專利名稱：：地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元及其組合物和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥生物
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元及其組合物和制劑。
背景技術(shù)：
：隨著微生態(tài)學(xué)(Microecology)的深入，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑(MicroecologicalModulator)也迅猛發(fā)展起來，所謂微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是指在微生態(tài)理論指導(dǎo)下，由調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，保持微生態(tài)平衡,提高人體健康水平或增強(qiáng)健康狀態(tài)的有益菌及其代謝產(chǎn)物和生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)制成的制劑，亦稱微生態(tài)制品，它是繼抗生素之后發(fā)展起來的新一類有益的微生物及其生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)的制品。與抗生素不同，這類制品不是殺菌，而是促菌，促進(jìn)生理上的有益菌的生長(zhǎng)發(fā)育，間接抑制有害菌，達(dá)到調(diào)整人類正常微生物群，保持微生態(tài)平衡的目的。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑分為益生菌、益生元及合生元三類。益生菌是指通過改善微生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用，達(dá)到提高宿主健康水平和健康狀態(tài)的微生物。目前應(yīng)用于人體的益生菌有雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、丁酸桿菌和酵母菌等。在臨床上可用于預(yù)防與治療腹瀉、腸易激綜合癥、炎性腸病、婦女細(xì)菌性陰道炎、幽門螺旋桿菌的治療、抗腫瘤治療、緩解各種便秘、肝性腦病、慢性肝炎和肝硬化，急性胰腺炎。益生元是一類非消化性碳水化合物(寡糖和多糖)、某些肽類、蛋白質(zhì)及脂類(包括醚及酣)，能夠選擇性刺激宿主結(jié)腸內(nèi)的一種或幾種有益菌生長(zhǎng)或活性，有益于改善宿主健康。合生元是益生菌與益生元的組合物，兩者作用兼?zhèn)?。合生元是通過改善微生態(tài)調(diào)節(jié)劑中的活菌在宿主胃腸道內(nèi)的存活與定植、選擇性地激活健康促進(jìn)菌的生長(zhǎng)和/或代謝。合生元的更強(qiáng)作用是活的益生菌與其特異的選擇性底物(益生元)之間的協(xié)作效應(yīng)，由于選擇性底物(益生元)的存在，輔助并保障益生菌在經(jīng)過胃和小腸時(shí)減效較小，并在大腸內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性快速生長(zhǎng)并定植成優(yōu)勢(shì)菌。益生菌和益生元相輔相成，共同發(fā)揮作用，為腸道建立一個(gè)良好的微生態(tài)環(huán)境。地衣芽孢桿菌為需氧兼厭氧菌，在有氧、微氧和無氧條件下都能迅速生長(zhǎng)繁殖，同時(shí)消耗生態(tài)環(huán)境中的游離氧，具有生態(tài)奪氧作用，造成低氧環(huán)境，促進(jìn)腸道有益生理性菌群如雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌及消化鏈球菌等生長(zhǎng)，抑制大部分腸道需氧致病菌生長(zhǎng)繁殖、恢復(fù)腸道生態(tài)平衡，使腹瀉等癥狀緩解或消失。寡糖是一類重要的益生元，目前研究主要針對(duì)雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌，對(duì)益生菌有高選擇性增殖效果，極大改善了胃腸功能，促進(jìn)食物的消化、吸收及腸道廢物的排出，還未見地衣芽孢桿菌與寡糖的合生元出現(xiàn)的相關(guān)研究、上市報(bào)道。因此，將地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元制成合生元組合物，具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元及其組合物和制劑，讓益生菌和益生元共同發(fā)揮作用，為腸道建立一個(gè)良好的微生態(tài)環(huán)境。