專利名稱：一種酮康唑泡沫劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含酮康唑的藥物組合物，用于治療脂溢性皮炎和局部真菌感染，屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
泡沫劑廣泛使用于化妝品行業(yè)，近年來(lái)泡沫劑作為一種新型藥物載體在制藥行業(yè) 獲得了較為深入的開(kāi)發(fā)。其特點(diǎn)主要在于使用方便，密度小，較其它外用制劑更容易分布于 表皮，不沾污，可以保證藥物的吸附或作用時(shí)間卻又容易洗滌，順應(yīng)性強(qiáng)。酮康唑是一個(gè)經(jīng)典的抗真菌藥物，上市20多年以來(lái)，其療效與安全性得到了廣泛 的任何。國(guó)內(nèi)外已經(jīng)陸續(xù)開(kāi)發(fā)了洗劑、凝膠劑、乳膏、口服片、栓劑、膠囊、陰道片、洗發(fā)精等， 2007年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)了酮康唑泡沫劑上市。目前國(guó)外已經(jīng)將酮康唑開(kāi)發(fā)成2%濃度的 泡沫劑(Extina ，StiefelLab0rat0ries，Inc.)。根據(jù)對(duì)Extina 產(chǎn)品的考察，我們發(fā)現(xiàn)其 具有非常明顯的缺陷。主要表現(xiàn)在該產(chǎn)品所使用的乙醇須經(jīng)過(guò)一些特殊試劑(如叔丁醇、 硫酸馬錢子堿等)進(jìn)行改性，而這些改性劑往往有這較強(qiáng)的毒性，不容易控制。產(chǎn)品具有較 高極強(qiáng)的危險(xiǎn)性，乙醇用量高達(dá)58%，所使用的拋射劑為丙烷、丁烷混合物，均是極易燃易 爆的物品，對(duì)生產(chǎn)安全控制不利，且成本很高，對(duì)人們?nèi)粘Ｊ褂靡矌?lái)極大隱患。

發(fā)明內(nèi)容
我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)本發(fā)明所述的處方和制備工藝可以達(dá)到良好的泡沫效果，而同時(shí) 可以避免Extina 產(chǎn)品的諸多不利情況。本發(fā)明，提供了一種局部給藥的藥物組合物，含有泡沫劑載體的酮康唑，組合物在 壓力下保存。此組合物可表面使用于脂溢性皮炎或真菌感染性疾病。配制本發(fā)明藥物組合物時(shí)，酮康唑的濃度不是關(guān)鍵，他僅和藥物在混合溶劑中的 溶解情況及臨床使用時(shí)的需要情況相關(guān)。目前臨床上經(jīng)常使用的酮康唑藥物濃度 4%，這個(gè)濃度范圍內(nèi)的酮康唑都能在由乙醇和短鏈多元脂肪醇組成的混合溶劑中溶解完 全，都能順利地制成泡沫劑應(yīng)用于日常使用。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在工藝的簡(jiǎn)單可行。由組合物中的乙醇、丙二醇或丙三醇 組成混合溶劑，溶解酮康唑。泡沫支撐成分，如十八醇、十六醇等，添加入溶液中，溶解安全。 其用量可以根據(jù)泡沫所需狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整，一般的用量范圍是0.3% 6%。其余組分混合均 勻后，在攪拌的情況下加入酮康唑醇溶液中。本發(fā)明可以在室溫條件下實(shí)現(xiàn)，也可以通過(guò)適當(dāng)?shù)募訜?如40°C以上)加速整個(gè) 工藝過(guò)程，均能獲得理想的制劑效果。加熱后，耗費(fèi)的時(shí)間一般也不會(huì)超過(guò)5個(gè)小時(shí)。按本發(fā)明工藝制備出的半成品呈凝膠狀。以金屬瓶分裝后灌壓拋射劑，噴出物呈 白色泡沫，該泡沫柔軟細(xì)膩，具有一定的強(qiáng)度，且能迅速涂布均勻，無(wú)異物感。為了保證酮康唑良好的溶解效果，短量脂肪醇的用量應(yīng)占重總量的2%以上，最好 能有5%以上。通過(guò)試驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)，乙醇在泡沫劑中的用量可以順利地減低到泡沫劑總重量的40%以下，而并不影響整個(gè)泡沫劑的成型效果，其中最佳的乙醇用量，在20% 35%，而短鏈脂肪醇的用量在超過(guò)泡沫劑總質(zhì)量的20%，而不高于45%的情況下，泡沫劑 的成型效果較好，其中最佳的用量在30% 35%的范圍內(nèi)。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)，還體現(xiàn)在拋射劑的選擇上。這個(gè)組合物選用3% 20%范圍內(nèi)的 非氟氯烷烴類拋射劑四氟乙烷、二氟乙烷以及氟氯烷烴三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯 四氟乙烷等或他們的混合物均能制得良好的泡沫劑。但是考慮到氟氯烷烴類拋射劑如三氯 一氟甲烷等可能對(duì)地球大氣臭氧層產(chǎn)生嚴(yán)重破壞，而不建議采用。二氟乙烷具有與丙烷、丁 烷等烷烴或烷烴混合物拋射劑類似的性質(zhì)，高度易燃易爆。所以最佳的拋射劑選擇是，單獨(dú) 使用四氟乙烷，用量為5% 10%。