專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種雙丹微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于心血管疾病的雙丹微丸，屬于中藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：雙丹片為中國(guó)藥典收載制劑，為治療胸痹的一種藥物，癥狀如《諸病源候論》胸痹篇云"胸痹之候，胸中幅服如滿(mǎn)，噎塞不利，習(xí)習(xí)如癢，喉里澀，心里強(qiáng)急痛，肌肉苦痹絞技如刺，不得俯仰，胸前皮皆痛，手不能犯，胸滿(mǎn)短氣而微者是也"?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)用于治療臨床上常見(jiàn)多發(fā)的冠心病、心絞痛，是冠狀動(dòng)脈硬化或痙攣致管腔狹窄，使冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急性、短暫性缺血、缺氧所引起的臨床綜合癥。雙丹口腔崩解片由丹參和牡丹皮的有效部位組成，具有活血化淤，通脈止痛之功效，用于淤血閉阻所致的胸痹。目前，市場(chǎng)上的雙丹口服劑型有口服液、顆粒、片劑和膠囊，口服液攜帶儲(chǔ)存不便，而顆粒、片劑和膠囊的生物利用度也不高，不能起到速效的作用。微丸是一種具有許多優(yōu)點(diǎn)的劑型，如一個(gè)劑量由多個(gè)分散單元組成，口服后可大面積、均勻地分散在胃腸道，提高藥物的生物利用度，在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)不受胃排空的影響，吸收重現(xiàn)性好；將微丸包上緩控釋薄膜衣，還可制成緩控釋微丸劑。但是，中藥制成微丸，也存在著很多問(wèn)題，尤其是對(duì)于一些中藥浸膏微丸制劑，由于浸膏量大，黏性較高，制成微丸時(shí)，通常由于載藥量小而限制了中藥浸膏微丸的發(fā)展。在現(xiàn)有技術(shù)中，通常，制成微丸所用的賦形劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素，由于微晶纖維素具有較好的膨脹性，制成的微丸成型較好，多釆用。采用微晶纖維素作為賦形劑制備雙丹微丸，當(dāng)微丸載藥量大于30%時(shí)，微丸成球性能差，粒度不均勻。在同樣的制備微丸的工藝條件下，常用的解決圓整率的問(wèn)題是適當(dāng)增加賦形劑微晶纖維素，以降低提取物的粘性，這又導(dǎo)致了載藥量低的問(wèn)題。因此，提高雙丹微丸載藥量，并制成合格外形的微丸，是目前需要解決的一大課題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種載藥量高、起效快、生物利用度高的雙丹微丸。本發(fā)明研究人員經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)意外發(fā)現(xiàn)，在雙丹微丸中加入適量的殼聚糖，可以得到載藥量較高的雙丹微丸，但由于殼聚糖遇水粘性變大，可以阻止藥物的釋放，用量大時(shí)影響藥物的釋放，達(dá)不到速效的效果，因此，在保證載藥量相對(duì)較高的同時(shí)，還必須控制殼聚糖的量，以使其不明顯影響雙丹成分的釋放。本發(fā)明雙丹微丸由原料藥材和制藥上可接受的賦形劑制成。木發(fā)明中，所用的原料藥為丹參、牡丹皮，原料藥材組分重量配比為丹參2-8重量份、牡丹皮l-4重量份。本發(fā)明中，原料藥重量配比優(yōu)選為丹參2-4重量份，牡丹皮l-2重量份。本發(fā)明中，原料藥重量配比更優(yōu)選為丹參2重量份，牡丹皮l重量份。本發(fā)明中，原料藥材是經(jīng)過(guò)提取制備取活性成分，將制備所得的活性成分再制成微丸，其中活性成分提取物的制備方法為牡丹皮蒸餾，蒸餾液另器收集；藥渣和丹參加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液60。C條件下濃縮至相對(duì)密度為1.14-1.16的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)60%，混勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至6(TC條件下相對(duì)密度為1.14-1.16的清膏，加入牡丹皮蒸餾液，繼續(xù)于6CTC減壓濃縮至相對(duì)密度為1.26，4CTC下抽真空干燥，粉碎，得活性提取物?；蛘?，本發(fā)明原料活性提取物還可以通過(guò)如下方式制得牡丹皮用蒸餾水蒸餾，蒸餾液另器收集，餾液置fC冰箱中放置一天，析出結(jié)晶，備用，過(guò)濾，取結(jié)晶，4(TC下抽真空干燥；藥渣和丹參加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液6(TC條件下濃縮至相對(duì)密度為1.14-1.16的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)60%，混勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至6(TC條件下相對(duì)密度為1.14-1.16的清膏，繼續(xù)于6(TC減壓濃縮至相對(duì)密度為1.26，4(TC下抽真空干燥，粉碎，將牡丹皮結(jié)晶物加入到上提取物中，混勻，得活性提取物。