專利名稱：多孔淀粉及其衍生物作為藥物載體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物材料和藥物學(xué)交叉領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及多孔淀粉 及其衍生物作為藥物載體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
開發(fā)成功1個新化學(xué)實體(NCE)平均約需花費10~12年，耗用資金約6~8 億美元。除非該新藥是"重金礦"(大多數(shù)新藥則不是)，銷售峰值難以超過10 億美元/年。而開發(fā)一個現(xiàn)有藥物新制劑只需5000萬美元、3~6年，銷售峰值 仍可達3~5億美元/年。目前，新給藥系統(tǒng)市場約占整個制藥工業(yè)的20%,且每 年以30°/。的速度增長。給藥系統(tǒng)市場猶如一個金礦，人們紛紛加入掘金行動。目 前，全球已有350多家公司從事給藥系統(tǒng)的研發(fā)。而新型給藥系統(tǒng)設(shè)計中，新 型生物醫(yī)藥材料至關(guān)重要。
經(jīng)過30年的研究和發(fā)展，生物技術(shù)藥物層出不窮，目前已形成了基因工程 藥物、蛋白質(zhì)藥物、寡核苷酸藥物、核酶與棵DNA基因藥物、治療化人源化抗 體與導(dǎo)向藥物、預(yù)防與治療性疫苗、多肽藥物(疫苗)等。著名市場調(diào)查公司 Datamonitor研究報告顯示蛋白質(zhì)多肽類藥物市場在今后IO年內(nèi)將快速增長， 并更具有吸引力。2002年全球蛋白質(zhì)類藥物的銷售就已經(jīng)突破600億美元。近 年來，蛋白質(zhì)多肽類藥物市場發(fā)展速度驚人，年增長達19%，遠遠超過總體醫(yī)藥 市場9°/。的增長率。自20世紀90年代以來，世界各國不約而同的4巴生物產(chǎn)業(yè)作 為新的經(jīng)濟增長點來培育，在圍繞醫(yī)藥生物技術(shù)、工業(yè)生物技術(shù)、再生醫(yī)學(xué)和 組織工程等重點方向大力開展核心技術(shù)的研究，積極搶占國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā) 展的制高點。
但是，蛋白質(zhì)、多肽類藥物受其分子結(jié)構(gòu)的限制，容易受環(huán)境影響而發(fā)生 降解，特別是進入體內(nèi)后，受到體液或血液的酶、pH值等影響而降解，從而極 大地影響到藥物的療效。2006年8月26日第282次主題為"生物大分子藥物高效化的基礎(chǔ)研究"的香山科學(xué)會議認為，生物大分子藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，容易發(fā)生 結(jié)構(gòu)變化，造成活性降低，免疫原性增強。并可能導(dǎo)致毒副作用。會議建議將 生物大分子藥物高效傳送系統(tǒng)的基本規(guī)律研究作為今后研究的重點。因此，研
究能夠保護生物技術(shù)大分子藥物的載體和給藥系統(tǒng)極為重要[l.Ho RJ and Gibaldi M, Biotechnology and Bio— pharmaceuticals: Transforming Proteins and Genes into Drugs, Johen Wi ley & Sons, 2003; 2. Lee KY, Yuk SH， Polymeric protein delivery systems, Prog. Polym. Sci. 2007， 32:669-697]。這也是 生物醫(yī)學(xué)材料科學(xué)和藥劑學(xué)面臨的極大挑戰(zhàn)。
目前，多肽藥物的給藥途徑主要有注射和口服。在注射給藥途徑中，有靜 脈注射、皮下注射、肌肉注射。由于多肽藥物的體內(nèi)半衰期一般較短，靜脈注 射需要長期反復(fù)注射，會帶來較大的安全問題。持續(xù)皮下注射則受阻于技術(shù)問 題，也將影響到病人用藥?？诜o藥或粘膜給藥是比較理想的給藥途徑。但是， 多肽或蛋白質(zhì)藥物在胃腸道給藥過程中存在以下困難胃酸降解、胃腸道內(nèi)降 解、胃腸道粘膜滲透性差；而且多肽藥物相對分子量大，脂溶性較差，難以透 過生物膜，影響到藥物吸收；同時多肽藥物還存在化學(xué)和構(gòu)象不穩(wěn)定等問題。