一種地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元，包括地衣芽孢桿菌藥用活菌粉和寡糖類益生元；地衣芽孢桿菌藥用活菌粉中含活菌約300億/克；寡糖類益生元包括低聚木糖、低聚果糖、低聚異麥芽糖、聚葡萄糖、菊粉、低聚半乳糖、大豆低聚糖；地衣芽孢桿菌活菌粉與寡糖類益生元重量比為1:1-76，優(yōu)選l:4-40。一種地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元組合物，其特征在于地衣芽孢桿菌藥用活菌粉、寡糖類益生元和輔料各組分重量比分別為地衣芽孢桿菌藥用活菌粉1.25-5%;益生元5-95%，優(yōu)選20-50%;稀釋劑30-65%，粘合劑1-20%;崩解劑1-15%;潤(rùn)滑劑0.1-3%;包衣劑1-10%;矯味劑0.01-0.1%;著色劑0.0001-0.001%;助懸劑0.1-15%。合生元組合物每克組合物中含地衣芽孢桿菌活菌數(shù)為5-25億，優(yōu)選10-20億。一種地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元組合物的制劑，包括口服和外用劑，其特征在于按常規(guī)工藝將地衣芽孢桿菌藥用活菌粉、寡糖類益生元和輔料制備成口服普通片劑、口腔崩解片劑、分散片劑、腸溶片劑，顆粒劑、腸溶顆粒劑，膠囊劑、腸溶膠囊劑，干混懸劑，外用片劑。地衣芽孢桿菌為活性成分的微生物活菌制劑，地衣芽孢桿菌口服以后以活菌形式進(jìn)入腸道內(nèi)，在生長(zhǎng)代謝中能產(chǎn)生多種抗菌活性物質(zhì)，如短桿菌肽、枯草桿菌素、制霉菌素和頭孢菌素C等，故對(duì)葡萄球菌及酵母樣菌均有明顯拮抗作用。本發(fā)明將地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元制成組合物和制劑，益生元可以促進(jìn)地衣芽孢桿菌生長(zhǎng)繁殖，抑制有害菌生長(zhǎng)，提高宿主免疫力，減少腹瀉，增強(qiáng)保健。該合生元組合物涉及到的適合輔料中的稀釋劑是指乳糖、預(yù)交化淀粉、微晶纖維素、淀粉、甘露醇、糊精、交聯(lián)聚維酮、蔗糖、無機(jī)鹽中一種或幾種；粘合劑是指丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；崩解劑為甲基纖維素、聚維酮、變性淀粉、羥乙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素的一種或幾種；潤(rùn)滑劑是指十八醇、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅膠中的一種或幾種；包衣劑是指二氧化鈦、丙烯酸樹脂、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、歐巴代系列，腸溶衣包衣劑中的一種或幾種。矯味劑包括甜味劑和芳香劑，甜味劑是指山梨糖、木糖、木糖醇、甘油、甘草酸二鈉、甘露醇、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖、果糖、甜精、糖精鈉、甜菊糖甙、甜蜜素、葡萄糖、蔗糖、阿司帕坦等中一種或幾種；芳香劑是指小茴香油、玫瑰油、玫瑰香精、檸檬油、檸檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、菠蘿香精、木瓜香精、薄荷油、橙皮油、蘋果香精、橘味香精、杏味香精等中的一種或幾種；著色劑是指蘇木、紫草根、茜草根、甜菜紅、姜黃、山梔子、胡蘿卜素、松葉蘭、烏飯樹葉、葉綠酸銅鈉鹽、焦糖、氧化鐵、蘋果綠、莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、可溶性靛藍(lán)、桔黃G、日落黃、亮蘭、莧菜紅色淀、胭脂紅色淀、檸檬黃色淀、日落黃色淀等中的一種或幾種。助懸劑是指甘油、糖漿、山梨醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、植物多糖、卡波姆、聚維酮、聚乙烯醇、葡萄糖、丙烯酸鈉、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、硅酸鹽類等中的一種或幾種。具體實(shí)施例方式實(shí)驗(yàn)例證明寡糖類益生元對(duì)地衣芽孢桿菌生長(zhǎng)的積極影響，見表1。菌種地衣芽孢桿菌BL63516(中國(guó)藥品生物制品檢定所的菌種編號(hào))土肯養(yǎng)基種子培養(yǎng)基(％):牛肉粉0.5%、蛋白胨1%、氯化鈉0.5%，調(diào)pH至8.5。含不同濃度寡糖類益生元培養(yǎng)基益生元的濃度分別為0.01%、0.05%、0.10%、0.50%、1.00%、5.00%。方法不同濃度寡糖類益生元培養(yǎng)基制備于100ml三角瓶中，按照上述不同濃度的比例分別稱取一定量的低聚木糖、低聚果糖、低聚異麥芽糖、聚葡萄糖、菊粉、低聚半乳糖、大豆低聚糖干粉12rC滅菌20min后，冷卻，于各個(gè)含糖的三角瓶中，分別加入30ml無菌種子培養(yǎng)基混勻，即得。