(dǎo)入藥物進(jìn)入黏膜，達(dá)到深層組織或全身治療的專利和文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有的黏膜給藥系統(tǒng)的不足之處，提供一種包含 具有聲學(xué)響應(yīng)性能的含氣囊泡組成的藥物黏膜給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以利用超聲導(dǎo)入藥物進(jìn) 入黏膜，達(dá)到深層組織或進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮局部或全身治療作用，特別適合作為兩親性差 的藥物和生物大分子藥物的黏膜給藥系統(tǒng)。本發(fā)明的一種超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)具有下述優(yōu)點(diǎn)(1)藥物適用范圍廣，對(duì) 于兩親性差的藥物和生物大分子藥物都可以應(yīng)用。(2)適用劑型范圍廣，藥學(xué)認(rèn)可的液體型 黏膜給藥劑型都可以應(yīng)用該技術(shù)。(3)治療作用不僅限于用藥部位，可以滿足局部或全身治 療的需要。發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)趙應(yīng)征等.脂質(zhì)體和脂質(zhì)微泡對(duì)細(xì)胞膜的聲孔作用比較.藥 學(xué)學(xué)報(bào)· 2006,41(12) 1176-1179. ；Cui-Tao Lu, Ying-Zheng Zhao. Phospholipids-based ultrasonic microbubbles for catechins encapsulation and ultrasound-triggered release.Journal of Drug Targeting. 2008 ；16(10) 790-797 ；Yu-Kun Luo, Ying-Zheng Zhao, Cui-Tao Lu, Jie Tang, Yan Zhang. Application of ultrasound phospholipids-based microbubbles in enhancing transfer for breast cancer related antisense oligonucleotides :an experimental study. Journal of Liposome Research. 2008 ；18(4) :341_351，利用含氣囊泡形成的藥物制劑，在超聲波下可以顯著提 高制劑中藥物的釋放速度，促進(jìn)藥物穿透制劑所接觸的細(xì)胞膜，發(fā)揮治療作用，對(duì)于黏膜存 在透過障礙的兩親性差的藥物和生物大分子藥物具有很好的應(yīng)用前景。有報(bào)道納米級(jí)微粒 體內(nèi)具有很好的肝、淋巴系統(tǒng)靶向性或炎癥靶向性，可以作為疫苗、治療基因等蛋白或多肽類藥物的載體。發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含氣囊泡的粒徑越小，越有利于透過黏膜上皮細(xì) 胞進(jìn)入到血液循環(huán)中，發(fā)揮全身治療作用。利用納米級(jí)含氣囊泡作為疫苗、治療基因等蛋白 或多肽類藥物的載體，經(jīng)過黏膜給藥，可以達(dá)到體內(nèi)注射給藥的同等效果。由此，本發(fā)明的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，通過制劑技術(shù)將大量具有聲學(xué)響應(yīng)性 能的含氣囊泡分散于已有的液體型黏膜給藥制劑中，這些含氣囊泡降低超聲波在黏膜細(xì)胞 產(chǎn)生空化效應(yīng)的閾值，促使制劑中的藥物在超聲介導(dǎo)下更快地進(jìn)入到黏膜深層組織和血液 循環(huán)中，發(fā)揮局部和全身治療作用。上述的已有的液體型黏膜給藥制劑是指藥學(xué)上認(rèn)可的經(jīng)過黏膜的液體型給藥劑 型或臨用前配成液體型制劑使用的劑型，包括凝膠劑、乳膏劑、混懸劑、乳劑、噴霧劑、灌洗 齊U、滴眼劑、滴鼻劑、含漱劑。 