專利名稱：N-[(2,3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種具有抗HIV活性的小分子化合物在制備 抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷病毒(hiv)是一類特殊的逆轉(zhuǎn)錄病毒。它具有高度的變異性， 能特異地感染并殺傷主要免疫細(xì)胞群，能誘生增強(qiáng)性抗體。近年來(lái)，由于對(duì)hiv 感染的發(fā)病原因有了更多的了解，人們研制了新的更有效的藥物，如蛋白酶抑制 劑(Pi)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(rmrti)。常用的抗hiv藥物作用機(jī)制及應(yīng)用 簡(jiǎn)述如下。
一、 蛋白酶抑制劑
蛋白酶抑制劑pi的作用機(jī)制蛋白酶對(duì)于gag， gagpol多聚蛋白和翻譯后 加工、形成病毒核心的結(jié)構(gòu)蛋白以及其他基本的酶類，都是十分必要的。hiv病 毒進(jìn)入血液后，病毒表面的包膜蛋白gpl20和cd+4t淋巴細(xì)胞表面的cd4受體 結(jié)合，在gp41透膜蛋白的作用下，侵入細(xì)胞并脫殼。pi通過(guò)結(jié)合到病毒的蛋白 酶上,使病毒蛋白的長(zhǎng)鏈不能裂開(kāi)，病毒便不能發(fā)育成熟以至不再具有感染能力。 pi的臨床應(yīng)用現(xiàn)在應(yīng)用于臨床的pi主要有沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、 奈非那韋、安普那韋、替普那韋。還有一種新藥bms232632正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 它是具有二芳香取代基的氮雜二肽藥物。
二、 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑nrti的作用機(jī)制此類藥是臨床應(yīng)用種類最多的一 類，大約有9種，包括azt, 3tc、去羥肌苷(didanosine， ddi)、扎西他濱 (zalcitabine， ddc〉、司他夫定(stavudine, d4t)、阿巴卡韋(abacavir)、阿迪 佛韋(adefovirdipivoail， pmea)、替諾佛韋(tenofovir， pmpa)及氟代拉米夫定 (ftc)等。azt、 ddc、 ddi、 d4t、 3tc及ftc均為雙脫氧核苷(ddns)，它們對(duì)hiv一l復(fù)制的抑制是通過(guò)模擬核酸以阻止病毒dna雙鏈的復(fù)制，對(duì)病毒而言，它們 缺乏必要的化學(xué)結(jié)構(gòu)而不能連接后面的核酸。azt和d4t是病毒核酸天然底物脫
氧胸苷dt的類似物；ddc， 3tC和ftC是脫氧胞苷dc的類似物；ddi在吸收及磷
酸化前轉(zhuǎn)換成雙脫氧胸苷dda，因此可視為脫氧腺苷da類似物，這些雙脫氧核 苷三磷酸鹽是hiv—l逆轉(zhuǎn)錄酶競(jìng)爭(zhēng)抑制劑。pmea、 pmpa為無(wú)環(huán)的核苷酸鹽化合 物，它們也是通過(guò)未成熟病毒dna鏈的終結(jié)來(lái)抑制病毒復(fù)制。此外，pmea還有 免疫調(diào)節(jié)活性，如激活自然殺傷細(xì)胞(nk)和誘生干擾素的作用。阿巴卡韋通過(guò)獨(dú) 特的細(xì)胞途徑磷酸化為羥基環(huán)化三磷酸鳥(niǎo)苷，后者可終止病毒dna復(fù)制。
三、 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑nnrti的作用機(jī)制此類藥物主要有奈韋拉平 (nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)和依法韋司(efavirens)。它們與核苷類 似物不同，是作用于酶本身，它們能結(jié)合到病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性點(diǎn)，通過(guò)抑制酶， 阻止病毒復(fù)制到dna。在其活化過(guò)程中不涉及細(xì)胞內(nèi)的磷酸化過(guò)程，因而能更有 效、更迅速地發(fā)揮抗病毒作用，其有效指數(shù)可達(dá)1000以上。
nnrti的臨床應(yīng)用此類藥因誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥株的速度很快，具有交叉耐藥性， 不單一治療，應(yīng)與其他的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥聯(lián)合使用，治療hiv—l感染。在聯(lián) 合用藥和短期使時(shí)nnrti在下列情況下具有較好的效果阻止母嬰傳播；接觸者 的預(yù)防；急性hiv感染的治療。
四、 其他藥物
高效抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療(haart)能抑制hiv感染者的hiv病毒的復(fù)制，以 及恢復(fù)其免疫功能,但hi v—1病毒還是能存在于循環(huán)系統(tǒng)和剩余的cd4t細(xì)胞中。 近年的研究證明在haart中聯(lián)用免疫治療能加強(qiáng)t細(xì)胞的反應(yīng)。在某些病例中， 停止使用常規(guī)的抗hiv感染藥后，仍保持對(duì)hiv進(jìn)行免疫控制。而免疫治療的目 標(biāo)是消除被hiv感染的寄生組織。基于免疫的治療措施包括同種異體或同基因骨 髓移植、淋巴細(xì)胞輸注、治療疫苗與細(xì)胞因子輸注等幾種措施的聯(lián)合應(yīng)用。早期 治療除短暫的遲發(fā)型超敏反應(yīng)增強(qiáng)外，并未發(fā)現(xiàn)其他對(duì)臨床有益的證據(jù)，但在 haart時(shí)代，基于免疫的多種治療措施可望改變疾病的進(jìn)程。