為解決上述問題，選用合適的載體是目前選擇的主要方法。
(1)多孑L淀粉(porous starach)
目前以淀粉為基礎(chǔ)的天然聚合物以其絕佳的生物相容性、可降解性和出色 的綜合性能而應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如給藥載體、水凝膠、組織工程等 [l.Malafaya PB， Sta卯ers F， Reis RL， S'tarch-based microspheres produced by emulsion crosslinking with a potential media dependent responsive behavior to be used as drug delivery carriers, J. Mater. Sci. Mater. Med. 2006, 17 (4):371-7; 2. Gomes ME, Sikavitasas VI， Behravesh E， Reis Rl， Mikos AG, Effect of flow perfusion on the osteogenic differentiation of bone marrow stromal cells cultured on starch based three-dimensional scaffolds. J. Biomed. Mater. Res. A 67:87—95]。
多孔淀粉又稱微孔淀;盼(microporous starch),是一種新型的酶變性淀粉， 是具有生淀粉酶活力的酶在低于淀粉糊化溫度下作用于生淀粉顆粒的非結(jié)晶區(qū)而形成的一種多孔性蜂窩狀產(chǎn)物[JG Zhao, MA Madson， SL Whistler, Cavities in Porous Corn Starch Provide a Large Storage Space, Carbohydrates, 1996, 73(3): 379-380]。
多孔淀粉表面布滿直徑為l|um左右的小孔，小孔由表面向中心深入，孔的 容積占顆粒體積的50%左右。多孔淀粉在本質(zhì)上仍是淀粉，與原淀粉有相似的性 能，但與原淀粉相比，最明顯的區(qū)別是多孔淀粉具有較強的吸附能力。多孔淀 粉作為一種天然有機物，在形成過程中未受到任何化學(xué)試劑作用，且具有4交強 的吸附性能，使其具有不同于一般無機吸附劑的應(yīng)用性能安全、無毒。
但是，對多孔淀粉的研究應(yīng)用主要集中在日本、美國，涉及的研究內(nèi)容主 要為多孔淀粉的制備、應(yīng)用以及改性等，在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，特別是用于新型 藥物載體等方面尚屬空白。
(2)微孔淀粉與環(huán)糊精包和比較的優(yōu)勢[許麗娜，董海洲，張緒霞，劉傳 福，多孔淀粉制備及開發(fā)前景，糧食與油脂，2007, ( 2 ): 18-20]
微孔淀粉(圖1 )與環(huán)糊精(圖2A和圖2B)具有不同的空間結(jié)構(gòu)。
環(huán)糊精的包和作用來源于其環(huán)狀空隙，因此，被包和的客體分子必須適于 其空穴大小。目前，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于有機分子的包和。
但是，由于蛋白質(zhì)或多肽藥物分子量和分子遠遠大于普通有機藥物分子， 難以進入環(huán)糊精空穴。因此，環(huán)糊精不適合用于多肽藥物。而孩t孔淀粉的空穴 較大，能夠完全容納多肽藥物分子的進入。
所以，微孔淀粉特別適合用于多肽藥物分子的捕集(entrapment),并能夠 使藥物分子完全"隱藏"在空穴內(nèi)，從而起到穩(wěn)定藥物的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供多孔淀粉及其衍生物作為多肽藥物載體的應(yīng)用。 本發(fā)明的一個目的在于提供了多孔淀粉作為多肽藥物載體的應(yīng)用。所述的 多孔淀粉為又名微孔淀粉，是一種新型的變性淀粉，采用超聲波照射、噴霧、 機械撞擊、醇變性和酸水解、酶解等多種生產(chǎn)方法而形成的多孔性蜂窩狀產(chǎn)物。 微孔淀粉表面布滿(直徑為l|am左右)的小孔，小孔由表面向中心深入，孔的容積占顆粒體積的30%-80%左右。將天然生淀;盼經(jīng)過水解外理以后，在其顆粒 表面形成小孔，并一直延伸到顆粒內(nèi)部，是一種類似馬蜂窩狀的中空顆粒，可 以盛裝各種物質(zhì)于其中，具有良好的吸附性。
