專利名稱：一種復(fù)方醋酸地塞米松凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種凝膠劑及其制備方法、酸堿度檢查方法和有關(guān)物質(zhì)檢查方法，特 別涉及一種復(fù)方醋酸地塞米松凝膠及其制備方法、酸堿度檢查方法和有關(guān)物質(zhì)檢查方法。
背景技術(shù)：
皮膚病多采用局部涂擦外用制劑進(jìn)行治療，如酊劑、洗劑、涂劑與涂膜劑、軟膏與 乳膏劑、糊劑等，皮炎平(復(fù)方醋酸地塞米松乳膏)是三九醫(yī)藥股份有限公司多年的拳頭 產(chǎn)品，經(jīng)過十多年臨床應(yīng)用，皮炎平療效確切，副作用小，質(zhì)量可控，已被收載于《中國藥典》 二部。皮炎平自上個(gè)世紀(jì)九十年代問世以來，由于其療效確切，安全性高，深受廣大患者歡 迎。迄今為止，皮炎平累計(jì)銷售額已達(dá)幾十億元人民幣，治療患者數(shù)千萬人次，是廣大患者 常用、常備的皮膚外用制劑，但皮炎平作為乳膏制劑，也存在缺點(diǎn)，因此，研究一種更方便， 療效更持久的新劑型具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開一種復(fù)方醋酸地塞米松凝膠制劑，本發(fā)明的目的還在于公開 該凝膠制劑的制備方法，本發(fā)明的目的還在于公開該凝膠制劑的酸堿度檢查方法和有關(guān)物 質(zhì)檢查方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。 本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的原料組成為
醋酸地塞米松 樟腦 薄荷腦 丙二醇 無水乙醇 聚山梨酯80 羥丙甲纖維素 卡波姆 三乙醇胺
0.5-1重量份 5-15重量份 5-15重量份 100-320重量份 5-50重量份 60-600重量份 2-20重量份 4-40重量份
1.5-5. 5重量份。
本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的原料組成優(yōu)選為 醋酸地塞米松0.75重量份
樟腦 薄荷腦 丙二醇 無水乙醇 聚山梨酯80
10重量份 10重量份 120重量份 16重量份 150重量份
羥丙甲纖維素5重量份
羥丙甲纖維素 5重量份卡波姆10重量份三乙醇胺2. 5重量份。本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的制備方法包括如下步驟取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至70_95°C，加羥丙甲纖維素使其溶 解于純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取三乙醇胺溶于純化水中，備用；取 丙二醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的卡波姆膠體溶液；將 三乙醇胺溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松溶于無水乙醇中；取 聚山梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽真空，即得。其中上述原料中還可以加入羥苯乙酯和/或亮藍(lán)，加入的羥苯乙酯量為0. 5-1. 5 重量份，優(yōu)選為1重量份、1. 4重量份或0. 6重量份；加入的亮藍(lán)的量為0. 005-0. 015重量 份，優(yōu)選為0. 009重量份、0. 008重量份或0. 012重量份。其中加入羥苯乙酯和/或亮藍(lán)后，本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的制備方法包括 如下步驟取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至70_95°C，加羥丙甲纖維素使其溶 解于純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取亮藍(lán)，加純化水溶解；取三乙醇胺 溶于純化水中，備用；取丙二醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透 明的卡波姆膠體溶液；將三乙醇胺溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞 米松、羥苯乙酯溶于無水乙醇中；取聚山梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪 拌，抽真空，即得。其中，上述制備方法中制備羥丙甲纖維素膠體溶液時(shí)純化水的加熱溫度優(yōu)選為 75°C、85°C或 90°C。其中，上述三乙醇胺可以由氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀代替。本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠酸堿度檢查方法為取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，加5重量倍水，攪勻，依中國藥典2005年版二部附錄VI H方法法測定pH值為4. 5 6. 