目前在細(xì)胞因子治療中，研究最多的是白細(xì)胞介素2(il—2)，它可活化t 細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖和成熟。在治療疫苗中，研究較廣的是疫苗remune，它是缺損膜蛋白的滅活全病毒 疫苗，目的在于刺激免疫系統(tǒng)殺傷hiv感染的細(xì)胞。
本領(lǐng)域公認(rèn)聯(lián)合用藥比單一用藥療效更明顯，目前用得最多的是多藥聯(lián)用 的雞尾酒療法，典型的抗aids方案至少有3個(gè)藥組成 一至兩種pi或一種nnrti ， 與兩種核苷類似物聯(lián)合應(yīng)用。從cd4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的提高與抑制病毒復(fù)制兩方面 看，三重治療優(yōu)于雙重治療?？筯iv感染藥的研究、臨床應(yīng)用取得的進(jìn)展，對(duì) aids的控制和治療具有重大意義。但是即使是使用最有效的治療方案，其治療 愈只占治療人數(shù)的20% 50%，療效不佳。另外，病毒耐藥性與耐藥病毒變異 的情況越來(lái)越多，因此需進(jìn)一步研究新藥及探討更好的治療方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有抗HIV活性的小分子化合物在制備抗艾滋病藥物 中的應(yīng)用。尤其涉及N- [(2,3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇在 制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
該抗艾滋病藥物可以為針劑或者片劑。即可以將有效治療量的N- [(2,3_二 -2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇與合適的藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)用。
本發(fā)明還提供了一種抑制艾滋病毒的方法，即將N- [ (2， 3-二-2-呋喃喹啉 -6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇加入含有艾滋病病毒的溶液中。
上述方法中，加入的N- [(2，3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲 醇終濃度不小于23u M。
本發(fā)明的N- [(2，3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇尤其適用 于cyp表達(dá)量高、活性強(qiáng)的病毒毒株。
本發(fā)明提供的 一 種具有抗HIV活性的小分子化合物，N-[ (2, 3-di-2-furylquinoxalin-6-yl)amino](dimethylamino)methanol ( N-[(2, 3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇)。簡(jiǎn)稱為FD12。
FD12分子量為324，其結(jié)構(gòu)式為
5本發(fā)明還包括對(duì)上述結(jié)構(gòu)式所代表的化合物進(jìn)行常規(guī)替代所得到的化合物。
鑒于抑制CypA活性的物質(zhì)可能干擾HIV-1病毒的復(fù)制，本發(fā)明針對(duì)CypA的 活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)了若干小分子抑制劑。由于是針對(duì)細(xì)胞耙點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，而細(xì)胞耙 點(diǎn)相對(duì)于病毒靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)突變速率相對(duì)較慢，因此不易形成耐藥性，適合AIDS患者 終身用藥的需求。
首先，本發(fā)明對(duì)CypA小分子抑制劑進(jìn)行了虛擬篩選。
Cyclophilin A (CypA， PPIA)基因在人類基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)被登錄，其錄 入號(hào)為NM—021130。在PDB蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索到了人類CypA蛋白的X光衍 射晶體結(jié)構(gòu)(PDB代碼1CWA)。這個(gè)結(jié)構(gòu)是CypA與其天然抑制劑環(huán)孢菌素A (CsA) 的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。從這個(gè)結(jié)構(gòu)中，確定了CypA的活性位點(diǎn)，并且確定了活性位 點(diǎn)中，能夠被CsA所抑制的若干關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)。根據(jù)這些結(jié)構(gòu)信息，本發(fā)明針 對(duì)CypA活性位點(diǎn)，對(duì)若干小分子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了篩選。用于篩選的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)主 要包括SPECS和CNPD。最后，篩選出了本發(fā)明的FD12。整個(gè)計(jì)算過(guò)程是在中科院 上海藥物所64CPU-SGI ORIGN3800計(jì)算機(jī)和上海超算中心392CPU-神威I超級(jí)計(jì) 算機(jī)上進(jìn)行的。
