專利名稱：一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬阿司匹林膠囊的制備領(lǐng)域，特別是涉及一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備 方法。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水楊酸(Acetylsalicylic Acid)，化學名為2-(乙酰氧 基)苯甲酸(2-ethanoylhydroxybenzoic acid)，分子式C9H804 ，分子量180.16 。 結(jié)構(gòu)式為 (^>r~C€OCH，
阿司匹林是一種白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭味，味微酸；遇濕氣即緩 緩水解。熔點為135C。本品在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無水乙醚中微 溶；在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解。
阿司匹林是歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，它誕生于1899年3月6日。1898年德國化 學家菲霍夫曼進行了合成，1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林(Aspirin)。 到目前為止，阿司匹林已應(yīng)用百年，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今它仍是世 界上應(yīng)用暈廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。 上世紀60年代，研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林在體內(nèi)具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋 放反應(yīng)，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有關(guān)。臨床上用于預防心腦血 管疾病的發(fā)作。
本品對血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，臨床可用于預防暫時性腦缺血 發(fā)作、心肌梗塞、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也 可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。
大量的臨床試驗顯示，對大部分病人來說，包括慢性穩(wěn)定性或不穩(wěn)定心絞痛患者， 阿司匹林75mg/日可有效降低發(fā)生急性心肌梗死和死亡的危險。這一劑量也可降低一 過性腦缺血發(fā)作患者腦卒中和死亡的發(fā)生率。歐洲一項腦卒中預防研究顯示，既往有 一過性腦缺血發(fā)作和腦卒中病史的患者使用阿司匹林25mg，每日2次，即50mg/日 可降低腦卒中或死亡的危險。臨床實踐證明，患者即使服用比表中劑量更高的阿司匹 林，療效不會進一步增加，但副作用的發(fā)生卻大大增加。因此在治療各種血栓性疾病 中，患者應(yīng)該使用最小的有效劑量，亦即長期應(yīng)用50—160mg/日，以達到最大療效， 而毒副作用則減至最小，這才是患者服用阿司匹林的最佳劑量。阿司匹林有擴張冠狀動脈和腦血管作用，未能抑制凝血酶原在肝臟合成，能抑制 環(huán)氧酶的活性和減少凝栓質(zhì)A2的形成，阻止血小板聚集，使其不易放出凝血因子， 具有一定的抗凝血作用?，F(xiàn)在臨床上大量用于心血管疾病及腦卒中的輔助治療和預防 用藥，以100mg/日的劑量長期服用。
阿司匹林可引起胃黏膜糜爛、出血及潰瘍等。多數(shù)患者服中等劑量阿司匹林數(shù)天， 即見大便隱血試驗陽性;長期服用本藥者潰瘍病發(fā)率高。除藥物的酸性直接致胃黏膜 損傷外，注射用藥亦可發(fā)生。阿司匹林能透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜 的保護作用，于是胃酸就可逆地彌散到組織中損傷細胞，致毛細血管破損而出血。近 來發(fā)現(xiàn)前列腺素對于維護胃黏膜具有一定的作用，而阿司匹林已證明能阻止前列腺素 的合成，使胃黏膜上皮脫落增加并超過更新速度，加重潰瘍的程度，使胃黏液減少。
因此，為了克服長期服用阿司匹林所產(chǎn)生的副作用，本發(fā)明對阿司匹林膠囊進行 了進一步的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法，本發(fā)明 的制備方法簡單，成本低，對環(huán)境有益，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明制備的阿司匹林膠囊 具有良好的穩(wěn)定性，并且明顯地減少了長期服用阿司匹林引起胃黏膜糜爛、出血及潰 瘍等藥物副作用。