0 ；或取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，依中國藥典2005年版二部附錄VI H方法測定pH值 為 4. 5 5. 5。本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的有關(guān)物質(zhì)檢查方法為如下方法樣品處理方法取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠10_20g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶 中，取醋酸鈉102-103g，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4_5 士0. 05 得0. 7-0. 8mol/L醋酸鈉緩沖液，取l-3ml醋酸鈉緩沖液置上述具塞錐形瓶中，搖勻，再加入 10-20ml乙腈，超聲20-40分鐘，冰浴中放置過夜；取上清液至具塞試管中，搖勻，濾過，取續(xù) 濾液作為供試品溶液；對照品溶液制備方法精密量取上述供試品溶液0. 5-1. 5ml，置于100ml容量瓶 中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為對照溶液；照中國藥典2005年版二部附錄V D高效液相色譜法測定用十八烷基硅烷鍵合硅 膠為填充劑，以乙腈-四氫呋喃-0.075mol/L醋酸鈉緩沖液=30-40 5-9 50-70為流 動(dòng)相，其中醋酸鈉緩沖液的PH為4-5士0. 05，柱溫20-30°C，檢測波長為220_260歷，醋酸地塞米松與相鄰雜質(zhì)峰分離度應(yīng)符合要求；取對照溶液5-15iU，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測 靈敏度，使醋酸地塞米松峰的峰高為滿量程的35% -40% ；再精密吸取供試品溶液、對照溶 液各5-15 yl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至醋酸地塞米松峰保留時(shí)間的2倍，再用 10-20ml乙腈沖洗色譜柱；結(jié)果供試品溶液的色譜圖中，與主峰相對保留時(shí)間(RRT = t/tref)為0. 45的峰 為地塞米松峰，與主峰相對保留時(shí)間為0. 55的峰為羥苯乙酯峰；在醋酸地塞米松峰2倍保 留時(shí)間內(nèi)，扣除溶劑峰和羥苯乙酯峰后，地塞米松峰面積不得大于對照溶液主峰面積的5 倍，即5.0%，任一未知雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積，即不得大于1.0%，各雜 質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的7倍，即7. 0%。本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的有關(guān)物質(zhì)檢查方法優(yōu)選如下方法樣品處理方法取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠15g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中， 取醋酸鈉102. 06g,加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4. 5 士0. 05得 0. 75mol/L醋酸鈉緩沖液，取2. 0ml醋酸鈉緩沖液置上述具塞錐形瓶中，搖勻，再加入15ml 乙腈，超聲30分鐘，冰浴中放置過夜；取上清液至具塞試管中，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供 試品溶液；對照品溶液制備方法精密量取上述供試品溶液1ml，置于100ml容量瓶中，加乙 腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為對照溶液；照中國藥典2005年版二部附錄V D高效液相色譜法測定用十八烷基硅烷鍵合硅 膠為填充劑，以乙腈-四氫呋喃-0.075mol/L醋酸鈉緩沖液=35 7 58為流動(dòng)相，其中 醋酸鈉緩沖液的PH為4. 5，柱溫25°C，檢測波長為240nm，醋酸地塞米松與相鄰雜質(zhì)峰分離 度應(yīng)符合要求；取對照溶液10 Pl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使醋酸地塞米松峰 的峰高為滿量程的35% -40% ；再精密吸取供試品溶液、對照溶液各10 yl，分別注入液相 色譜儀，記錄色譜圖至醋酸地塞米松峰保留時(shí)間的2倍，再用15ml乙腈沖洗色譜柱；結(jié)果供試品溶液的色譜圖中，與主峰相對保留時(shí)間(RRT = t/tref)為0. 45的峰 為地塞米松峰，與主峰相對保留時(shí)間為0. 55的峰為羥苯乙酯峰；在醋酸地塞米松峰2倍保 留時(shí)間內(nèi)，扣除溶劑峰和羥苯乙酯峰后，地塞米松峰面積不得大于對照溶液主峰面積的5 倍，即5.0%，任一未知雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積，即不得大于1.0%，各雜 質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的7倍，即7. 