種子培養(yǎng)在無菌環(huán)境，接種一環(huán)斜面菌種至種子培養(yǎng)基，于37'C，150r/min培養(yǎng)16h。不同濃度寡糖類益生元對(duì)地衣芽孢桿菌生長(zhǎng)影響分別在含有低聚木糖、低聚果糖、低聚異麥芽糖、聚葡萄糖、菊粉、低聚半乳糖、大豆低聚糖濃度分別為0.00%、0.01%、0.05%、0.10%、0.50%、1.00%、5.00%的培養(yǎng)基中精確接入種子液，接種量為1%，置于37。C，150r/min培養(yǎng)，24h后進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表可以看出，培養(yǎng)24h后的測(cè)定結(jié)果顯示，在試驗(yàn)范圍內(nèi)，每種益生元對(duì)地衣芽孢桿菌BL63516都具有增殖作用，且每種益生元對(duì)地衣芽孢桿菌的增殖作用與添加量有關(guān)。培養(yǎng)基中低聚木糖的添加量為0.30%-0.70%,最適添加量為0.50%;低聚果糖的添加量為0.03%-0.10%，最適添加量為0.05%;低聚異麥芽糖的添加量為0.03%-0.1%和5.00%-10.00%，最適添加量為5.00%;聚葡萄糖的添加量為0.30%_0.70%,最適添加量為0.50%;菊粉的添加量為0.01%-0.10%，最適添加量為0.01%;低聚半乳糖的添加量為0.30%-0.70%，最適添加量為0.50%;大豆低聚糖的添加量為5.00%-10.00%，最適添加量為5.00%。下面例1-例30是地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元組合物的制劑。各例的組合物中含地衣芽孢桿菌10-20億/克。根據(jù)地衣芽孢桿菌單次最小有效劑量為5億的標(biāo)準(zhǔn)，總體控制制劑中寡糖類益生元的用量分別為低聚木糖的每日最小有效劑量為0.7g，低聚果糖的每日最小有效劑量為3g，低聚異麥芽糖的每日最小有效劑量為10g，聚葡萄糖的每日最小有效劑量為lg，菊粉的每日最小有效劑量為3g，低聚半乳糖的每日最小有效劑量為2g，大豆低聚糖的每日最小有效劑量為2g。實(shí)施例1取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg(每克活菌粉中含活菌300億，下同)，低聚木糖120Kg，微晶纖維素150Kg,淀粉25Kg，低取代羥丙基纖維素17.5Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30適量制軟材，20目篩制濕顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5Kg，混合均勻后，壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10億。實(shí)施例2取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，低聚木糖150Kg，糊精75Kg，淀粉70Kg，羧甲基淀粉鈉14Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入4%羥丙基甲基纖維素適量制軟材，20目篩制濕顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入滑石粉3.5Kg,混合均勻后，壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10.21億。實(shí)施例3取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，低聚木糖120Kg，預(yù)膠化淀粉120Kg，微晶纖維素65Kg，交聯(lián)聚維酮14Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入硬脂酸鎂1.5Kg，混合均勻后，直接壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10.86億。實(shí)施例4取地衣芽孢桿菌活菌粉60Kg，低聚異麥芽糖120Kg，微晶纖維素120Kg，乳糖60Kg，低取代羥丙基纖維素20Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入10%淀粉漿適量制軟材，20目篩制濕顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入微粉硅膠1.2Kg，混合均勻后，壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌17.5億。