專利名稱：：紫丁香苷在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種紫丁香苷在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用，是以紫丁香苷為有效成分制備的藥物在治療心腦血管系統(tǒng)疾病的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：紫丁香苷分子式為..C17H2409，分子量為372.36。中藥救必應(yīng)、刺五加、雪蓮花、暴馬丁香、丁香、槲寄生、五加皮、紅毛五加、祖師麻等植物中均含有紫丁香苷。紫丁香苷具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、保肝作用、抗炎、降血壓、提高耐受能力、降血糖等藥理活性。目前尚未發(fā)現(xiàn)其對(duì)心腦血管疾病的文獻(xiàn)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種紫丁香苷在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一目的在于提供一種紫丁香苷的藥物組合物在制備治療心絞痛的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一目的在于提供一種紫丁香苷的藥物組合物在制備治療冠心病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的再一目的在于提供一種紫丁香苷的藥物組合物在制備治療腦梗死的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的一種紫丁香苷在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。4所述的紫丁香苷的藥物組合物在制備治療心絞痛的藥物中的應(yīng)用。所述的紫丁香苷的藥物組合物在制備治療冠心病的藥物中的應(yīng)用。所述的紫丁香苷的藥物組合物在制備治療腦梗死的藥物中的應(yīng)用。所述的紫丁香苷的藥物組合物在制備治療高血脂的藥物中的應(yīng)用。所述的制備治療心腦血管疾病藥物組合物，其特征在于藥物組合物是由紫丁香苷和口服制劑輔料或注射劑輔料組成；包括滴丸劑、口服液、注射液、滴注劑、凍干粉、微囊劑、膠囊劑、片劑或各種緩釋或速釋片劑。所述的藥物組合物滴丸是通過以下步驟制備按重量份數(shù)，取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000I-4份，在90-IO(TC混合熔融后，加入紫丁香苷原料1-2份混合，制得常規(guī)滴丸。所述藥物組合物注射液和粉針劑是通過以下步驟制得取紫丁香苷10g，加入注射用水1500ml稀釋，用8(TC水浴加熱使其溶解，放冷，經(jīng)過濾，加入注射用水，配成2000ml注射液；或按常規(guī)凍干法制成粉針劑。所述藥物組合物片劑是通過以下步驟制得取紫丁香苷200g、乳糖68g、淀粉60g、滑石粉20g，在適宜容器中混合制成顆粒，再加入硬脂酸鎂2g，混勻制得片劑。所述藥物組合物膠囊是由紫丁香苷200g、10%羥丙甲基纖維素32ml制得。為了更女子的理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將用紫丁香苷的藥理試驗(yàn)及結(jié)果來說明其在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。l.紫丁香苷對(duì)心律失常的影響1.1方法取體重200士10克的大白鼠40只，隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，分為生理鹽水組、紫丁香苷大劑量組(40mg/kg)、紫丁香苷中劑量組(20mg/kg)、紫丁香苷小劑量組(10mg/kg)、利多卡因組(5mg/kg)。用10%水合氯醛麻醉，用心電圖機(jī)描記用藥前后的心電圖變化。用氯化鋇靜脈注射(4mg/kg)誘發(fā)大鼠心律失常模型后，分別靜脈注射藥物或等量生理鹽水，記錄出現(xiàn)室性停搏數(shù)。結(jié)果見表l。1.2結(jié)果由表1可見，紫丁香苷能使氯化鋇誘導(dǎo)大鼠心律失?；謴?fù)正常，減少室性停博動(dòng)物數(shù)，降低室性停博率(p〈0.01)。紫丁香苷和陽性藥利多卡因有同樣作用。