0%。本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠屬于皮炎平換代品種，具有治療局限性瘙癢癥、神 經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎以及慢性濕疹的作用，本發(fā)明凝膠與皮炎平相比，具有 分散性更好、黏附力強(qiáng)、穩(wěn)定性好、藥效持久、使用方便、易于清洗等優(yōu)點(diǎn)。以下實(shí)驗(yàn)例與實(shí)施例均能證明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠于照度為45001x士5001x條件下強(qiáng)光照射和40°C 高溫下放置各10天的影響因素試驗(yàn)，加速(條件為30°C，相對濕度65% 士5% )六個(gè)月和 陰涼處(小于20°C )長期24個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，其外觀性質(zhì)無變化，醋醋地塞米松有關(guān) 物質(zhì)檢查結(jié)果小于5%，醋酸地塞米松含量測定結(jié)果顯示標(biāo)示量為95% 105%，樟腦含量 測定結(jié)果顯示標(biāo)示量為93% 102%，薄荷腦含量測定結(jié)果顯示標(biāo)示量為94% 103%。實(shí)驗(yàn)例2皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)和過敏實(shí)驗(yàn)
通過家兔皮膚刺激性考察本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠制劑安全性，結(jié)果表明， 復(fù)方醋酸地塞米松凝膠對家兔皮膚無刺激反應(yīng)；通過豚鼠皮膚過敏性試驗(yàn)考察本發(fā)明復(fù)方 醋酸地塞米松凝膠制劑安全性，結(jié)果表明，復(fù)方醋酸地塞米松凝膠對豚鼠皮膚未見致敏性。實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠輔料篩選實(shí)驗(yàn)1、輔料種類篩選因?yàn)樗阅z無油膩感，易涂展，易洗除，不妨礙皮膚正常功能，能吸收組織滲出 液。臨床應(yīng)用較多，擬將本品研制成水性凝膠劑，選用卡波姆和羥丙甲纖維素為基質(zhì)，以下 五組處方均在醋酸地塞米松、薄荷腦、樟腦、羥苯乙酯、無水乙醇、羥丙甲纖維素、卡波姆的 基礎(chǔ)上再加入其他輔料，實(shí)驗(yàn)?zāi)z劑的性狀。具體結(jié)果見表1 :表1輔料種類篩選結(jié)果 2、輔料用量篩選[處方]6丙二醇卡波姆羥苯乙酯醋酸地塞米松三乙醇胺羥丙甲纖維素[處方]7丙二醇卡波姆羥苯乙酯醋酸地塞米松三乙醇胺羥丙甲纖維素[處方]8
105g樟腦10g10g聚山梨酯[80220glg亮藍(lán)0. 009g0. 75g無水乙醇16g3g薄荷腦10g5g純化水適量。160g樟腦10g10g聚山梨酯80220glg亮藍(lán)0. 009g0. 75g無水乙醇16g3. 8g薄荷腦10g5g純化水適量。
丙二醇160g樟腦10g
卡波姆10g聚山梨酯80150g
羥苯乙酯lg亮藍(lán)0. 009g
醋酸地塞米松0. 75g無水乙醇16g
三乙醇胺3. 8g薄荷腦10g
羥丙甲纖維素5g純化水適量。
[處方]9
丙二醇210g樟腦10g
卡波姆10g聚山梨酯80150g
羥苯乙酯lg亮藍(lán)0. 009g
醋酸地塞米松0. 75g無水乙醇16g
三乙醇胺5g薄荷腦10g
羥丙甲纖維素5g純化水適量。
[處方]10
丙二醇105g樟腦10g
卡波姆10g聚山梨酯80300g
羥苯乙酯lg亮藍(lán)0. 009g
醋酸地塞米松0. 75g無水乙醇16g
三乙醇胺4g薄荷腦10g
羥丙甲纖維素5g純化水適量。
觀察有無樟腦、薄荷腦析出，對比各處方透明性、黏度。結(jié)果如表2
表2輔料用量篩選結(jié)果

結(jié)果表明，處方7的凝膠無樟腦、薄荷腦析出，黏度適中，為優(yōu)選處方。 以下實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例的效果。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1復(fù)方醋!脧地塞米松凝膠
醋酸地塞米松0. 75kg
樟腦10kg
薄荷腦10kg
丙二醇120kg
羥苯乙酯I1kg
無水乙醇聚山梨酯80羥丙甲纖維素卡波姆亮藍(lán)三乙醇胺
0. 009kg 5kg ；