其次，本發(fā)明利用BIAcore分子互作儀驗(yàn)證虛擬篩選結(jié)果 BIAcore分子互作儀是基于表面等離子共振技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)跟蹤生物分子間的相 互作用，無(wú)需任何標(biāo)記物，因此最大限度的保證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。實(shí)驗(yàn)時(shí)， 將目的生物分子(CypA蛋白)固定在傳感芯片表面，然后將小分子化合物溶于溶 劑并且流過(guò)芯片表面。監(jiān)測(cè)器能實(shí)時(shí)跟蹤檢測(cè)溶液中的分子與芯片表面目的生物 分子結(jié)合、解離整個(gè)過(guò)程的變化。通過(guò)BIAcore的結(jié)合數(shù)據(jù)，最終確定了 12個(gè)能夠與CypA發(fā)生結(jié)合的小分子化合物，并且計(jì)算出了這些小分子化合物與CypA結(jié) 合的平衡一解離常數(shù)KD。
再次，本發(fā)明利用酶活實(shí)驗(yàn)證明小分子化合物對(duì)CypA酶活抑制的能力，從而 尋找出CypA的抑制劑。
現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了有關(guān)測(cè)定CyP活性的方法，其中，以a-胰凝乳蛋白酶活性測(cè) 定法(a-chymotrypsin-coupled enzymic assay)最常用。其原理是含脯氨酸的 寡肽底物，如 N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe 對(duì)硝基苯胺 (N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phep-nitroanilide)在溶液中其順式、反式結(jié)構(gòu)處 于平衡，CyP能催化該底物發(fā)生順?lè)串悩?gòu)作用，即催化脯氨酸由順式變?yōu)榉词剑?當(dāng)其處于反式結(jié)構(gòu)時(shí)，C端p-nitroanilide被a-胰凝乳蛋白酶裂解，釋放出色 素基團(tuán)對(duì)硝基苯胺，在390nm連續(xù)測(cè)定吸光值的變化即可得知CyP的PPIase活性。
本發(fā)明以不加小分子抑制劑的反應(yīng)作為對(duì)照反應(yīng)，測(cè)定各個(gè)小分子配體在不 同濃度下對(duì)酶活反應(yīng)的抑制率，從而計(jì)算出各個(gè)小分子配體的ICs。值(nM)。結(jié) 果顯示，本發(fā)明的FD12的ICs。值小于100，說(shuō)明了本發(fā)明的FD12具有抑制CyP 的PPIase活性的作用。
最后，本發(fā)明還測(cè)定了 CypA小分子抑制劑對(duì)HIV—1病毒復(fù)制的影響。
化合物抗HIV-l病毒增值測(cè)試簡(jiǎn)單的說(shuō)，就是利用雙抗夾心法測(cè)定每個(gè)孔 內(nèi)p24蛋白產(chǎn)生的量。以空白對(duì)照孔的光吸收值為參照，計(jì)算各個(gè)化合物抑制 HIV-1病毒p24蛋白的抑制率。結(jié)果顯示，F(xiàn)D12具有抑制HIV—1病毒復(fù)制的能力， 可以作為新的抗艾滋病藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。利用FD12抑制HIV—1病毒，溶液中加入 的FD12終濃度不小于23 u M 。
本發(fā)明的小分子化合物通過(guò)購(gòu)買可以獲得,也可以采用各種常規(guī)的方法制備。 例如2, 3-(2-二呋喃)一6—氨基喹喔啉與二甲氨基甲酰氯以二氯甲烷為溶劑在室 溫下迅速攪拌即可生成N-[(2,3- 2_二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(N' ，N' -二甲氨 基)-甲酰胺。
上述得到的N-[(2，3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(N， ，N， -二甲氨基)-甲 酰胺經(jīng)LiAlH/THF還原即可得目標(biāo)化合物(即N- [(2， 3- 2-二呋喃喹啉-6-基) 氨基]-(二甲氨基)-甲醇)。
7本發(fā)明FD12及其抑制劑、拮抗劑等，當(dāng)在治療上進(jìn)行施用(給藥)時(shí)，可提 供不同的效果。通常，可將這些物質(zhì)配制于無(wú)毒的、惰性的和藥學(xué)上可接受的水 性載體介質(zhì)中，其中pH通常約為5-8，較佳地pH約為6-8，盡管pH值可隨被 配制物質(zhì)的性質(zhì)以及待治療的病癥而有所變化。配制好的藥物組合物可以通過(guò)常 規(guī)途徑進(jìn)行給藥，其中包括(但并不限于)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、或局部 給藥。