本發(fā)明的一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法，包括
(1) 活性藥物丸芯的制備
取0-300微米的阿司匹林50-80g，用聚維酮l-5g，羥丙甲纖維素0.1-0.8g，以質(zhì) 量百分比濃度為5%乙醇溶液作為潤濕劑，制成活性丸芯；
(2) 腸溶包衣
取含有腸溶功能的包衣輔料3-60g、增塑劑0.3-6g、釋放劑0.01-0.06g、滑石粉 0.1-0.5g和純水5-30g配制成溶液，進行包衣和干燥，流化包衣參數(shù)為包衣罐預熱 至38。C，噴霧，包衣溫度25-55。C，霧化壓力0.2-0.45MPa，噴霧液流量2-80ml/min， 噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥20min,整粒，取丸徑400-1000微米的微丸，即得；
(3) 將微丸直接進行填充，制備成阿司匹林腸溶微丸膠囊。
所述步驟(2)中的含有腸溶功能的包衣輔料為聚丙烯酸樹脂(優(yōu)特奇L30D55)、
n號丙烯酸樹脂或m號丙烯酸樹脂等；
4所述步驟(2)中的增塑劑選自單硬脂酸甘油脂、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇 200-20000、葵二酸丁二酯、鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或兩種的混合物； 所述步驟(2)中的釋放劑為吐溫20-100或司班20-100等； 所述的阿司匹林腸溶微丸中阿司匹林的含量75%-85%。
本發(fā)明采用的腸溶包衣材料優(yōu)特奇L30D55，具有很好的成膜性、增塑性，所制 成的薄膜衣無色、無味、柔性好，具有良好的抗裂性，在熱、光、空氣及一定的溫濕 度下很穩(wěn)定，對產(chǎn)品儲存期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定性提供了良好的保障，根據(jù)穩(wěn)定性考察試驗， 阿司匹林腸溶微丸膠囊的游離水楊酸三年內(nèi)<3.0%。同時，由于阿司匹林遇水易分 解，所以噴霧-干燥的平衡非常重要；吐溫80作為釋放劑也是極其重要的。 有益效果
(1) 本發(fā)明的制備方法簡單，成本低，對環(huán)境有益，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；
(2) 本發(fā)明制備的阿司匹林腸溶微丸膠囊具有良好的穩(wěn)定性，并且明顯地減少了長期服 用阿司匹林引起胃黏膜糜爛、出血及潰瘍等藥物副作用。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用 于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
實施例1
(1) 取0-300微米的阿司匹林50g，用聚維酮K30 1-3g，羥丙甲纖維素0. 1-0. 5g 制成5%乙醇溶液作為潤濕劑，制成活性丸芯。干燥。整粒。得阿司匹林微丸；
(2) 取優(yōu)特奇L30D55 10-50g、檸檬酸三乙酯0. 2-lg、單硬脂酸甘油脂0. 1-0. 3g、 吐溫-80 0. 01-0. 03g、滑石粉O. 1-0. 4g、純水5-30g配制成溶液，進行包衣，
流化包衣參數(shù)為包衣罐預熱至38。C，噴霧，包衣溫度30。C，霧化壓力0.2MPa， 噴霧液流量25ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥20min，整粒，取丸徑400-1000微米 的微丸；經(jīng)檢測，阿司匹林含量82.05%，其他項目符合質(zhì)量標準。
(3) 將微丸直接進行填充，制成阿司匹林腸溶微丸膠囊。
經(jīng)檢測，阿司匹林含量為標示量95-105%，其他項目符合膠囊劑質(zhì)量標準。實施例2
(1) 取0-300微米的阿司匹林80g，用聚維酮K30 2-5g，羥丙甲纖維素0. 2-0. 8g 制成5%乙醇溶液作為潤濕劑，制成活性丸芯。干燥。整粒。得阿司匹林微丸；
(2) 取優(yōu)特奇L30D55 20-60g、檸檬酸三乙酯0. 5-1. 5g、單硬脂酸甘油脂 0.2-0.5g、吐溫-80 0.02-0.04g、滑石粉0. 2-0. 5g、純水5-30g配制成溶液，進行 包衣，流化包衣參數(shù)為包衣罐預熱至38'C，噴霧，包衣溫度45'C，霧化壓力0.45MPa， 噴霧液流量50ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥20min，整粒，取丸徑400-1000微米 的微丸；經(jīng)檢測，阿司匹林含量82.08%，其他項目符合質(zhì)量標準。
(3) 將微丸直接進行填充，制成阿司匹林腸溶微丸膠囊。
經(jīng)檢測，阿司匹林含量為標示量95-105%，其他項目符合膠囊劑質(zhì)量標準。
實施例3
(1) 取0-300微米的阿司匹林80g，用聚維酮K30 2-5g，羥丙甲纖維素0. 2-0. 8g 制成5%乙醇溶液作為潤濕劑，制成活性丸芯。干燥。整粒。得阿司匹林微丸；