表l紫丁香苷對(duì)大鼠心律失常的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與生理鹽水組比較*P<0.05，**P<0.012.紫丁香'苷抗心肌缺血作用2.1.方法2.1.1犬實(shí)驗(yàn)性心肌缺血模型制備取成年健康雜種犬，體重10-15kg，靜脈注射3%戊巴比妥鈉(30rag/kg)麻醉，氣管插管連接呼吸機(jī)，開胸暴露心臟，分離并結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支根部，放置心外膜電極，經(jīng)生物電放大器記錄于八導(dǎo)生理記錄儀，股動(dòng)脈插管經(jīng)壓力換能器連接于八導(dǎo)生理記錄儀。2.1.2實(shí)驗(yàn)分組實(shí)驗(yàn)分5組，每組6條犬，經(jīng)十二指腸分別給予蒸餾水、紫丁香苷大劑量40mg/kg、紫丁香苷中劑量20mg/kg、紫丁香苷小劑量10mg/kg、陽性藥地奧心血康100mg/kg，給藥體積為0.5ml/kg,手術(shù)完畢記錄正常值后給藥，記錄給藥后15、30、60、90、120、180分鐘的各項(xiàng)參數(shù)，以各時(shí)間點(diǎn)心外膜心電圖ST段升高值的總和(EST)作為心肌缺血程度指標(biāo)，將心外膜心電圖ST段升高值超過2mv的點(diǎn)定為缺血點(diǎn)，計(jì)算總?cè)毖c(diǎn)數(shù)(NST)，作為心肌缺血范圍指標(biāo)。2.2結(jié)果2.2.1紫丁香苷對(duì)犬心外膜心電圖的影響十二指腸給予紫丁香苷，30min后使抬高的ST段明顯下降，與模型對(duì)照組比較有顯著差異(p〈0.05),作用時(shí)間從30min持續(xù)到180min。陽性藥地奧心血康有同樣作用，見表2。十二指腸給予紫丁香苷，60min后40、20mg/Kg組NST開始明顯減少，與模型對(duì)照組比較有顯著差異(p<0.05)，并持續(xù)到180min。紫丁香苷10mg/Kg組于給藥后90min開始起作用，持續(xù)到180min。陽性藥地奧心血康組于給藥60min開始減少NST，并持續(xù)到180min，作用與紫丁香苷大、中劑量相同。見表3。表2紫丁香苷對(duì)犬心外膜心電圖EST的影響(單位rw)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>3.紫丁香苷對(duì)大鼠局灶性腦缺血的影響3.1方法3.1.1模型制備取體重220-240g大白鼠，用10%水合氯醛麻醉，分離頸內(nèi)動(dòng)脈，將消毒膠線插入頸內(nèi)動(dòng)脈，縫合切口，3h后拔出線栓，待大鼠蘇醒后給藥。3.1.2動(dòng)物分組和給藥取造模成功大鼠50只，隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，分為生理鹽水組、紫丁香苷大劑量組(40mg/kg)、紫丁香苷中劑量組(20mg/kg)、小劑量組(10mg/kg)、尼莫地平組(lmg/kg)。灌胃給藥，連續(xù)7d，給藥結(jié)束后檢測(cè)腦組織含水量及腦梗死面積。3.2結(jié)果3.2.1紫丁香苷對(duì)腦組織含水量的影響紫丁香苷組能減少腦缺血?jiǎng)游镌炷Ｐ偷哪X含水量，紫丁香苷100、50mg/Kg組最為明顯，與模型對(duì)照組比較有顯著差異(P〈0.05),和陽性藥尼莫地平作用相當(dāng)。見表4。表4紫丁香苷對(duì)大鼠腦組織含水量的影響組別劑量(mg/Kg)腦含水量(％)模型對(duì)照組'85.9±4.4尼莫地平181.4±3.1*紫丁香苷4081.1±4.1*紫丁香苷2081.6±4.3*紫丁香苷1083.7±3.9*與模型對(duì)照組比較P〈0.053.2.2紫丁香苷對(duì)腦梗死面積的影響造模型后各組動(dòng)物均出現(xiàn)梗死灶，紫丁香苷40、20mg/Kg組可明顯減少梗死面積，與模型對(duì)照組比較有顯著差異性(P〈0.01)。尼莫地平組腦梗死面積顯著降低，與對(duì)照組比較有顯著差異，作用與紫丁香苷40、20mg/Kg組相近。紫丁香苷10mg/Kg組能減少梗死面積，但與模型對(duì)照組比較沒有顯著差異。見表5。