以四氟乙烷作拋射劑，對(duì)制成泡沫劑(5支)進(jìn)行安全防爆試驗(yàn)，結(jié)果如下表1。表1酮康唑泡沫劑安全防爆試驗(yàn)結(jié)果 通過(guò)試驗(yàn)確定本發(fā)明制得產(chǎn)品具有良好的安全性。同時(shí)，對(duì)本發(fā)明制得樣品和 Extina 產(chǎn)品噴出的泡沫進(jìn)行易燃性試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Extina 產(chǎn)品噴出泡沫極易燃且有主 動(dòng)引燃的趨向，而本發(fā)明制得的樣品無(wú)法點(diǎn)燃。本發(fā)明制成泡沫的必要成分還包括適量的表面活性劑，我們嘗試以陰離子表面活 性劑十二烷基硫酸鈉，非離子表面活性劑吐溫60等制備泡沫劑均獲得了良好的泡沫成型 效果，其用量范圍是 10%。在應(yīng)用本發(fā)明制備使用于人體的藥品時(shí)，可以根據(jù)具體情況加入必要的添加劑。研究表明，酮康唑泡沫制成品，在敞露于空氣的條件下，PH以較快的速度變化，逐漸變得更 酸。我們選擇加入緩沖鹽對(duì)的方式可以很好地解決這個(gè)問(wèn)題，緩沖鹽對(duì)可以選自磷酸及磷 酸鹽緩沖對(duì)、醋酸及醋酸鹽緩沖對(duì)、枸櫞酸及枸櫞酸鹽緩沖對(duì)、碳酸鹽緩沖對(duì)、硼酸及硼酸 鹽緩沖對(duì)、酒石酸及酒石酸鹽緩沖對(duì)。當(dāng)然，必要的時(shí)候可以加入適量的香精等成分，而這些對(duì)制劑效果來(lái)說(shuō)則不是重 要因素的。本發(fā)明中，乙醇、丙二醇或甘油均具有一定的防腐作用，無(wú)須再單獨(dú)添加防腐劑。在研制酮康唑泡沫劑的過(guò)程中，采用高效液相色譜系統(tǒng)對(duì)樣品進(jìn)行含量測(cè)定和有 關(guān)物質(zhì)檢測(cè)。采用高低溫試驗(yàn)，對(duì)制劑的物理穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。將按本方法制備的樣品在 30°C放置24小時(shí)，觀察泡沫狀態(tài)，然后低溫2 8°C放置24小時(shí)，恢復(fù)至20°C，振搖，觀察噴 出泡沫狀態(tài)，為一個(gè)循環(huán)。持續(xù)觀察十五個(gè)循環(huán)。結(jié)果顯示，十五個(gè)循環(huán)考察結(jié)束后，制劑 恢復(fù)儲(chǔ)存條件下仍能維持正常性狀，噴出泡沫狀態(tài)良好。而直接將本品加熱至40°C、5(TC、 60°C的樣品，在高溫狀態(tài)先的泡沫成型效果仍然非常好。按本方法制備的樣品，進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性考察，并將制劑和原料藥中有關(guān)物質(zhì)進(jìn) 行比較，發(fā)現(xiàn)在原料藥的基礎(chǔ)上雜質(zhì)的個(gè)數(shù)和量都沒(méi)有增加，說(shuō)明制劑樣品具有非常號(hào)的 穩(wěn)定性，產(chǎn)品能維持良好性狀。表2酮康唑泡沫劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 以新西蘭大耳白家兔8只為試驗(yàn)動(dòng)物，雌性兼用，隨機(jī)分為2組，進(jìn)行給藥部位皮 膚和眼刺激性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示酮康唑泡沫劑給藥組動(dòng)物血液學(xué)及血液生化學(xué)指標(biāo)與對(duì) 照組比較無(wú)明顯差異，提示酮康唑皮膚用藥并不引起動(dòng)物過(guò)敏及溶血現(xiàn)象，所產(chǎn)生的輕微 刺激性與本品的香波、膏劑相比更輕微，且具有可恢復(fù)性。通過(guò)觀察家兔完整皮膚和破損皮 膚多次接觸酮康唑泡沫劑后產(chǎn)生的局部刺激反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)酮康唑泡沫劑對(duì)家兔皮膚組織 無(wú)明顯刺激作用。取健康雄性豚鼠40只，隨機(jī)分為賦形劑組、酮康唑泡沫劑組、陽(yáng)性對(duì)照組，觀察激 發(fā)后是否引起過(guò)敏反應(yīng)，結(jié)論證實(shí)酮康唑泡沫劑對(duì)豚鼠無(wú)主動(dòng)皮膚致敏作用。綜上，本發(fā)明可以以更簡(jiǎn)單，安全，低成本的方法制備出物理性狀優(yōu)良、可長(zhǎng)期儲(chǔ) 存、安全有效的酮康唑泡沫劑。
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例僅在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1 稱取無(wú)水乙醇、丙二醇混合均勻作為溶劑，保持溫度50 60°C，備用。將十八醇，加入，60°C攪拌，使溶解完全，保持溫度50 60°C，備用。