(2) 取II號丙烯酸樹脂3-18g、檸檬酸三乙酯0. 5-1. 5g、葵二酸丁二酯0. 2-0. 5g、 司班-60 0. 01-0.06g、滑石粉O. 2-0. 4g、純水5-30g配制成溶液，進行包衣，流化 包衣參數(shù)為包衣罐預熱至38。C，噴霧，包衣溫度35。C，霧化壓力0.35MPa，噴霧 液流量60ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥20min，整粒，取丸徑400-1000微米的微 丸；經(jīng)檢測，阿司匹林含量82.00%，其他項目符合質(zhì)量標準。
(3) 將微丸直接進行填充，制成阿司匹林腸溶微丸膠囊。
經(jīng)檢測，阿司匹林含量為標示量95-105%，其他項目符合膠囊劑質(zhì)量標準。
實施例4
阿司匹林腸溶微丸膠囊的合格率檢驗(本標準參考美國藥典27版制定)
以下是，用本發(fā)明的制備方法連續(xù)生產(chǎn)的阿司匹林腸溶微丸三批樣品，檢驗結(jié)果如
下項目標準080301080302080303
性狀白色微丸符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定
鑒別呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)
游離水楊酸<0.3%0.02%0.022%0.0腦
釋放度酸中<7%1.10%1.12%1.16%
緩沖溶液中》80%98.80%98.55%99.20%
含量75%-85%82.20%82.81%82.33%
微生物限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定
其他項目均符合膠囊劑質(zhì)量標準
權(quán)利要求
1.一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法，包括(1)活性藥物丸芯的制備取0-300微米的阿司匹林50-80g，用聚維酮1-5g，羥丙甲纖維素0.1-0.8g，以質(zhì)量百分比濃度為5％乙醇溶液作為潤濕劑，制成活性丸芯；(2)腸溶包衣取含有腸溶功能的包衣輔料3-60g、增塑劑0.3-6g、釋放劑0.01-0.06g、滑石粉0.1-0.5g和純水5-30g配制成溶液，進行流化包衣及干燥，參數(shù)為流化包衣罐預熱至38℃，噴霧，包衣溫度25-55℃，霧化壓力0.2-0.45MPa，噴霧液流量2-80ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥20min，整粒，取丸徑400-1000微米的微丸，即得；(3)將微丸直接進行填充，制備成阿司匹林腸溶微丸膠囊。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法，其特征在于所 述步驟(2)中的含有腸溶功能的包衣輔料為聚丙烯酸樹脂、II號丙烯酸樹脂或III號 丙烯酸樹脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法，其特征在于所 述步驟(2)中的增塑劑選自單硬脂酸甘油脂、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇200-20000、 葵二酸丁二酯、鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或兩種的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法，其特征在于所 述步驟(2)中的釋放劑為吐溫20-100或司班20-100。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法，其特征在于所 述的阿司匹林腸溶微丸中阿司匹林的含量75%-85%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備方法，包括取0-300微米的阿司匹林50-80g，用聚維酮1-5g，羥丙甲纖維素0.1-0.8g，以質(zhì)量百分比濃度為5％乙醇溶液作為潤濕劑，制成活性丸芯；取含有腸溶功能的包衣輔料3-60g、增塑劑0.3-6g、釋放劑0.01-0.06g、滑石粉0.1-0.5g和純水5-30g配制成溶液，進行包衣，即得；再將微丸直接進行填充，制備成阿司匹林腸溶微丸膠囊。本發(fā)明的制備方法簡單，成本低，對環(huán)境有益，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明制備的阿司匹林膠囊具有良好的穩(wěn)定性，并且明顯地減少了副作用的產(chǎn)生。
文檔編號A61K9/48GK101491508SQ20091004580
公開日2009年7月29日 申請日期2009年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者周君弼, 李瑜峰, 蔣健慶 申請人:上海微丸醫(yī)藥開發(fā)有限公司;上海美優(yōu)制藥有限公司