表5紫丁香苷對(duì)大鼠腦梗死面積的影響組別劑量t(mg/Kg)腦梗死面積(％)模型對(duì)照組18.8±3.52尼莫地平111.5±5.62**紫丁香苷4012.5±6.91林紫丁香苷2013.5±3.60**紫丁香苷1015.6±4.56與對(duì)照組比較林P〈0.015.紫丁香苷對(duì)高血脂模型大鼠血脂的影響5.1方法5.1.1脂肪乳劑的制備取豬油2'5g，膽固醇10g，丙硫氧嘧啶lg,土溫-8025ral，加熱充分?jǐn)噭颍缓蠹尤?g脫氧膽酸鈉，加蒸餾水至100ml充分混勻，即制成脂肪乳劑。5.1.2高血脂模型的制備取wistar大鼠60只，體重190-210g，按體重隨機(jī)分成6組，每組10只，既正常對(duì)照組、模型組(脂肪乳)、脂肪乳+紫丁香苷100mg組、脂肪乳+紫丁香肪乳+紫丁香苷25mg組、脂肪乳+血脂康50mg組。每天上午灌胃給予乳劑，4小時(shí)后給藥，正常對(duì)照組和模型組給生理鹽水，連續(xù)30天，末次給藥后1小時(shí)，股動(dòng)脈取血，采用試劑盒測(cè)TC，TG、HDL-C、LDL-C。5.2結(jié)果模型組TC、TG、HDL-C、LDL-C含量明顯高于正常對(duì)照組(p〈0.01),模型成立。紫丁香苷高、中、低劑量組與模型組比較均能不同程度降低動(dòng)物血清中TC、TG、HDL-C、LDL-C含量(p〈0.05或P〈0.01)，有明顯降血脂作用。陽性藥血脂康也有相似作用。表6紫丁香苷對(duì)高血脂模型大鼠血脂的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注*與模型組比較P〈0.05，林與模型組比較P〈0.01四、結(jié)論本研究結(jié)果表明，紫丁香苷可明顯減輕犬冠脈前降支導(dǎo)致的心肌缺血程度和范圍；并能明顯對(duì)抗氯化鋇誘導(dǎo)的大鼠抗心律失常；還可減少局灶性腦缺血大鼠的腦梗死面積。紫丁香苷還能減少高血脂大鼠血清中TC、TG、HDL-C、LDL-C含量。提示紫丁香苷對(duì)腦缺血及心肌缺血具有一定的保護(hù)作用，并可降血脂。本研究為臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。本發(fā)明的積極效果是開發(fā)了對(duì)紫丁香苷新的醫(yī)藥用途，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域；紫丁香苷制劑安全無毒，藥理作用強(qiáng)，藥效好，預(yù)示著有很好的藥用前景；其制備工藝簡(jiǎn)單，未見毒副作用；既可做成口服制劑如片劑、滴丸、膠囊劑等口服制劑；也可做成注射制劑如粉針劑、滴注劑等；其制成的藥物可明顯減輕犬冠脈前降支導(dǎo)致的心肌缺血程度和范圍，降低心肌耗氧指數(shù)，并能明顯對(duì)抗氯化鋇誘導(dǎo)的大鼠抗心律失常，還可減少局灶性腦缺血大鼠的腦梗死面積，這些作用表明了其抗心律失常、心肌缺血、腦缺血作用顯著。臨床上用于預(yù)防和治療冠心病，心絞痛；中風(fēng)、腦梗死等。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。實(shí)施例l:取紫丁香苷，采取本
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的輸液劑制備方法，制備成紫丁香苷氯化鈉注射液和紫丁香苷葡萄糖注射液紫丁香苷50mg，氯化鈉2.25g，制成紫丁香苷氯化鈉注射液，其規(guī)格為500ml，靜脈注射，每次1瓶，每日一次；紫丁香苷50mg，葡萄糖12.5g，制成紫丁香苷葡萄糖注射液，其規(guī)格為500ml，靜脈注射，每次l瓶，每日一次。實(shí)施例2:取紫丁香苷20g，加適量的注射用水，水浴加熱使溶解，，再加相當(dāng)于紫丁香苷10-15%量注射用的甘露醇，除菌濾過，測(cè)定含量，分裝1000支，10mg/支，封口，即得。靜脈注射，每次40mg，每日一次。實(shí)施例3:取紫丁香苷200g、10y。羥丙甲基纖維素32ml。采取本
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的膠囊制備方法，制成1000粒膠囊，每粒含紫丁香苷200mg。口服，每次1粒，每曰1次。實(shí)施例4:取紫丁香苷200g、乳糖68g、淀粉60g、滑石粉20g。采取本