實(shí)施例5取地衣芽孢桿菌活菌粉60Kg，低聚異麥芽糖150Kg，淀粉120Kg，糊精70Kg，微晶纖維素66Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入1%羧甲基纖維素鈉適量制軟材，20目篩制濕顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入滑石粉8Kg，混合均勻后，壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌18.25億。實(shí)施例6取地衣芽孢桿菌活菌粉60Kg，聚葡萄糖120Kg，預(yù)膠化淀粉140Kg，微晶纖維素40Kg，乳糖13Kg，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉15Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入硬脂酸鎂2Kg，混合均勻后，直接壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌17億。實(shí)施例7取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，聚葡萄糖120Kg，微晶纖維素70Kg，甘露醇83Kg，交聯(lián)聚維酮28Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入含有0.035Kg日落黃的4%聚維酮K30適量制軟材，40目篩制濕顆粒，4(TC干燥，32目篩整粒，加入桔味香精0.35Kg，甜菊武0.105Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10.5Kg,硬脂酸鎂1.75Kg，混合均勻后，壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10.9億。實(shí)施例8取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，聚葡萄糖150Kg，乳糖20Kg，甘露醇80Kg，淀粉20Kg，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉24.5Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入含有0.04Kg檸檬黃的3%羥丙基甲基纖維素適量制軟材，40目篩制濕顆粒，4(TC干燥，32目篩整粒，加入檸檬香精0.35Kg，糖精鈉0.07Kg，低取代羥丙基纖維素17.5Kg，滑石粉7Kg，混合均勻后，壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌11.4億。實(shí)施例9取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，菊粉120Kg，預(yù)膠化淀粉75Kg，甘露醇90Kg，乳糖20Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13.5Kg，日落黃鋁色淀0.07Kg，阿斯帕坦0.175Kg，橘味香精0.35Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入硬脂酸鎂1.5Kg，混合均勻后，直接壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌12億。實(shí)施例10取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，菊粉120Kg，微晶纖維素70Kg，硫酸鈣45Kg，甘露醇40Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉28Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入含有0.035Kg蘋果綠的2%羥丙基甲基纖維素適量制軟材，40目篩制濕顆粒，40'C干燥，32目篩整粒，加入蘋果香精0.35Kg，0.07Kg甜蜜素，低取代羥丙基纖維素10.5Kg，微粉硅膠1.05Kg，混合均勻后，壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10.29億。實(shí)施例11取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg,菊粉150Kg，預(yù)膠化淀粉80Kg，硫酸鈣24Kg，乳糖16.5Kg，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉24.5Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入含有0.035Kg蘋果綠的2%聚維酮K30適量制軟材，40目篩制濕顆粒，4(TC干燥，32目篩整粒，加入木瓜香精0.35Kg，甜菊甙0.14Kg,低取代羥丙基纖維素17.5Kg，硬脂酸鎂1.5Kg，混合均勻后，壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10.06億。