以本發(fā)明的FD12為例，可以將其與合適的藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)用。該類 藥物組合物含有治療有效量的蛋白質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。這類載體 包括(但并不限于)鹽水、緩沖液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其組合。藥物 制劑應(yīng)與給藥方式相匹配。本發(fā)明的FD12可以被制成針劑形式，例如用生理鹽 水或含有葡萄糖和其他輔劑的水溶液通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行制備。諸如片劑和膠囊之 類的藥物組合物，可通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行制備。藥物組合物如針劑、溶液、片劑和 膠囊宜在無(wú)菌條件下制造?；钚猿煞值慕o藥量是治療有效量，例如每天約1微克 /千克體重-約5毫克/千克體重。此外，本發(fā)明的FD12還可與其他治療劑一起使 用。
本發(fā)明中，用FD12制備的抗艾滋病藥物可以是針劑或者片劑。當(dāng)本發(fā)明的 FD12被用作藥物時(shí)，可將治療有效劑量的該化合物施用于哺乳動(dòng)物，其中該治療 有效劑量通常至少約10微克/千克體重，而且在大多數(shù)情況下不超過(guò)約8毫克/千 克體重，較佳地該劑量是約10微克/千克體重-約l毫克/千克體重。當(dāng)然，具體劑 量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。
艾滋病(AIDS)是一種由艾滋病病毒，即人體免疫缺陷病毒(human imraunodeficiencyvirus，簡(jiǎn)稱HIV)侵入人體后破壞人體免疫功能，使人體發(fā) 生多種不可治愈的感染和腫瘤，最后導(dǎo)致被感染者死亡的一種嚴(yán)重傳染病。被稱 為"當(dāng)代瘟疫"和"超級(jí)癌癥"的艾滋病已引起世界衛(wèi)生組織(WHO)及各國(guó)政 府的高度重視，無(wú)論是人員和經(jīng)費(fèi)的投入均放在首位，我國(guó)已將其列入乙類法定 傳染病，并為國(guó)境衛(wèi)生監(jiān)測(cè)傳染病之一。然而，到目前為止，尚無(wú)可以治愈該病 的有效藥物。本發(fā)明提供了N- [(2，3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。該化合物能夠抑制CypA,其酶活抑制IC5。
8值(MM)達(dá)到3. 47±0. 92，對(duì)HIV-1病毒p24蛋白亦有明顯抑制作用。將N- [(2, 3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇加入含有艾滋病病毒的溶液中即 可抑制艾滋病病毒的復(fù)制。本發(fā)明的小分子化合物FD12具有抑制HIV—1病毒復(fù) 制的能力，而且是針對(duì)細(xì)胞靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，不易形成耐藥性，適合AIDS患者 終身用藥的需求。因此，本發(fā)明的FD12可以作為新的抗艾滋病藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，為 治療和治愈艾滋病提供了一種新的途徑和手段。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1利用BIAcore分子互作儀驗(yàn)證虛擬篩選結(jié)果
BIAcore分子互作儀是基于表面等離子共振技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)跟蹤生物分子間的相 互作用，無(wú)需任何標(biāo)記物，因此最大限度的保證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。實(shí)驗(yàn)時(shí)， 將目的生物分子(CypA蛋白)固定在傳感芯片表面，然后將小分子化合物溶于溶 劑并且流過(guò)芯片表面。監(jiān)測(cè)器能實(shí)時(shí)跟蹤檢測(cè)溶液中的分子與芯片表面目的生物 分子結(jié)合、解離整個(gè)過(guò)程的變化。通過(guò)BIAcore的結(jié)合數(shù)據(jù)，我們最終確定了 12 個(gè)能夠與CypA發(fā)生結(jié)合的小分子化合物，并且計(jì)算出了這些小分子化合物與CypA 結(jié)合的平衡一解離常數(shù)KD。本發(fā)明的FD12其平衡解離常數(shù)KD (M)為 KD=3.19±0. 22X10—6， Chi2=0.427。其中，Chf是BIAcore統(tǒng)計(jì)軟件中用于檢測(cè)實(shí) 驗(yàn)誤差的一個(gè)數(shù)據(jù)。
實(shí)施例2利用酶活實(shí)驗(yàn)證明小分子化合物對(duì)CypA酶活抑制的能力 測(cè)定CyP活性的方法很多，但以a -胰凝乳蛋白酶活性測(cè)定法(a -chymotrypsin-coupledenzymic assay)最常用。其原理是含脯氨酸的寡肽底物， 如N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe對(duì)硝基苯胺(N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe p-nitroanilide)在溶液中其順式、反式結(jié)構(gòu)處于平衡，CyP能催化該底物發(fā)生 順?lè)串悩?gòu)作用，即催化脯氨酸由順式變?yōu)榉词?；?dāng)其處于反式結(jié)構(gòu)時(shí)，C端 p-nitroanilide被a-胰凝乳蛋白酶裂解，釋放出色素基團(tuán)對(duì)硝基苯胺，在390nm