16kg 150kg 5kg 10kg取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至85°C，加羥丙甲纖維素使其溶解于 純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取亮藍(lán)，加純化水溶解；取三乙醇胺溶于 純化水中，備用；取丙二醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的 卡波姆膠體溶液；將三乙醇胺溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松、 羥苯乙酯溶于無水乙醇中；取聚山梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽 真空，即得。實(shí)施例2 復(fù)方醋酸地塞米松凝膠醋酸地塞米松 0.75kg樟腦10kg薄荷腦10kg丙二醇120kg羥苯乙酯1kg無水乙醇16kg聚山梨酯80150kg羥丙甲纖維素 4kg卡波姆8kg亮藍(lán)0.009kg三乙醇胺4kg;取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至75°C，加羥丙甲纖維素使其溶解于 純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取亮藍(lán)，加純化水溶解；取三乙醇胺溶于 純化水中，備用；取丙二醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的 卡波姆膠體溶液；將三乙醇胺溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松、 羥苯乙酯溶于無水乙醇中；取聚山梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽 真空，即得。實(shí)施例3 復(fù)方醋酸地塞米松凝膠醋酸地塞米松 0.75kg樟腦10kg薄荷腦10kg丙二醇160kg羥苯乙酯1kg無水乙醇16kg聚山梨酯80220kg羥丙甲纖維素 5kg
卡波姆亮藍(lán)三乙醇胺
10kg 0. 009kg 3. 8kg ；取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至90°C，加羥丙甲纖維素使其溶解于 純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取亮藍(lán)，加純化水溶解；取三乙醇胺溶于 純化水中，備用；取丙二醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的 卡波姆膠體溶液；將三乙醇胺溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松、 羥苯乙酯溶于無水乙醇中；取聚山梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽 真空，即得。實(shí)施例4 復(fù)方醋酸地塞米松凝膠醋酸地塞米松 0.9kg樟腦6kg薄荷腦6kg丙二醇300kg無水乙醇10kg聚山梨酯80 100kg羥丙甲纖維素 18kg卡波姆35kg氫氧化鈉2kg;取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至90°C，加羥丙甲纖維素使其溶解于 純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取氫氧化鈉溶于純化水中，備用；取丙二 醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的卡波姆膠體溶液；將氫氧 化鈉溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松溶于無水乙醇中；取聚山 梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽真空，即得。實(shí)施例5 復(fù)方醋酸地塞米松凝膠醋酸地塞米松 0.6kg樟腦14kg薄荷腦14kg丙二醇100kg無水乙醇45kg聚山梨酯80550kg羥丙甲纖維素 5kg卡波姆10kg亮藍(lán)0.008kg碳酸氫鈉2.5kg;取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至85°C，加羥丙甲纖維素使其溶解于 純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取亮藍(lán)，加純化水溶解；取碳酸氫鈉溶于 純化水中，備用；取丙二醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的 卡波姆膠體溶液；將碳酸氫鈉溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松溶于無水乙醇中；取聚山梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽真空，即得。實(shí)施例6 復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的酸堿度檢查取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，加5重量倍水，攪勻，依中國藥典2005年版二部附錄VI H方法法測定pH值為4. 5 6. 0。實(shí)施例7 復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的酸堿度檢查取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，依中國藥典2005年版二部附錄VI H方法測定pH值為 4. 5 ~ 5. 5。實(shí)施例8 復(fù)方醋酸地塞米松凝膠的有關(guān)物質(zhì)檢查方法樣品處理方法取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠15g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中， 取醋酸鈉102. 