上述的含氣囊泡是由具有生物相容性的天然動(dòng)植物膠、表面活性劑、半合成纖維 素、合成聚合物、蛋白、磷脂或類脂材料組成的氣體核心結(jié)構(gòu)的微納米粒，包括含氣脂質(zhì)體、 含氣泡囊、含氣微球、含氣微囊和含氣納米粒。上述的制劑技術(shù)是指通過加熱、物理分散或組合表面活性劑、穩(wěn)定劑、鹽、緩沖液、 助懸劑，使含氣囊泡均勻分散于給藥制劑體系中，保持穩(wěn)定。上述的含氣囊泡分散于給藥制劑體系中的方法包括先加法和后加法，先加法是指 應(yīng)用含氣囊泡材料和藥物制劑材料共同制成含氣囊泡的載藥制劑，后加法是指將含氣囊泡 利用物理分散方法分布到成型的藥物制劑中。上述的制劑中的藥物是指一切具有藥理活性或機(jī)體治療作用的物質(zhì)，包括中藥提 取物或有效部位、化學(xué)類藥物、生物技術(shù)藥物。上述的超聲波范圍是20kHz-6MHz，聲強(qiáng)范圍0. 1-2. 5ff/cm2, 一次連續(xù)作用時(shí)間范 圍2s-20min，超聲波方式包括連續(xù)作用、脈沖作用或間斷作用。上述的含氣囊泡中的氣體選自醫(yī)學(xué)常用氣體，包括空氣、氮?dú)?、氧氣、二氧化碳、?烷烴類氣體。上述的含氣囊泡的粒徑包括微米級(jí)和納米級(jí)，優(yōu)選粒徑范圍為IOOnm-IO μ m。上述的不同粒徑的含氣囊泡的制備，可以通過不同孔徑的微孔濾膜過濾得到特定 粒徑范圍的含氣囊泡，也可采用靜置或離心后分取不同囊泡層的方法得到特定粒徑范圍的 含氣囊泡。

圖1是透皮擴(kuò)散池示意圖。1 超聲探頭2 供給室3 雞素囊膜4 降鈣素的含氣囊泡噴霧劑溶液5:取樣口6 接收室7:恒溫水套層8 磁力攪拌子具體實(shí)施方式現(xiàn)結(jié)合下列實(shí)例來進(jìn)一步描述本發(fā)明。實(shí)施例1 水溶性生物大分子藥物如蛋白、多肽、激素、酶、細(xì)胞生長因子等，其分子量大，擴(kuò)散阻力大，通常很難穿透黏膜，并且對(duì)環(huán)境穩(wěn)定性較差。利用制劑技術(shù)可以將這些藥物制成 穩(wěn)定的黏膜給藥制劑。采用先加法或后加法將含氣囊泡分散于這些系統(tǒng)中，通過加熱、物理 分散或組合表面活性劑、穩(wěn)定劑、鹽、緩沖液、助懸劑，制成的含氣囊泡的生物大分子藥物黏 膜給藥制劑。含氣囊泡是由具有生物相容性的天然動(dòng)植物膠、表面活性劑、半合成纖維素、 合成聚合物、蛋白、磷脂或類脂材料組成。本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案以牛血清白蛋白為模型 藥，利用合成聚合物采用后加法制備牛血清白蛋白的含氣囊泡親水凝膠劑。將2. 5g卡波普940與0. 5g吐溫80及75ml蒸餾水混合，Ig氫氧化鈉溶于25ml 水后加入上液攪勻，再將0. 5g羥苯乙酯溶于2ml乙醇后逐漸加入攪勻，與即得透明凝膠。 采用文獻(xiàn)[楊可偉，李馨儒，楊卓理，劉艷.聚乙二醇接枝殼聚糖聚離子膠束的制備與體 外表征研究.中國新藥雜志，2007;16(13) =1030-1034]方法合成Ig聚乙二醇接枝殼聚 糖(mPEG-CS)，溶于40ml pH 3. 5的醋酸鹽緩沖液中，通過導(dǎo)管從底部充入氮?dú)?，?0kHz、 IlOwatts條件超聲處理3分鐘形成囊泡混懸液，在攪拌下向其中滴入Iml的三聚磷酸鈉 (TPP)溶液，固化囊泡，用截留相對(duì)分子質(zhì)量為3000的透析袋進(jìn)行透析24h，加入IOml 10% 牛血清白蛋白水溶液混合后冷凍干燥，得到含有牛血清白蛋白的聚乙二醇接枝殼聚糖囊泡 凍干粉，充入氮?dú)怙柡秃?，機(jī)械攪拌(150r/min)作用下分散于到透明凝膠基質(zhì)中，混勻，制 成牛血清白蛋白的含氣囊泡親水凝膠劑，顯微鏡下觀察，牛血清白蛋白的含氣囊泡親水凝 膠劑中均勻分布大量形態(tài)圓整的含氣囊泡，平均粒徑為3. 5μπι。熱穩(wěn)定性考察牛血清白蛋白的含氣囊泡親水凝膠劑樣品30°C放置6個(gè)月，結(jié)果 顯示，牛血清白蛋白的含氣囊泡親水凝膠劑外觀無明顯變化，顯微鏡下觀察，牛血清白蛋白 的含氣囊泡親水凝膠劑中含氣囊泡均勻分布且形態(tài)圓整，平均粒徑為3. 5μπι。實(shí)施例2 一些兩親性差或難溶性藥物，盡管分子量不大，但也很難穿透黏膜，發(fā)揮局部深部 組織或全身治療作用，如強(qiáng)效抗炎藥地塞米松、抗真菌藥兩性霉素B、抗腫瘤藥物紫杉醇等。 