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的片劑制備方法，在適宜容器中混合所有組分，制成顆粒，再加入硬脂酸鎂2g，混勻，用9/32吋標(biāo)準(zhǔn)凹沖壓片，制成1000片，(每片含紫丁香苷200mg)?？诜?，每次1片，每日l次。實(shí)施例5:取紫丁香苷20g，加適量的注射用水，水浴加熱使溶解，再向注射用水中加入重量相當(dāng)于紫丁香苷0-5倍的藥用輔料，攪拌，加入全量0.5-0.05%的活性炭，攪拌，過濾，脫碳；加入紫丁香苷使之完全溶解；加入全量0.2-0.02%的活性炭，攪拌，過濾，脫碳；向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量，測(cè)定PH值、活性成分含量，合格后，反復(fù)過濾至澄明，精濾，超濾后分裝1000支，按常規(guī)法冷凍干燥，B時(shí)尋。10mg/支，靜脈注射，每次40mg，每日一次。權(quán)利要求1、一種紫丁香苷在制備治療心腦血管疾病藥物組合物中的應(yīng)用。2、紫丁香苷的藥物組合物在制備治療心絞痛的藥物中的應(yīng)用。3、紫丁香苷的藥物組合物在制備治療冠心病的藥物中的應(yīng)用。4、紫丁香苷的藥物組合物在制備治療腦梗死的藥物中的應(yīng)用。5、紫丁香苷的藥物組合物在制備治療高血脂的藥物中的應(yīng)用。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備治療心腦血管疾病藥物組合物，其特征在于藥物組合物是由紫丁香苷和口服制劑輔料或注射劑輔料組成；包括滴丸劑、口服液、注射液、滴注劑、凍干粉、微囊劑、膠囊劑、片劑或各種緩釋或速釋片劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備治療心腦血管疾病藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物滴丸是通過以下步驟制備按重量份數(shù)，取聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000l-4份，在90-10(TC混合熔融后，加入紫丁香苷原料l-2份混合，制得常規(guī)滴丸。8、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備治療心腦血管疾病藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物注射液和粉針劑是通過以下步驟制得取紫丁香苷10g，加入注射用水1500ml稀釋，用8(TC水浴加熱使其溶解，放冷，經(jīng)過濾，加入注射用水，配成2000ml注射液；或按常規(guī)凍干法制成粉針劑。9、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備治療心腦血管疾病藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物片劑是通過以下步驟制得取紫丁香苷200g、乳糖68g、淀粉60g、滑石粉20g，在適宜容器中混合制成顆粒，再加入硬脂酸鎂2g，混勻制得片劑。10、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備治療心腦血管疾病藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物膠囊是由紫丁香苷200g、10%羥丙甲基纖維素32ml制得。全文摘要本發(fā)明涉及一種紫丁香苷在制備治療心腦血管疾病藥物組合物中的應(yīng)用。紫丁香苷制劑安全無毒，藥理作用強(qiáng)，藥效好，預(yù)示著有很好的藥用前景；其制備工藝簡(jiǎn)單，未見毒副作用；既可做成口服制劑如片劑、滴丸、膠囊劑等口服制劑；也可做成注射制劑如粉針劑、滴注劑等；其制成的藥物可明顯減輕犬冠脈前降支導(dǎo)致的心肌缺血程度和范圍，降低心肌耗氧指數(shù)，并能明顯對(duì)抗氯化鋇誘導(dǎo)的大鼠抗心律失常，還可減少局灶性腦缺血大鼠的腦梗死面積，這些作用表明了其抗心律失常、心肌缺血、腦缺血作用顯著。臨床上用于預(yù)防和治療冠心病，心絞痛；中風(fēng)、腦梗死等。文檔編號(hào)A61K31/7034GK101596203SQ20091006733公開日2009年12月9日申請(qǐng)日期2009年7月24日優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日發(fā)明者姚程文,李超生,潘書洋申請(qǐng)人:李超生