06g,加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4. 5 士0. 05得 0. 75mol/L醋酸鈉緩沖液，取2. 0ml醋酸鈉緩沖液置上述具塞錐形瓶中，搖勻，再加入15ml 乙腈，超聲30分鐘，冰浴中放置過夜；取上清液至具塞試管中，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供 試品溶液；對照品溶液制備方法精密量取上述供試品溶液1ml，置于100ml容量瓶中，加乙 腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為對照溶液；照中國藥典2005年版二部附錄V D高效液相色譜法測定用十八烷基硅烷鍵合硅 膠為填充劑，以乙腈-四氫呋喃-0.075mol/L醋酸鈉緩沖液=35 7 58為流動(dòng)相，其中 醋酸鈉緩沖液的pH為4. 5，柱溫25°C，檢測波長為240nm，醋酸地塞米松與相鄰雜質(zhì)峰分離 度應(yīng)符合要求；取對照溶液10 Pl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使醋酸地塞米松峰 的峰高為滿量程的35% -40% ；再精密吸取供試品溶液、對照溶液各10 yl，分別注入液相 色譜儀，記錄色譜圖至醋酸地塞米松峰保留時(shí)間的2倍，再用15ml乙腈沖洗色譜柱；結(jié)果供試品溶液的色譜圖中，與主峰相對保留時(shí)間(RRT = t/tref)為0. 45的峰 為地塞米松峰，與主峰相對保留時(shí)間為0. 55的峰為羥苯乙酯峰；在醋酸地塞米松峰2倍保 留時(shí)間內(nèi)，扣除溶劑峰和羥苯乙酯峰后，地塞米松峰面積不得大于對照溶液主峰面積的5 倍，即5.0%，任一未知雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積，即不得大于1.0%，各雜 質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的7倍，即7. 0%。
權(quán)利要求
一種復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，其特征在于該凝膠的原料組成為醋酸地塞米松0.5-1重量份樟腦5-15重量份薄荷腦 5-15重量份丙二醇 100-320重量份無水乙醇5-50重量份聚山梨酯80 60-600重量份羥丙甲纖維素2-20重量份卡波姆 4-40重量份三乙醇胺1.5-5.5重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于該凝膠的原料組成為 醋酸地塞米松0. 75重量份樟腦10重量份薄荷腦10重量份丙二醇120重量份無水乙醇16重量份聚山梨酯80150重量份羥丙甲纖維素5重量份卡波姆10重量份三乙醇胺5重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于該凝膠的原料組成為 醋酸地塞米松0. 75重量份樟腦10重量份薄荷腦10重量份丙二醇120重量份無水乙醇16重量份聚山梨酯80150重量份羥丙甲纖維素4重量份卡波姆8重量份三乙醇胺4重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于該凝膠的原料組成為 醋酸地塞米松0. 75重量份樟腦10重量份薄荷腦10重量份丙二醇160重量份無水乙醇16重量份聚山梨酯80220重量份羥丙甲纖維素5重量份卡波姆10重量份三乙醇胺3. 8重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于該凝膠的原料組成為 醋酸地塞米松 0. 9重量份樟腦6重量份薄荷腦6重量份丙二醇300重量份無水乙醇10重量份聚山梨酯80 100重量份 羥丙甲纖維素 18重量份 卡波姆35重量份三乙醇胺2重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于該凝膠的原料組成為 醋酸地塞米松 0. 6重量份樟腦14重量份薄荷腦14重量份丙二醇100重量份無水乙醇45重量份聚山梨酯80550重量份羥丙甲纖維素 5重量份 卡波姆10重量份三乙醇胺2. 5重量份。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的凝膠，其特征在于該凝膠的原料組成中還加入如下中的 一種或幾種羥苯乙酯0.5-1. 5重量份亮藍(lán)0. 005-0. 015重量份。
8.如權(quán)利要求7所述的凝膠，其特征在于其中羥苯乙酯的量為1重量份、1.4重量份或 0. 6重量份；亮藍(lán)的量為0. 009重量份、0. 008重量份或0. 012重量份。
9.如權(quán)利要求1-6任一所述的凝膠的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟 取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至70-95°C，加羥丙甲纖維素使其溶解于純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取三乙醇胺溶于純化水中，備用；取丙二 醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的卡波姆膠體溶液；將三乙 醇胺溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松溶于無水乙醇中；取聚山 梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽真空，即得。