連續(xù)測(cè)定吸光值的變化即可得知CyP的PPIase活性。
我們以不加小分子抑制劑的反應(yīng)作為對(duì)照反應(yīng)，測(cè)定各個(gè)小分子配體在不同 濃度下對(duì)酶活反應(yīng)的抑制率，從而計(jì)算出各個(gè)小分子配體的ICs。值。本發(fā)明的FD12 其酶活抑制ICs。值(MM)為3.47士0.92。實(shí)施例3化合物抗HIV-1病毒增值測(cè)試
MT-2細(xì)胞種于96孔板中，每孔1(^個(gè)。培養(yǎng)基為含10X胎牛血清的RPMI 1640 培養(yǎng)基。HIV-1病毒以100個(gè)50X組織感染當(dāng)量來(lái)感染細(xì)胞，同時(shí)加入不同濃度梯 度的化合物培養(yǎng)過(guò)夜(以不加化合物的孔為空白對(duì)照)。次日，更換不含小分子 化合物的新鮮培養(yǎng)基。第四天，取100uL培養(yǎng)液上清，加入5X體積的Triton—X100 處理后得到病毒裂解液，然后用ELISA方法測(cè)定p24蛋白含量(p24是HIV-l的外殼 蛋白，可以作為衡量病毒粒子數(shù)量的指標(biāo))。簡(jiǎn)單的說(shuō)，就是利用雙抗夾心法測(cè) 定每個(gè)孔內(nèi)p24蛋白產(chǎn)生的量。將抗HIV免疫球蛋白包板過(guò)夜(pH 9. 6碳酸緩沖液， 4° C)，然后加入含4X脫脂奶粉的PBS封閉；加入100uL病毒裂解液后于37。 C孵 育1個(gè)小時(shí)，用預(yù)冷PBS沖洗若干次；加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的抗p24單克隆抗 體，用TMB顯色一刻鐘；然后加入1N的硫酸溶液終止反應(yīng)，在酶標(biāo)儀上讀取450咖 時(shí)的光吸收值。
以空白對(duì)照孔的光吸收值為參照，計(jì)算各個(gè)化合物抑制HIV-l病毒p24蛋白 的抑制率。抑制率％ = [1 - (E - N)/(P - N)] X 100%。 E代表化合物存 在時(shí)P24+細(xì)胞數(shù)量,P和N分別代表陽(yáng)性對(duì)照(不加化合物)和陰性對(duì)照(既
不加病毒也不加化合物)。
結(jié)果結(jié)果FD12抑制HIV-l病毒p24蛋白產(chǎn)生的IC5Q值如下(ug/ml): 25.34±2.11。
權(quán)利要求
1.N-[(2，3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
2. 如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗艾滋病藥物含有有效治療量的N- [(2， 3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇與合適的藥學(xué)上可接受的載體。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，該抗艾滋病藥物為針劑或者片劑。
4. 一種抑制艾滋病毒的方法，其特征在于，將N- [(2,3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇加入含有艾滋病病毒的溶液中。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，加入的N- [(2,3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇終濃度不小于23u M。
全文摘要
本發(fā)明屬生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種具有抗HIV活性的小分子化合物在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了N-[(2，3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。該化合物能夠抑制CypA活性，其酶活抑制IC₅₀值(μm)達(dá)到3.47±0.92，對(duì)HIV-1病毒p24蛋白亦有明顯抑制作用。將N-[(2，3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇加入含有艾滋病病毒的溶液中即可抑制艾滋病病毒的復(fù)制。該化合物具有抑制HIV-1病毒復(fù)制的能力，而且是針對(duì)細(xì)胞靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，不易形成耐藥性，適合AIDS患者終身用藥的需求。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK101590056SQ20091005326
公開(kāi)日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2009年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月17日
發(fā)明者龍 余, 唐麗莎, 胡海榮, 趙雪梅, 帥 陳 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)