稱取酮康唑，加入以上溶劑中，使溶解完全，制成醇相。稱取吐溫60、枸櫞酸鹽緩沖液加入處方量水中，使溶解完全，制成水相。保持溫度50 60°C，水相緩慢加入醇相。保持溫度50°C，攪拌30分鐘，停止加熱，持續(xù)攪拌至約40°C。灌裝、封口、壓蓋。填充拋射劑。枸櫞酸鹽緩沖液配制方法取10%枸櫞酸鉀溶液，用10%枸櫞酸溶液，調(diào)節(jié)pH值 至 7. 0。實(shí)施例2 稱取無(wú)水乙醇、丙二醇混合均勻作為溶劑，保持溫度40°C，備用。將十八醇，加入，60°C攪拌，使溶解完全，保持溫度40°C，備用。稱取酮康唑，加入以上溶劑中，使溶解完全，制成醇相。稱取吐溫60、枸櫞酸鹽緩沖液加入處方量水中，使溶解完全，制成水相。保持溫度40°C，水相緩慢加入醇相。保持溫度40 V，攪拌1小時(shí)。灌裝、封口、壓蓋。填充拋射劑。枸櫞酸鹽緩沖液配制方法同實(shí)施例1。通過(guò)實(shí)施例2方法制備成的樣品狀態(tài)與實(shí)施例1制備成的樣品無(wú)明顯差異。實(shí)施例3 稱取無(wú)水乙醇、丙二醇混合均勻作為溶劑，保持溫度40°C，備用。將十八醇，加入，60°C攪拌，使溶解完全，保持溫度40°C，備用。
稱取酮康唑，加入以上溶劑中，使溶解完全，制成醇相。稱取吐溫60、枸櫞酸鹽緩沖液加入處方量水中，使溶解完全，制成水相。保持溫度40°C，水相緩慢加入醇相。保持溫度40 V，攪拌1小時(shí)。灌裝、封口、壓蓋。填充拋射劑。枸櫞酸鹽緩沖液配制方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4將以上例3的產(chǎn)品按照制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果如下
權(quán)利要求
一種酮康唑藥用泡沫劑，由主藥酮康唑及泡沫載體組成。其特征在于，所述載體包括有機(jī)溶劑混合物、拋射劑、泡沫支撐成分、表面活性劑和水及緩沖鹽，以如下比例組成酮康唑的用量為1％-4％(w/v)。有機(jī)溶劑混合物10％～70％(w/w)。拋射劑3％～20％(w/w)。表面活性劑0.2％～10％(w/w)。泡沫支撐成分0.3％～5％(w/w)。水10％～50％(w/w)。緩沖鹽適量。
2.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑，其泡沫載體中的有機(jī)溶劑包括乙醇及一種 多元醇，短鏈多元醇是指丙二醇、丙三醇、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600。
3.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑，其泡沫載體中的有機(jī)溶劑乙醇的用量占總 組合物的量為10% 40% (w/w)；多元醇用量占總組合物的20% 45% (w/w) 0其中乙醇 的用量?jī)?yōu)選20 % 30 % (w/w)，多元醇的用量?jī)?yōu)選30 % 40 % (w/w)。
4.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑，其表面活性劑包括陰離子型表面活性劑 類如十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉，非離子型表面活性劑類如吐溫 60、吐溫65、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油。
5.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑，其中泡沫支撐成分包括十八醇、十六醇、三 乙醇胺、二乙醇胺、石蠟、蜂蠟、可可脂、香果脂、烏桕脂等。
6.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑，拋射劑是指非氟利昂類拋射劑，如四氟乙 烷、二氟乙烷等或其混合物，非氟利昂類拋射劑的用量?jī)?yōu)選5% 12% (w/w) 0
7.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑，水的用量?jī)?yōu)選20% 40%(w/w)。
8.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑中緩沖鹽，包括磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、 碳酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽等。
9.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑，其制備工藝包括①將溶劑、泡沫支撐成分 及主藥形成醇相；②將表面活性劑和緩沖鹽及水溶解形成水相；③將水相緩慢加入醇相， 形成混合物；④將混合物灌裝，填充適量拋射劑。
10.如權(quán)利要求1所述的酮康唑藥用泡沫劑適用于脂溢性皮炎、頭皮糠疹(頭皮屑)、 局部性花斑癬等真菌性感染的治療。
全文摘要
一種酮康唑泡沫劑及其制備方法本發(fā)明提供了一種酮康唑泡沫劑及其制備的方法，用于脂溢性皮炎等真菌感染性疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K9/12GK101856328SQ200910081689
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者馮志媛, 張彥源, 李鵬飛 申請(qǐng)人:北京京衛(wèi)燕康藥物研究所有限公司