10.如權(quán)利要求7所述的凝膠的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至70-95°C，加羥丙甲纖維素使其溶解于 純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取亮藍(lán)，加純化水溶解；取三乙醇胺溶于 純化水中，備用；取丙二醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的 卡波姆膠體溶液；將三乙醇胺溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松、 羥苯乙酯溶于無水乙醇中；取聚山梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽真空，即得。
11.如權(quán)利要求8所述的凝膠的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟取薄荷腦、樟腦，共融，備用；取純化水，加熱至70-95°C，加羥丙甲纖維素使其溶解于 純化水中，攪拌并冷卻成羥丙甲纖維素膠體溶液；取亮藍(lán)，加純化水溶解；取三乙醇胺溶于 純化水中，備用；取丙二醇，加卡波姆，攪拌至卡波姆完全潤濕，加純化水，攪拌至半透明的 卡波姆膠體溶液；將三乙醇胺溶液加入至卡波姆膠體溶液中，攪拌均勻；取醋酸地塞米松、 羥苯乙酯溶于無水乙醇中；取聚山梨酯80同上述溶液、共融的薄荷腦和樟腦混勻，攪拌，抽 真空，即得。
12.如權(quán)利要求9所述的凝膠的制備方法，其特征在于制備羥丙甲纖維素膠體溶液時(shí) 純化水的加熱溫度為75°C、85°C或90 V。
13.如權(quán)利要求10或11任一所述的凝膠的制備方法，其特征在于制備羥丙甲纖維素膠 體溶液時(shí)純化水的加熱溫度為75°C、85°C或90°C。
14.如權(quán)利要求1-6或8任一所述的凝膠，其特征在于其中三乙醇胺由氫氧化鈉、碳酸 氫鈉或碳酸氫鉀代替。
15.如權(quán)利要求7所述的凝膠，其特征在于其中三乙醇胺由氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸 氫鉀代替。
16.如權(quán)利要求9所述的凝膠的制備方法，其特征在于其中三乙醇胺由氫氧化鈉、碳酸 氫鈉或碳酸氫鉀代替。
17.如權(quán)利要求10-12任一所述的凝膠的制備方法，其特征在于其中三乙醇胺由氫氧 化鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀代替。
18.如權(quán)利要求13所述的凝膠的制備方法，其特征在于其中三乙醇胺由氫氧化鈉、碳 酸氫鈉或碳酸氫鉀代替。
19.如權(quán)利要求1-6或8任一所述的凝膠的酸堿度檢查方法，其特征在于該方法為如下 方法中的一種取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，加5重量倍水，攪勻，依中國藥典2005年版二部附錄VI H 方法法測定pH值為4. 5 6. 0 ；或取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，依中國藥典2005年版二部附錄VI H方法測定pH值為 4. 5 ~ 5. 5。
20.如權(quán)利要求7所述的凝膠的酸堿度檢查方法，其特征在于該方法為如下方法中的 一種取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，加5重量倍水，攪勻，依中國藥典2005年版二部附錄VI H 方法法測定pH值為4. 5 6. 0 ；或取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠，依中國藥典2005年版二部附錄VI H方法測定pH值為 4. 5 ~ 5. 5。
21.如權(quán)利要求1-6或8任一所述的凝膠的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，其特征在于該方法為如 下方法樣品處理方法取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠10-20g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中， 取醋酸鈉102-103g，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4_5 士0. 05得 0. 7-0. 8mol/L醋酸鈉緩沖液，取l-3ml醋酸鈉緩沖液置上述具塞錐形瓶中，搖勻，再加入10-20ml乙腈，超聲20-40分鐘，冰浴中放置過夜；取上清液至具塞試管中，搖勻，濾過，取續(xù) 濾液作為供試品溶液；對照品溶液制備方法精密量取上述供試品溶液0. 5-1. 