實(shí)施例12取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，菊粉120Kg，微晶纖維素75Kg，甘露醇60Kg，預(yù)膠化淀粉40Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉14Kg，低取代羥丙基纖維素10Kg，檸檬黃鋁色淀0.07Kg，阿斯帕坦0.0875Kg，杏味香精0.35Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入硬脂酸鎂1.5Kg，混合均勻后，直接壓片，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10.08億。實(shí)施例13取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，低聚半乳糖120Kg，微晶纖維素70Kg，淀粉55Kg，甘露醇50Kg，低取代羥丙基纖維素17.5Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30適量制軟材，20目篩制濕顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5Kg，混合均勻后，壓片，以尤特奇L100-55為包衣材料，包腸溶衣。包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10.09億。實(shí)施例14取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg,低聚半乳糖150Kg，微晶纖維素70Kg，糊精44Kg，甘露醇35Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13.5Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入3%羥丙基甲基纖維素適量制軟材，20目篩制濕顆粒，4CTC干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5Kg，混合均勻后，壓片，以雅克宜930為包衣材料，包腸溶衣，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌H.43億。實(shí)施例15取地衣芽孢桿菌活菌粉30Kg，低聚半乳糖120Kg，預(yù)膠化淀粉115Kg，微晶纖維素70Kg，交聯(lián)聚維酮14Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入硬脂酸鎂1.5Kg，混合均勻后，直接壓片，以歐巴代II為包衣材料，包腸溶衣，包裝后即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌10.29億。實(shí)施例16取地衣芽孢桿菌活菌粉4Kg，低聚半乳糖24Kg,甘露醇43.64Kg，乳糖21.82Kg，低取代羥丙基纖維素3Kg，甜菊甙0.04Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入含有檸檬黃0.01Kg的3%聚維酮K30適量制軟材，18目篩制濕顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5Kg,混合均勻后，裝袋即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌11.12億。實(shí)施例17取地衣芽孢桿菌活菌粉4Kg，大豆低聚糖30Kg，蔗糖34,65Kg，淀粉25.52Kg，羧甲基淀粉鈉4Kg，阿司帕坦0.05Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入含有莧菜紅O.OlKg的8%淀粉漿適量制軟材，18目篩制濕顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入微粉硅膠0.3Kg，混合均勻后，裝袋即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌11.36億。實(shí)施例18取地衣芽孢桿菌活菌粉4Kg，大豆低聚糖24Kg，乳糖43.3Kg，微晶纖維素21.7Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2Kg，粉碎過80目篩混合均勻，加入含有日落黃O.OlKg的1%羧甲基纖維素鈉適量制軟材，18目篩制濕顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒后，以雅克宜930MP為包衣溶液進(jìn)行包衣，向顆粒中加入滑石粉3.0Kg，糖精鈉0.03Kg，混合均勻后，裝袋即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌12.16億。