本發(fā)明的另一個目的在于所述的多孔淀粉衍生物為多孔淀粉經(jīng)過交聯(lián)、間 接醚化、胺化、黃原酸酯化反應(yīng)得到二硫代氨基甲酸基改性多孔淀粉，以改善 多孔淀粉的理化特性。
本發(fā)明所述的多孔淀粉衍生物為以多孔淀粉為原料，三氯氧磷為交聯(lián)劑制 備的酯化交聯(lián)多孔淀粉，以改善多孔淀粉的理化特性。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，所述書f生物為脂肪酸多孔淀粉酯。
在公開和描述關(guān)于多孔淀粉用于藥物載體的本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明不 限于本文公開的具體結(jié)構(gòu)、方法步驟和材料，因為可以對這些結(jié)構(gòu)、方法步驟 和材料進行變化。還應(yīng)該理解本文使用的術(shù)語只是為了描述具體實施方案，不 是為了限制，因為本發(fā)明的范圍只是通過權(quán)利要求和其等同物限制。
在本發(fā)明的描述和權(quán)利要求中，使用了本發(fā)明定義的下列術(shù)語。
本文使用的"藥物"或其他任何類似術(shù)語是指適合于按照本領(lǐng)域以前方法 和/或本發(fā)明所述方法給藥的任何化學(xué)或生物學(xué)材料或化合物，其可以誘發(fā)生物 學(xué)或藥理學(xué)作用，其可以包括但不限于(1)對機體具有預(yù)防疾病作用和預(yù)防不 需要的生物學(xué)作用，如預(yù)防感染；(2)減輕疾病引起的癥狀，減輕疾病引起的 炎癥或者疼痛，和/或(3)減輕、減少或完全消除機體疾病。該效果可以是局 部的，如提供局部麻醉作用，或也可以是全身性的。本發(fā)明不是涉及新藥或新 的某類活性成分。它只是限于藥物傳遞方式。該物質(zhì)包括寬范圍的通常傳遞到 機體的化合物。通常它包括但不限于抗感染藥物，如抗生素和抗病毒藥；鎮(zhèn)痛 和鎮(zhèn)痛藥物組合物；減食欲藥；抗關(guān)節(jié)藥物；致喘藥物；抗驚厥藥物；抗抑郁 藥物；抗糖尿病藥物；止竭藥物；抗組胺藥物；抗炎藥物；抗偏頭痛藥物；止 吐藥物；抗腫瘤藥物；抗帕金森癥藥物；止癢劑；安定藥物；退熱藥物；止痙 孿藥物；抗帕金森癥藥物；抗膽石威藥物；擬交感藥物；心血管藥物，包括4丐通 道和4甲通道阻滯劑，(3-阻滯劑，a-阻滯劑，抗心律失常藥，抗高血壓藥，血管 擴張藥，包括冠狀動脈、外周血管和腦血管；利尿劑和抗利尿劑；中樞神經(jīng)系 統(tǒng)興奮藥；血管收縮藥；感冒藥，咳嗽藥；激素藥；催眠藥；免疫抑制劑；肌肉松弛藥；副交感神經(jīng)阻滯藥；鎮(zhèn)靜和安定藥。通過本發(fā)明的方法，多孔淀粉 及其衍生物可以作為離子和非離子藥物、高分子量和低分子量藥物的載體。本 發(fā)明的優(yōu)選實施例中，所述藥物可以化學(xué)合成藥物，多肽類藥物，蛋白質(zhì)類藥 物，中藥，或微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，具體可以為驅(qū)蚊藥、結(jié)腸靶向制劑或緩釋微球注 射劑。
多孔淀粉及其衍生物作為多肽藥物栽體，可以改善藥物的溶解、溶出等理 化特性，增加藥物的生物利用度；而且能夠控制藥物的釋放速率，保持藥物在 體內(nèi)的穩(wěn)定性，并提高藥物的靶向性。
為讓本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點能更明顯易懂，下文特舉較佳 實施例，并配合附圖，作詳細說明如下。