本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案利用磷脂為囊泡材料，采用先加法制備地塞米松的含氣囊泡凍干 乳劑，臨用前加入適當(dāng)溶液可以配成液體型制劑使用。將80mg明膠和2ml水混合加熱至60°C作為內(nèi)水相。另將IOmg磷脂和5mg地塞米松 溶于5. 5ml 二氯甲烷中作為油相，然后將油相在攪拌(8000r/min)處理逐漸倒入水相中制 成W/0型乳劑，此乳劑冷卻至10°C，在5000r/min攪拌作用下用注射器加入到40ml 0. 5% 的聚乙烯醇水溶液中，攪拌2min使成W/0/W型乳劑，將此乳劑在30°C下緩慢攪拌(IOOr/ min) 2h，通過導(dǎo)管從底部充入氮?dú)庵脫Q易揮發(fā)的二氯甲烷，加入30mg吐溫80和300mg聚乙 二醇2000，混勻，_5°C放置4h，冷凍干燥處理得到凍干粉，裝入密封瓶中，充入六氟化硫飽 和，得到地塞米松的含氣囊泡凍干乳劑。臨用時(shí)隔塞注入IOml生理鹽水混勻，即形成地塞 米松的含氣囊泡乳劑，顯微鏡觀察，含氣囊泡平均粒徑4 μ m。熱穩(wěn)定性考察地塞米松的含氣囊泡凍干乳劑樣品30°C放置6個(gè)月，外觀無明顯變化，用IOml生理鹽水注入混勻，形成地塞米松的含氣囊泡乳劑，顯微鏡觀察，含氣囊泡平均粒徑4 μ m，無聚集現(xiàn)象。實(shí)施例3 噴霧劑可以借助手動(dòng)泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)釋出的制劑，適用于鼻、陰 道、肺黏膜給藥系統(tǒng)。本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案利用磷脂為囊泡材料，采用后加法制備降鈣 素含氣囊泡噴霧劑。將20mg降鈣素(5000IU/mg)采用等量遞加法和2g海藻酸丙二醇酯混合均勻，加入到100ml pH為5的1 %明膠水溶液中(用鹽酸調(diào)節(jié)pH)，加入0. 38g天門冬氨酸混勻， 制成含有降鈣素的混合溶液。另將IOOmg磷脂、300mg吐溫80和3g聚乙二醇2000溶解于 100ml 60°C叔丁醇中，混勻，_5°C放置4h，冷凍干燥處理得到凍干粉，裝入密封瓶中，充入六 氟化硫飽和放置48h，然后轉(zhuǎn)入含有降鈣素的混合溶液中，混勻，灌裝入噴霧瓶中，即制成降 鈣素的含氣囊泡噴霧劑，每次用前應(yīng)輕搖混勻，噴出的含氣囊泡平均粒徑0. 5-5 μ m。透膜實(shí)驗(yàn)觀察雞素囊膜的處理取新鮮雞素囊，洗凈，剝離脂肪層，浸泡于生理鹽水中備用。實(shí)驗(yàn)裝置實(shí)驗(yàn)分為3組，每組5個(gè)，空白組(降鈣素生理鹽水溶液未超聲處理 組)、對(duì)照組(降鈣素生理鹽水溶液+超聲處理組)、實(shí)驗(yàn)組(降鈣素的含氣囊泡噴霧劑溶 液+超聲處理組)。采用圖1所示的透皮擴(kuò)散池，取雞素囊膜剪成適宜的大小，固定在供給 室與接收室之間，在接收室中注入生理鹽水使取樣管液面略高于膜，記錄加入的液量。開啟 磁力攪拌器和恒溫油浴，保持恒速攪拌，37°C恒溫，噴200 μ 1降鈣素的含氣囊泡噴霧劑溶 液于供給室的雞素囊膜面上，超聲探頭接觸噴藥的雞素囊膜，探頭頻率1MHz，聲強(qiáng)lW/cm2， 持續(xù)20秒，間隔Ih后重復(fù)操作2次，每次超聲結(jié)束后30min從取樣口吸取接收室溶液Iml 進(jìn)行測定，并在接收室中補(bǔ)充新鮮生理鹽水lml，將三次測定所取得樣品采用高效液相法測 定藥物透過率。高效液相色譜柱C18 250讓\4.6讓(5 4 111)，流動(dòng)相4:乙睛0.020011101/1 氫氧化四甲基錢溶液(15 10)，磷酸調(diào)節(jié)pH值至2. 5，流動(dòng)相B 乙睛0. 0222mol/L氫氧 化四甲基按溶液(5 45)，磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5，程序洗脫，流動(dòng)相A由起始的35% (流動(dòng) 相B為65% )經(jīng)21分鐘線性增加至57% (流動(dòng)相B為43% )，流速1. Oml/min,紫外檢測 波長:220nm，進(jìn)樣體積:100μ 1。