本發(fā)明中，所用的微丸賦形劑為微晶纖維素和殼聚糖；制備本發(fā)明微丸所用的黏合劑為30%-50%的乙醇。對(duì)于殼聚糖的合適用量，研究人員經(jīng)過(guò)試驗(yàn)篩選，得出以處方重量的5%-15%的范圍，更優(yōu)選為8%-12%的重量范圍，所得的雙丹微粒載藥量也相對(duì)較高，且所得的雙丹微丸有效成分釋放度較好。本發(fā)明中，雙丹微丸制劑的處方量配比為原料藥材活性成分提取物為20-60重量份，微晶纖維素20-70重量份，殼聚糖5-12重量份。優(yōu)選為原料藥材活性成分提取物為40-60重量份，微晶纖維素20-50重量份，殼聚糖8-12重量份。本發(fā)明微丸的制備方法包括如下步驟將原料藥活性提取物、賦形劑粉碎，過(guò)120目篩，將原料藥活性提取物、賦形劑混勻，以30%-50%的乙醇為黏合劑捏合均勻制軟材，采用擠出-滾圓成丸法制微丸，擠出-滾圓法的擠出速度為25-35r/min、滾圓速度為800-1000r/min、滾圓時(shí)間為4-8min。一、單用微晶纖維素與微晶纖維素、殼聚糖混合對(duì)照試驗(yàn)選取微晶纖維素、微晶纖維素與殼聚糖的混合，分成下表1中的試驗(yàn)小組共8組。微丸制備方法為稱(chēng)取適量原料藥活性提取物，粉碎，過(guò)120目篩，分別與不同試驗(yàn)組中所用的賦形劑混合，以30%的乙醇為黏合劑捏合均勻制軟材，采用擠出滾圓法制微丸，擠出滾圓法的擠出速度為30r/min、滾圓速度為900r/min、滾圓時(shí)間為5min，收集成型微丸，將制得的微丸篩分出在18-24目范圍內(nèi)的微丸，稱(chēng)重。試驗(yàn)方法測(cè)定總丸重、圓整度、18-24目丸收率，具體見(jiàn)表l表l試驗(yàn)分組試驗(yàn)組編提取物重微晶纖維素殼聚糖重總丸重圓整率18-24目丸號(hào)量份重量份量份(0)/0)收率(%)12080—48.4±0.2611.0±0.2187.3±0.1223070—45.7±0.1912.2±0.1885.8±0.1534060一30.7±0.1216.3±0.3257.6±0.1645050—一——540501046.6±0.1710.2±0.2388.9±0.23650401044.9±0.2011.4±0.3186.7±0.19760301040.5±0.1612.3±0.3583.1±0.15865251034.7±0.1414.8±.3780.2±0.19在試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，在使用賦形劑僅為微晶纖維素的情況下，當(dāng)雙丹微丸載藥量為40%時(shí)，微丸成球性差，收得的總丸重少，所得雙丹微丸的粒度也不均勻，18-24目范圍內(nèi)的微丸(微丸粒徑小于l鵬)所占比例也少，而當(dāng)載藥為50%時(shí)，制成的雙丹微丸基本上不能成球，為長(zhǎng)條狀或不規(guī)則的形狀，粒度極大。在賦形劑中加入適量殼聚糖，在載藥達(dá)60%時(shí)，成品微丸總丸重、18-24目范圍內(nèi)微丸收率都較高，且其粒度分布均勻，圓整率好，因此，加入適量的殼聚糖，可有效改變雙丹微丸載藥量不足的問(wèn)題，提高單位雙丹微丸的載藥比例。分別測(cè)定了上述各組所得微丸在15min內(nèi)的累積溶出度，1、2、3、5、6、7、8組累計(jì)溶出均可達(dá)到70%以上。二、殼聚糖在處方中所占比例篩選試驗(yàn)依次設(shè)殼聚糖在處方中占處方總重為3%、5%、10%、12%、15%、20%共6個(gè)組，活性提取物固定為占微丸處方總量的50%。分別測(cè)定總丸重、圓整度、18-24目丸收率及15min內(nèi)的累積溶出度，具體結(jié)果見(jiàn)表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>對(duì)于載藥為50%的微丸配方，當(dāng)殼聚糖低于5%時(shí)，成型微丸得率低，18-24目范圍內(nèi)的微丸也較少，微丸分布不均勻，而當(dāng)殼聚糖含量提高時(shí)，至20%，微丸在15min內(nèi)的累積溶出度相對(duì)較少，印象其發(fā)揮速效的作用，在殼聚糖為5%-15%為宜，優(yōu)選為5%-12%，更優(yōu)選為8%-12%。具體實(shí)施例以下從具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，需要說(shuō)明的是，所列出的各實(shí)施例不是為了限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地在可允許的范圍內(nèi)做出任何的變動(dòng)。