實(shí)施例19取地衣芽孢桿菌活菌粉4Kg,大豆低聚糖37Kg，乳糖35.75Kg，糊精23.83Kg，淀粉11.92Kg，粉碎過IOO目篩混合均勻后，以雅克宜93F為包衣液進(jìn)行粉末包衣，向顆粒中加入硬脂酸鎂1.5Kg，甜蜜素0.05Kg，混合均勻后，裝袋即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌12.48億。實(shí)施例20取地衣芽孢桿菌活菌粉4Kg，大豆低聚糖24Kg，粉碎過200目篩，山梨醇10Kg，乳糖45Kg，羥丙基甲基纖維素3Kg，阿拉伯膠10Kg，阿司帕坦0.05Kg，粉碎過100目篩，混合均勻后，以2%羥丙基纖維素制軟材，24目篩制濕顆粒，4CTC干燥，20目篩整粒后，加入0.3Kg的微粉硅膠，混合均勻后，裝袋即得，每克組合物含地衣芽孢桿菌12.30億。實(shí)施例21取地衣芽孢桿菌活菌粉1Kg，低聚果糖12Kg，乳糖7.8Kg，淀粉3.9Kg,硬脂酸鎂0.3Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，裝入膠囊，每克組合物含地衣芽孢桿菌11.81億。實(shí)施例22取地衣芽孢桿菌活菌粉lKg，低聚果糖15Kg,微晶纖維素5.85Kg，乳糖2.9Kg，微粉硅膠0.25Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，裝入膠囊，每克組合物含地衣芽孢桿菌12.8億。實(shí)施例23取地衣芽孢桿菌活菌粉1Kg，低聚異麥芽糖12Kg，微晶纖維素7.2Kg，乳糖3.5Kg，低取代羥丙基纖維素1.25Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，加入2%羧甲基纖維素鈉適量制軟材，24目篩制濕顆粒，4(TC干燥，24目篩整粒后，向顆粒中加入微粉硅膠0.075Kg，混合均勻后，裝入膠囊，每克組合物含地衣芽孢桿菌13.2億。實(shí)施例24取地衣芽孢桿菌活菌粉lKg，低聚異麥芽糖15Kg，淀粉3.43Kg，糊精1.72Kg，羧甲基淀粉鈉0.75Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，加入2%羥丙基甲基纖維素適量制軟材，24目篩制濕顆粒，4(TC干燥，24目篩整粒后，向顆粒中加入硬脂酸鎂O.1Kg，混合均勻后，裝入膠囊，每克組合物含地衣芽孢桿菌14億。實(shí)施例25取地衣芽孢桿菌活菌粉lKg，低聚果糖12Kg,微晶纖維素7.1Kg，乳糖3.55Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.75Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，加入3%聚維酮K30適量制軟材，擠出一滾圓法制微丸，4(TC干燥，回收24—32目的微丸，向微丸中加入硬脂酸鎂O.1Kg,混合均勻后，裝入膠囊，每克組合物含地衣芽孢桿菌13.84億。實(shí)施例26取地衣芽孢桿菌活菌粉1Kg，低聚木糖12Kg，糊精4.55Kg，微晶纖維素7.2Kg，硬脂酸鎂0.25Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，裝入腸溶膠囊，每克組合物含地衣芽孢桿菌11.6億。實(shí)施例27取地衣芽孢桿菌活菌粉1Kg，低聚木糖15Kg，淀粉6Kg，乳糖3Kg，微粉硅膠0.075Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，裝入腸溶膠囊，每克含地衣芽孢桿菌不低于12.1億。實(shí)施例28取地衣芽孢桿菌活菌粉lKg，低聚木糖12Kg，微晶纖維素5.7Kg，淀粉2.8Kg，羧甲基淀粉鈉0.5Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，加入3%羥丙基纖維素適量制軟材，24目篩制濕顆粒，4CTC干燥，24目篩整粒后，向顆粒中加入微粉硅膠0.05Kg，混合均勻后，裝入腸溶膠囊，每克組合物含地衣芽孢桿菌12.6億。實(shí)施例29取地衣芽孢桿菌活菌粉1Kg，低聚木糖15Kg，淀粉3.4Kg，蔗糖1.7Kg，低取代羥丙基纖維素0.75Kg,粉碎過80目篩混合均勻后，加入8%淀粉漿適量制軟材，24目篩制濕顆粒，4(TC干燥，24目篩整粒后，向顆粒中加入硬脂酸鎂O.1Kg，混合均勻后，裝入腸溶膠囊，每克含地衣芽孢桿菌不低于12.3億。實(shí)施例30取地衣芽孢桿菌活菌粉1Kg，低聚木糖12Kg，微晶纖維素8.01Kg，乳糖2.67Kg，交聯(lián)聚維酮0.75Kg，粉碎過80目篩混合均勻后，加入4%羥丙基甲基纖維素適量制軟材，擠出一滾圓法制微丸，4(TC干燥，回收24—32目的微丸，以雅克宜93F為包衣材料，包腸溶衣，得到腸溶微丸，裝入腸溶膠囊，每克組合物含地衣芽孢桿菌12.8億。