表1降鈣素含氣囊泡噴霧劑透過雞素囊膜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 如表1所示，采同一種生物膜進(jìn)行透膜實(shí)驗(yàn)，空白組降鈣素幾乎不能透過雞素囊 膜，而實(shí)驗(yàn)組(降鈣素的含氣囊泡噴霧劑溶液+超聲處理組)的透黏膜速度和程度明顯大于對(duì)照組(降鈣素的生理鹽水溶液+超聲處理組)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，超聲有利于藥物透過黏 膜，而制劑中加入含氣囊泡后，透黏膜能力明顯增強(qiáng)。實(shí)施例4: 含氣囊泡的粒徑越小，越有利于透過黏膜進(jìn)入到血液循環(huán)中，發(fā)揮全身治療作用。 而許多具有很好的全身治療作用的藥物，如全身免疫調(diào)節(jié)作用的植物多糖提取物，由于口 服吸收生物利用度差，導(dǎo)致其不能充分發(fā)揮治療作用。本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案以表面活 性劑為囊泡材料，結(jié)合微孔濾膜過濾技術(shù)，制備茯苓多糖的納米級(jí)含氣囊泡水凝膠劑。將Ig交聯(lián)型聚丙烯酸鈉(SDB-L-400)加入70ml 60°C水中于研缽中研勻。另稱 取8g PEG-4000，10g甘油置燒杯中60°C完全溶解，加入Ig茯苓多糖提取物，混勻，然后與交 聯(lián)型聚丙烯酸鈉混勻，加蒸餾水至80g。另將Ig司盤60和Ig氯化鈉在乳缽中混和，加入 IOml磷酸鹽緩沖液(pH = 7. 4)研勻。另將Ig吐溫80與IOml磷酸鹽緩沖液研勻，與上述 司盤60溶液混勻，通過導(dǎo)管從底部充入全氟丙烷氣體，以20kHzUlOwatts條件超聲處理3 分鐘形成微泡混懸液，通過不通孔徑的微孔濾膜過濾可以分離出所需粒徑的囊泡。本例中 微泡混懸液通過0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，濾過的微泡液轉(zhuǎn)入上述含交聯(lián)型聚丙烯酸鈉和 茯苓多糖的水凝膠劑基質(zhì)中，混勻形成茯苓多糖的含氣囊泡凝膠劑。電鏡觀察，茯苓多糖水 凝膠劑中含氣囊泡均勻分布且形態(tài)圓整，粒徑范圍為100-200nm。實(shí)施例5 本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施例為含氣囊泡結(jié)合低濃度高錳酸鉀溶液用于陰道黏膜灌洗 劑的實(shí)驗(yàn)。臨床大多采用1 5000高錳酸鉀溶液作為陰道灌洗劑。高錳酸鉀是一種價(jià)格 低廉的強(qiáng)氧化劑，通過氧化細(xì)菌體內(nèi)活性基團(tuán)而發(fā)揮殺菌作用。但是濃度高的高錳酸鉀有 刺激腐蝕作用，容易引起腐蝕性灼傷。將IOOmg磷脂、300mg吐溫80和3g聚乙二醇2000溶解于100ml 60°C叔丁醇中， 混勻，_5°C放置4h，冷凍干燥處理得到凍干粉，裝入密封瓶中，充入六氟化硫飽和放置48h， 根據(jù)以下實(shí)驗(yàn)，分別加入1 10000高錳酸鉀溶液或純水配制成含5%含氣囊泡凍干粉的 1 10000高錳酸鉀溶液或5%含氣囊泡水溶液。選擇120例陰道沖洗的患者，分成4組，每組各30例，患者將臀部墊起5cm，通過 導(dǎo)管分別注入1 5000高錳酸鉀溶液、1 10000高錳酸鉀溶液、含5%含氣囊泡凍干粉的 1 10000高錳酸鉀溶液、5%含氣囊泡水溶液進(jìn)行陰道灌注。除1 5000高錳酸鉀溶液組 夕卜，其余各組在溶液灌注后應(yīng)用超聲處理，將消毒后的超聲探頭輕輕送入陰道，機(jī)械環(huán)形掃 描進(jìn)行超聲，陰道探頭頻率7. 5MHz，聲強(qiáng)1. 5W/cm2，持續(xù)30秒，排出灌洗液，重復(fù)操作一次， 觀察并比較4組患者陰道沖洗前后細(xì)菌菌落的生長情況。結(jié)果如表2所示，含5%含氣囊泡凍干粉的1 10000高錳酸鉀溶液+超聲組沖洗 陰道前后細(xì)菌殺滅率明顯高于1 10000高錳酸鉀溶液組，與1 5000高錳酸鉀溶液組殺 滅率相當(dāng)，說明超聲結(jié)合含氣囊泡有利于高錳酸鉀藥物滲透到陰道黏膜組織深部，發(fā)揮藥 效，從而有效降低高錳酸鉀溶液消毒的使用濃度，減少因高錳酸鉀濃度高而產(chǎn)生的刺激腐 蝕作用。表2陰道沖洗前后細(xì)菌菌落數(shù)比較(CFU/m3，χ士s) 在上述實(shí)施例中，僅對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了示范性描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本 專利申請(qǐng)后可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改。