實(shí)施例1提取物的制備丹參2000g牡丹皮1000g牡丹皮用蒸餾水蒸餾，蒸餾液另器收集；藥渣和丹參加水加8倍量水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次l小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液6(TC條件下濃縮至相對(duì)密度為1.14的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)60%，混勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至60。C條件下相對(duì)密度為1.14的清膏，加入牡丹皮蒸餾液，繼續(xù)于60。C減壓濃縮至相對(duì)密度為1.26，4(TC下抽真空干燥，粉碎，得活性提取物?；蛘?，牡丹皮用蒸餾水蒸餾，蒸餾液另器收集，餾液置4'C冰箱中放置一天，析出結(jié)晶，備用，過(guò)濾，取結(jié)晶，4(TC下抽真空干燥；藥渣和丹參加8倍量水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液6(TC條件下濃縮至相對(duì)密度為1.14的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)60%，混勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至6(TC條件下相對(duì)密度為1.14的清膏，繼續(xù)于60。C減壓濃縮至相對(duì)密度為1.26，4(TC下抽真空干燥，粉碎，將牡丹皮結(jié)晶物加入到上提取物中，混勻，得活性提取物。實(shí)施例2提取物的制備丹參8000g牡丹皮2000g牡丹皮用蒸餾水蒸餾，蒸餾液另器收集；藥渣和丹參加水加10倍量水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液6(TC條件下濃縮至相對(duì)密度為1.16的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)60%，混勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至6(TC條件下相對(duì)密度為1.16的清膏，加入牡丹皮蒸餾液，繼續(xù)于60。C減壓濃縮至相對(duì)密度為1.26，4(TC下抽真空干燥，粉碎，得活性提取物。實(shí)施例3雙丹微丸處方及制備原料藥材活性提取物20g微晶纖維素25g殼聚糖5g30%的乙醇20mL取原料藥，粉碎，過(guò)120目篩，將粉碎后的提取物與微晶纖維素、殼聚糖混合均勻，以30%的乙醇為黏合劑捏合均勻，制軟材，將制好的軟材采用擠出-滾圓法制備微丸，擠出速度為30r/min，滾圓速度為900r/min，滾圓時(shí)間為5min，收集合格成型微丸，6(TC下真空干燥，將干燥后的微丸用18-24目篩分級(jí)，取18-24目篩之間的微丸，稱(chēng)重，得42.1g，18-24目間微丸得率為84.1%。實(shí)施例4雙丹微丸處方及制備原料藥材活性提取物20g微晶纖維素15.2g殼聚糖4.8g40%的乙醇25mL取原料藥，粉碎，過(guò)120目篩，將粉碎后的提取物與微晶纖維素、殼聚糖混合均勻，以40%的乙醇為黏合劑捏合均勻，制軟材，將制好的軟材采用擠出-滾圓法制備微丸，擠出速度為30r/min，滾圓速度為800r/min，滾圓時(shí)間為6min，收集合格成型微丸，6(TC下真空干燥，將干燥后的微丸用18-24目篩分級(jí)，取18-24目篩之間的微丸，稱(chēng)重，得32.8g，18-24目間微丸得率為82.0%。實(shí)施例5雙丹微丸處方及制備原料藥材活性提取物20g微晶纖維素26g殼聚糖4g50%的乙醇30mL取原料藥，粉碎，過(guò)120目篩，將粉碎后的提取物與微晶纖維素、殼聚糖混合均勻，以50%的乙醇為黏合劑捏合均勻，制軟材，將制好的軟材采用擠出-滾圓法制備微丸，擠出速度為30r/min，滾圓速度為1000r/min，滾圓時(shí)間為5min，收集合格成型微丸，6(TC下真空干燥，將干燥后的微丸用18-24目篩分級(jí)，取18-24目篩之間的微丸，稱(chēng)重，得44.2g，18-24目間微丸得率為88.4%。實(shí)施例6微丸處方及制備方法原料藥材活性提取物30g微晶纖維素16g殼聚糖4g30%的乙醇30mL取原料藥，粉碎，過(guò)120目篩，將粉碎后的提取物與微晶纖維素、殼聚糖混合均勻，以50%的乙醇為黏合劑捏合均勻，制軟材，將制好的軟材采用擠出-滾圓法制備微丸，擠出速度為30r/min，滾圓速度為900r/min，滾圓時(shí)間為5min，收集合格成型微丸，6(TC下真空干燥，將干燥后的微丸用18-24目篩分級(jí)，取18-24目篩之間的微丸，稱(chēng)重，得36.6g，18-24目間微丸得率為73.2%。實(shí)施例3-6累計(jì)釋放溶出度測(cè)定采用《中國(guó)藥典》2000年版II部附錄XC溶出uceding轉(zhuǎn)藍(lán)法，溶出介質(zhì)為500ml人工胃液(pH=1.2)，溫度為37"C，轉(zhuǎn)藍(lán)轉(zhuǎn)速為100r/min。分別取實(shí)施例3-6中所得雙丹微丸0.3g，置轉(zhuǎn)藍(lán)中，轉(zhuǎn)藍(lán)接觸介質(zhì)開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于2、5、10、15、20、30、45min，精密量取釋放液5ml，隨即補(bǔ)充5ml同溫介質(zhì)。