本發(fā)明組合物片劑的制備方法按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡糖、稀釋劑、崩解劑，粉碎過篩混合均勻后，加濕潤(rùn)劑或粘合劑制軟材，制粒，整粒，加入助流劑(其中分散片和口腔崩解片還加入了矯味劑及崩解劑)混合均勻，壓片。該組合物直壓片的制備方法按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡糖、稀釋劑、崩解劑、粘合劑，其中分散片和口腔崩解片還加入了矯味劑及著色劑，粉碎過篩混合均勻后，加入助流劑混合均勻，壓片。該組合物腸溶片劑的制備方法按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡糖、稀釋劑、崩解劑，粉碎過篩混合均勻后，加濕潤(rùn)劑或粘合劑制軟材，制粒，整粒，加入助流劑混合均勻，壓片，包腸溶衣。該組合物顆粒劑的制備方法按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡、稀釋劑、崩解劑，粉碎過篩混合均勻后，加濕潤(rùn)劑或粘合劑制軟材，制粒，整粒，加入助流劑混合均勻，包裝即得。該組合物腸溶顆粒劑的制備方法按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡糖、稀釋劑、崩解劑，粉碎過篩混合均勻后，加濕潤(rùn)劑或粘合劑制軟材，制粒，整粒，包腸溶衣，加入助流劑混合均勻，包裝即得。該組合物(腸溶)膠囊劑的制備方法按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡糖、稀釋劑，粉碎過篩后，加入助流劑混合均勻，裝入(腸溶)膠囊。該組合物(腸溶)膠囊劑還可以通過以下方法①按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡糖、稀釋劑、崩解劑，粉碎過篩混合均勻后，加濕潤(rùn)劑或粘合劑制軟材，制粒，整粒，加入助流劑混合均勻，裝入(腸溶)膠囊。②按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡糖、稀釋劑、崩解劑，粉碎過篩混合均勻后，加濕潤(rùn)劑或粘合劑制軟材，擠出一滾圓法制丸，回收24—32目微丸，加入助流劑混合均勻，裝入(腸溶)膠囊。該組合物干混懸劑制備方法按照重量百分比稱取地衣芽孢桿菌活菌粉、寡糖過200目篩，稀釋劑、助懸劑、矯味劑過ioo目篩，混合均勻后，加濕潤(rùn)劑或粘合劑制軟材，制粒，整粒，加入助流劑混合均勻，包裝即得。權(quán)利要求1、一種地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元，其特征在于將地衣芽孢桿菌藥用活菌粉與寡糖類益生元組合；地衣芽孢桿菌藥用活菌粉中含活菌約300億/克；寡糖類益生元包括低聚木糖、低聚果糖、低聚異麥芽糖、聚葡萄糖、菊粉、低聚半乳糖、大豆低聚糖；地衣芽孢桿菌活菌粉與寡糖類益生元重量比為1∶1-76，優(yōu)選1∶4-40。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元，其特征在于其中的每種益生元對(duì)地衣芽孢桿菌都具有增殖作用，且每種益生元對(duì)地衣芽孢桿菌的增殖作用與添加量有關(guān)，益生元添加量占培養(yǎng)基的重量百分比是0.01-10.00%;種子培養(yǎng)基牛肉粉0.5%、蛋白胨1%、氯化鈉0.5%，調(diào)pH至8.5;培養(yǎng)基中低聚木糖的添加量為0.30%-0.70%,低聚果糖的添加量為0.03%-0.10%，低聚異麥芽糖的添加量分別為0.03%-0.1°/。和5.00%-10.00%，聚葡萄糖的添加量為0.30%_0.濯，菊粉的添加量為0.01%-0.10%，低聚半乳糖的添加量為0.30%-0.70%,大豆低聚糖的添加量為5.00%-10.00%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元，其特征在于培養(yǎng)基中低聚木糖的最適添加量為0.50%;低聚果糖的最適添加量為0.05%;低聚異麥芽糖的最適添加量為5.00%;聚葡萄糖的最適添加量為0.50%;菊粉的最適添加量為0.01%;低聚半乳糖的最適添加量為0.50%;大豆低聚糖的最適添加量為5.00%。4、一種如權(quán)利要求1所述的地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元的組合物，其特征在于合生元組合物中地衣芽孢桿菌藥用活菌粉、寡糖類益生元和輔料各組分重量百分比分別為地衣芽孢桿菌藥用活菌粉1.25-5%、益生元5-95%，優(yōu)選20-50%、稀釋劑30-65%、粘合劑1-20%、崩解劑1-15%、潤(rùn)滑劑0.1-3%、包衣劑1-10%、矯味劑0.01-0.1%、著色劑0.0001-0.001%、助懸劑0.1-15%。