權(quán)利要求
一種超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于該給藥系統(tǒng)是通過制劑技術(shù)將大量具有聲學(xué)響應(yīng)性能的含氣囊泡分散于已有的液體型黏膜給藥制劑中，這些含氣囊泡降低超聲波在黏膜表層細(xì)胞產(chǎn)生空化效應(yīng)的閾值，促使制劑中的藥物在超聲介導(dǎo)下更快地進(jìn)入到黏膜深層組織和血液循環(huán)中，發(fā)揮局部和全身治療作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的已有液體型黏 膜給藥制劑是指藥學(xué)上認(rèn)可的經(jīng)過黏膜的液體型給藥劑型或臨用前配成液體型制劑使用 的劑型，包括凝膠劑、乳膏齊IJ、混懸劑、乳劑、噴霧齊IJ、灌洗齊IJ、滴眼劑、滴鼻齊IJ、含漱劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的含氣囊泡是由 具有生物相容性的天然動(dòng)植物膠、表面活性劑、半合成纖維素、合成聚合物、蛋白、磷脂或類 脂材料組成的氣體核心結(jié)構(gòu)的微納米粒，包括空心脂質(zhì)體、空心泡囊、空心微球、空心微囊 和空心納米粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的制劑技術(shù)是指 通過加熱、物理分散或組合表面活性劑、穩(wěn)定劑、鹽、緩沖液、助懸劑，使含氣囊泡均勻分散 于已有的液體黏膜給藥制劑中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的含氣囊泡分散 于給藥制劑體系中的方法包括先加法和后加法，先加法是指應(yīng)用含氣囊泡材料和藥物制劑 材料共同制成含氣囊泡的載藥制劑，后加法是指將含氣囊泡利用物理分散方法分布到成型 的藥物制劑中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的制劑中的藥物 是指一切具有藥理活性或機(jī)體治療作用的物質(zhì)，包括中藥提取物或有效部位、化學(xué)類藥物、 生物技術(shù)藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的超聲波范圍是 20kHz-6MHz，聲強(qiáng)范圍0. 1-2. 5W/cm2，一次連續(xù)作用時(shí)間范圍2s_20min，超聲波方式包括連 續(xù)作用、脈沖作用或間斷作用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的含氣囊泡中的 氣體選自醫(yī)學(xué)常用氣體，包括空氣、氮?dú)?、氧氣、二氧化碳、氟烷烴類氣體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的含氣囊泡的粒 徑包括微米級(jí)和納米級(jí)，粒徑范圍為lOOnm-lO u m。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的不同粒徑的 含氣囊泡的制備，是通過不同孔徑的微孔濾膜過濾得到特定粒徑范圍的含氣囊泡，或者采 用靜置或離心后分取不同囊泡層的方法得到特定粒徑范圍的含氣囊泡。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，該給藥系統(tǒng)是通過制劑技術(shù)將大量具有聲學(xué)響應(yīng)性能的含氣囊泡分散于已有的液體型黏膜給藥制劑中，促使制劑中的藥物在超聲介導(dǎo)下更快地透過黏膜進(jìn)入到深層組織和血液循環(huán)中，發(fā)揮治療作用。該系統(tǒng)藥物適用范圍廣，可以滿足黏膜深層組織或全身治療的需要。
文檔編號(hào)A61K9/06GK101856537SQ20091010653
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者趙應(yīng)征, 趙愛國, 魯翠濤 申請(qǐng)人:魯翠濤;趙應(yīng)征;趙愛國