圖1為微孔淀粉的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖2 A-2B為環(huán)糊;晴的結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明^故進一步闡述，應(yīng)該理解，這些實施例^又用 于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外，還應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明 闡述的內(nèi)容后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明進行各種改動或修改，這些等價 同樣落于本發(fā)明所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
本發(fā)明中使用的多孔淀粉為重慶泰威生物工程股份公司生產(chǎn)的醫(yī)藥食品級 多孔淀粉。
實施例1:
將lkg多孔淀粉與lkg避蚊胺混合，攪拌30分鐘。油狀液體的避蚊胺成為 粉末狀。然后將該粉末加入高分子凝膠基質(zhì)，得到具有長效驅(qū)蚊效果的凝膠。
實施例2:
以大米多孔淀粉為原料，硬脂酸為酯化劑，加入鹽酸，酯化溫度150。C，酯化反應(yīng)3小時，離心除去上清液，洗滌，干燥，得到硬脂酸多孔淀粉酯。
實施例3:
將100g多孔淀粉與100g 5-氨基水楊酸混合，研磨30分鐘。藥物被多孔淀 粉完全吸附。所得到的5-氨基水楊酸多孔淀粉;徵嚢可以進行腸溶包衣，制備成 結(jié)腸耙向制劑，用于潰瘍性結(jié)腸炎治療。
實施例4:
將lg多孔淀粉與0. 5g亮丙瑞林混合，研磨1小時，使藥物完全吸附。得 到捕集有亮丙瑞林的多孔淀粉微嚢。此微嚢可以進一步包衣，制備成緩釋微球 注射劑，用于子宮內(nèi)膜異位、前列腺腫瘤等疾病治療。
實例5:
將lg脂肪酸多孔淀粉酯與0. 25g胰島素混合，研磨1小時。胰島素被完全 包覆于多孔淀粉中，制得胰島素多孔淀粉微嚢。此微嚢可以進一步制備成吸入 制劑。
實例6:
將10g多孔淀粉與20g 丁螺環(huán)酮混合，使藥物被多孔淀粉完全吸收。將10g 卡波姆U21加入水，加熱溶脹，滴加甘油和丙二醇，加溫水并加熱攪拌使其全 部溶解，放置。得到凝膠基質(zhì)。用二乙醇胺調(diào)pH至5. 5-7，過濾，棄去不溶物。 將吸附有丁螺環(huán)酮的微孔淀粉加入到上述凝膠基質(zhì)中，使其分散在基質(zhì)中。再 加入2%促滲劑(氮酮或尿素)，混合均勻。即得透皮凝膠劑。用于治療焦慮癥。
實例7:
稱取已經(jīng)粉碎過80目的鹽酸格拉司瓊細粉1. 12g (以格拉司瓊計1. 0g)， 將其與多孔淀粉混合，研磨，使其完全吸附鹽酸格拉司瓊。再加入吸入用乳糖 細粉。混合均勻，制成鼻腔粘膜給藥干粉吸入制劑。用于化療后嘔吐治療。
應(yīng)該認識到，盡管為了說明的目的在此敘述了本發(fā)明的具體的實施方案， 但是可以在不脫離本發(fā)明的原則和范圍的情況下進行各種改進。因此。除了所 附的權(quán)利要求以外本發(fā)明不受限制。
權(quán)利要求
1.多孔淀粉及其衍生物作為藥物載體的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述衍生物為多孔淀粉經(jīng)過交 聯(lián)、間接醚化、胺化或黃原酸酯化反應(yīng)得到的二硫代氨基曱酸基改性多孔淀粉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為化學(xué)合成藥物，多 肽類藥物，蛋白質(zhì)類藥物，中藥，或微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為結(jié)腸耙向制劑、透 皮制劑、吸入制劑或緩釋微球注射劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了多孔淀粉及其衍生物作為藥物載體的應(yīng)用。多孔淀粉及其衍生物作為藥物載體，可以改善藥物的溶解、溶出等理化特性，增加藥物的生物利用度；而且能夠控制藥物的釋放速率，保持藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，并提高藥物的靶向性。
文檔編號A61K45/00GK101601862SQ20091010425
公開日2009年12月16日 申請日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者周向東, 張雪梅, 琳 朱, 敏 蘇 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)