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元組合物，其特征在于輔料中的稀釋劑是指乳糖、預(yù)交化淀粉、微晶纖維素、淀粉、甘露醇、糊精、交聯(lián)聚維酮、蔗糖、無機(jī)鹽中一種或幾種；粘合劑是指丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；崩解劑為甲基纖維素、聚維酮、變性淀粉、羥乙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素的一種或幾種；潤(rùn)滑劑是指十八醇、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅膠中的一種或幾種；包衣劑是指二氧化鈦、丙烯酸樹脂、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚維酮、聚乙烯吡咯垸酮、歐巴代系列，腸溶衣包衣劑中的一種或幾種；矯味劑包括甜味劑和芳香劑，甜味劑是指山梨糖、木糖、木糖醇、甘油、甘草酸二鈉、甘露醇、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖、果糖、甜精、糖精鈉、甜菊糖甙、甜蜜素、葡萄糖、蔗糖、阿司帕坦等中一種或幾種；芳香劑是指小茴香油、玫瑰油、玫瑰香精、檸檬油、檸檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、菠蘿香精、木瓜香精、薄荷油、橙皮油、蘋果香精、橘味香精、杏味香精等中的一種或幾種；著色劑是指蘇木、紫草根、茜草根、甜菜紅、姜黃、山梔子、胡蘿卜素、松葉蘭、烏飯樹葉、葉綠酸銅鈉鹽、焦糖、氧化鐵、蘋果綠、莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、可溶性靛藍(lán)、桔黃G、日落黃、亮蘭、莧菜紅色淀、胭脂紅色淀、檸檬黃色淀、日落黃色淀等中的一種或幾種；助懸劑是指甘油、糖漿、山梨醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、植物多糖、卡波姆、聚維酮、聚乙烯醇、葡萄糖、丙烯酸鈉、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、硅酸鹽類等中的一種或幾種。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元組合物，其特征在于每克組合物中含地衣芽孢桿菌活菌數(shù)為5-25億，優(yōu)選10-20億。7、一種如權(quán)利要求4所述的地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元組合物的制劑，包括口服和外用劑，其特征在于按常規(guī)工藝將地衣芽孢桿菌藥用活菌粉、寡糖類益生元和輔料制備成口服普通片劑、口腔崩解片劑、分散片劑、腸溶片劑，顆粒劑、腸溶顆粒劑，膠囊劑、腸溶膠囊劑，干混懸劑，外用片劑。8、一種如權(quán)利要求7所述的合生元組合物制劑的用量，其特征在于制劑中寡糖類益生元的用量分別為低聚木糖的每日最小有效劑量為0.7g，低聚果糖的每日最小有效劑量為3g，低聚異麥芽糖的每日最小有效劑量為10g，聚葡萄糖的每日最小有效劑量為lg，菊粉的每日最小有效劑量為3g，低聚半乳糖的每日最小有效劑量為2g，大豆低聚糖的每日最小有效劑量為2g。全文摘要地衣芽孢桿菌與寡糖類益生元的合生元及其組合物和制劑，其特征在于合生元包括地衣芽孢桿菌藥用活菌粉和寡糖類益生元，其中活菌粉中含活菌約300億/克；地衣芽孢桿菌活菌粉與寡糖類益生元重量比為1∶1-76；組合物的藥用活菌粉、寡糖類益生元和輔料各組分重量比分別為地衣芽孢桿菌藥用活菌粉1.25-5％；益生元5-95％，優(yōu)選20-50％；稀釋劑30-65％，粘合劑1-20％；崩解劑1-15％；潤(rùn)滑劑0.1-3％；包衣劑1-10％；矯味劑0.01-0.1％；著色劑0.0001-0.001％；助懸劑0.1-15％；合生元組合物按常規(guī)工藝制備成口服普通片劑、口腔崩解片劑、分散片劑、腸溶片劑，顆粒劑、腸溶顆粒劑，膠囊劑、腸溶膠囊劑，干混懸劑，外用片劑。體外試驗(yàn)表明，各制劑均可促進(jìn)地衣芽孢桿菌生長(zhǎng)繁殖，抑制有害菌生長(zhǎng)，提高宿主免疫力，減少腹瀉，增強(qiáng)保健。文檔編號(hào)A61P37/04GK101537020SQ20091001126公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2009年4月24日優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日發(fā)明者苛崔,李顯林,李雪龍,蘇顯英,鄭白水申請(qǐng)人:東北制藥集團(tuán)公司沈陽第一制藥廠