5ml，置于IOOml容量瓶中，力口 乙腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為對照溶液；照中國藥典2005年版二部附錄V D高效液相色譜法測定用十八烷基硅烷鍵合硅膠 為填充劑，以乙腈-四氫呋喃-0.075mol/L醋酸鈉緩沖液=30-40 5-9 50-70為流動(dòng) 相，其中醋酸鈉緩沖液的PH為4-5士0. 05，柱溫20-30°C，檢測波長為220-260nm，醋酸地 塞米松與相鄰雜質(zhì)峰分離度應(yīng)符合要求；取對照溶液5-15μ 1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測 靈敏度，使醋酸地塞米松峰的峰高為滿量程的35% -40% ；再精密吸取供試品溶液、對照溶 液各5-15 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至醋酸地塞米松峰保留時(shí)間的2倍，再用 10-20ml乙腈沖洗色譜柱；結(jié)果供試品溶液的色譜圖中，與主峰相對保留時(shí)間(RRT = t/tref)為0. 45的峰為地 塞米松峰，與主峰相對保留時(shí)間為0. 55的峰為羥苯乙酯峰；在醋酸地塞米松峰2倍保留時(shí) 間內(nèi)，扣除溶劑峰和羥苯乙酯峰后，地塞米松峰面積不得大于對照溶液主峰面積的5倍，即 5. 0%，任一未知雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積，即不得大于1. 0%，各雜質(zhì)峰面 積的和不得大于對照溶液主峰面積的7倍，即7. 0%。
22.如權(quán)利要求7所述的凝膠的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，其特征在于該方法為如下方法 樣品處理方法取復(fù)方醋酸地塞米松凝膠15g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，取 醋酸鈉102. 06g,加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4. 5士0. 05得 0. 75mol/L醋酸鈉緩沖液，取2. Oml醋酸鈉緩沖液置上述具塞錐形瓶中，搖勻，再加入15ml 乙腈，超聲30分鐘，冰浴中放置過夜；取上清液至具塞試管中，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供 試品溶液；對照品溶液制備方法精密量取上述供試品溶液1ml，置于IOOml容量瓶中，加乙腈稀 釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為對照溶液；照中國藥典2005年版二部附錄V D高效液相色譜法測定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為 填充劑，以乙腈-四氫呋喃-0.075mol/L醋酸鈉緩沖液=35 7 58為流動(dòng)相，其中醋酸 鈉緩沖液的PH為4. 5，柱溫25°C，檢測波長為240nm，醋酸地塞米松與相鄰雜質(zhì)峰分離度應(yīng) 符合要求；取對照溶液10 μ 1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使醋酸地塞米松峰的峰 高為滿量程的35% -40% ；再精密吸取供試品溶液、對照溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜 儀，記錄色譜圖至醋酸地塞米松峰保留時(shí)間的2倍，再用15ml乙腈沖洗色譜柱；結(jié)果供試品溶液的色譜圖中，與主峰相對保留時(shí)間(RRT = t/tref)為0. 45的峰為地 塞米松峰，與主峰相對保留時(shí)間為0. 55的峰為羥苯乙酯峰；在醋酸地塞米松峰2倍保留時(shí) 間內(nèi)，扣除溶劑峰和羥苯乙酯峰后，地塞米松峰面積不得大于對照溶液主峰面積的5倍，即 5. 0%，任一未知雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積，即不得大于1. 0%，各雜質(zhì)峰面 積的和不得大于對照溶液主峰面積的7倍，即7. 0%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方醋酸地塞米松凝膠制劑及其制備方法、酸堿度檢查方法和有關(guān)物質(zhì)檢查方法，該凝膠的原料組成為醋酸地塞米松、樟腦、薄荷腦、丙二醇、無水乙醇、聚山梨酯80、羥丙甲纖維素、卡波姆、三乙醇胺，還可以加入羥苯乙酯和/或亮藍(lán)，本發(fā)明復(fù)方醋酸地塞米松凝膠屬于皮炎平換代品種，具有治療局限性瘙癢癥、神經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎以及慢性濕疹的作用，本發(fā)明凝膠與皮炎平相比，具有分散性更好、黏附力強(qiáng)、穩(wěn)定性好、藥效持久、使用方便、易于清洗等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K31/045GK101874805SQ20091008309
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者何健, 談?dòng)? 譚沛, 趙楓林, 韓正洲, 馬舒冰 申請人:三九醫(yī)藥股份有限公司