濾液放至室溫，過(guò)微孔濾膜(0.45um)，作為供試品溶液，分別精密吸取供試品溶液與對(duì)照品溶液(丹參素鈉溶液)各10ul，注入高效液相色譜儀，測(cè)定丹參素的含量，共平行測(cè)定六組，計(jì)算平均累積釋放溶出率。結(jié)果見(jiàn)表3。表3實(shí)施例3-6的累積釋放溶出度f(wàn)、累積溶出度(％)—實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6210.38.712.910.9537.631.939.736.21057.552.361.553.71578.971.280.674.52092.789.797.690.63010010010010045100100100100權(quán)利要求1、一種雙丹微丸，由原料藥和制藥上可接受的賦形劑制成，其特征在于(1)所用原料藥材組分重量配比為丹參2-8重量份，牡丹皮1-4重量份，原料藥材活性成分提取物的制備方法為牡丹皮蒸餾，蒸餾液另器收集；藥渣和丹參加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃條件下濃縮至相對(duì)密度為1.14-1.16的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)60％，混勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至60℃條件下相對(duì)密度為1.14-1.16的清膏，加入牡丹皮蒸餾液，繼續(xù)于60℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.26，40℃下抽真空干燥，粉碎，得活性提取物；(2)所用賦形劑為微晶纖維素和殼聚糖，所用的黏合劑為30％-50％的乙醇；(3)微丸處方中，原料藥材活性成分提取物為20-60重量份，微晶纖維素20-70重量份，殼聚糖5-15重量份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙丹微丸，其特征在于(1)所用原料藥材組分重量配比為丹參2-4重量份，牡丹皮l-2重量份，原料藥材活性成分提取物的制備方法為牡丹皮蒸餾，蒸餾液另器收集；藥渣和丹參加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液60。C條件下濃縮至相對(duì)密度為1.14-1.16的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)60%，混勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至60。C條件下相對(duì)密度為1.14-1.16的清膏，加入牡丹皮蒸餾液，繼續(xù)于6(TC減壓濃縮至相對(duì)密度為1.26，4(TC下抽真空干燥，粉碎，得活性提取物；(2)所用賦形劑為微晶纖維素和殼聚糖，所用的黏合劑為30%-50%的乙醇；(3)微丸處方中，原料藥材活性成分提取物為20-60重量份，微晶纖維素20-703、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙丹微丸，其特征是所述微丸處方中，原料藥材活性成分提取物為20-60重量份，微晶纖維素20-70重量份，殼聚糖5-15重量份。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的雙丹微丸，其特征是所述微丸處方中，原料藥材活性成分提取物為40-60重量份，微晶纖維素20-50重量份，殼聚糖8-12重量份。5、一種制備權(quán)利要求1、2或4中任一權(quán)利要求所述雙丹微丸的方法，包括將原料藥活性提取物、賦形劑粉碎，過(guò)120目篩，將原料藥活性提取物、賦形劑混勻，以30%-50%的乙醇為黏合劑捏合均勻制軟材，采用擠出-滾圓成丸法制微丸，擠出滾圓法的擠出速度為25-35r/min、滾圓速度為800-1000r/min、滾圓時(shí)間為4-8min。6、一種制備權(quán)利要求3所述雙丹微丸的方法，包括將原料藥活性提取物、賦形劑粉碎，過(guò)120目篩，將原料藥活性提取物、賦形劑混勻，以30%-50%的乙醇為黏合劑捏合均勻制軟材，采用擠出-滾圓成丸法制微丸，擠出滾圓法的擠出速度為25-35r/min、滾圓速度為800-1000r/min、滾圓時(shí)間為4-8min。全文摘要本發(fā)明涉及一種雙丹微丸，主要由原料藥丹參和牡丹皮及輔料微晶纖維素、殼聚糖及適量的黏合劑制成，本發(fā)明所制得的雙丹微丸，具有有效成分包含率高，制得的微丸成丸性好，在體內(nèi)崩解快等特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K36/71GK101596240SQ20091001237公開(kāi)日2009年12月9日申請(qǐng)日期2009年7月6日優(yōu)先權(quán)日2009年7月6日發(fā)明者屹關(guān),冬閆申請(qǐng)人:沈陽(yáng)億靈醫(yī)藥科技有限公司;關(guān)屹