專利名稱：包含外壁殼的制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含活性物質的制劑、其制備及其用途。
背景技術：
從W0-2005/000280中已知使用天然取得的(通常為植物)孢子的外壁涂層作為 用于醫(yī)藥品和飲食物質的遞送媒介物。這些涂層可通過采用有機溶劑、堿和酸的連續(xù)處理 以便除去可能粘附于或包含在外壁殼內的脂質、碳水化合物、蛋白和核酸組分而從孢子中 分離。酶催法也已經被用于從孢子的其他組分分離外壁涂層。外壁涂層(或殼)采取基本上空心的膠囊的形式，其可用另一物質注入或填充， 或化學地或物理地結合至另一物質。已知它們在化學上和物理上是非常穩(wěn)定的。根據 TO-2005/000280，藥學和飲食活性物質可物理地或化學地被結合至這種空心外壁殼、被吸 收在這種空心外壁殼上或更常見地被封裝在這種空心外壁殼內。然后可配制外壁/活性物 質的組合(通常與常規(guī)的賦形劑、稀釋劑或載體混合和/或與釋放速率調節(jié)劑混合)用于 所期望的遞送模式，例如口服、含服或肺部的遞送。W0-2007/012857還公開了外壁殼作為局部制劑中的遞送媒介物的用途。該文獻 描述了如何能夠通過輕柔的摩擦而導致外壁殼釋放其內部封裝的物質，不管其機械強度和 化學強度。這使得外壁殼特別適于將諸如化妝品或遮光劑的物質局部遞送至諸如皮膚的表當配制活性物質時，有時必須至少臨時性地保護該物質不受諸如光、潮濕或氧氣 (空氣)的外界影響。這可能是為了改善該制劑的儲存穩(wěn)定性，或可能是為了保證該制劑在 其遞送至患者后達到身體的適當部位。特別地，如果待口服遞送的藥物或保健食品要達到 諸如腸或血流的其最終預期的目的地，那么該待口服遞送的藥物或功能食物可能需要被保 護，使其不受胃內部的苛刻的酸性環(huán)境影響。這應用于，例如，親水的、可水解的和/或酸不 穩(wěn)定的物質，如蛋白。揮發(fā)性活性物質可能也需要類似的保護，否則可能會通過外壁遞送媒介物的孔隙 而過早地損失。外壁殼自身可對封裝的活性物質提供一定程度的保護，例如針對諸如光和/或氧 氣(空氣)的大氣效應和由此過早降解的保護。它們提供的物理保護還可有助于減少通過 蒸發(fā)、擴散或浸出引起的活性物質的損失。還發(fā)現(xiàn)(如在W0-2007/012856中所公開)，如果 外壁殼自身能夠作為抗氧化劑而非僅僅作為氧氣(空氣)的物理障礙，那么即使當活性物 質是在該殼之外而不是封裝在該殼之內時，這種效應也是可以觀察到的。然而，已知外壁殼在其表面上具有納米尺寸的孔隙，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)諸如胃液的外部 試劑可通過該孔隙進入殼并攻擊封裝在其中的活性物質，或者封裝的活性物質可通過該孔 隙過早地浸出。特別地，已發(fā)現(xiàn)封裝在無保護的外壁殼內并口服遞送的親水的、可水解的和 /或酸不穩(wěn)定的物質，例如蛋白或碳水化合物，當暴露于胃液時易于相當快速地損失，并由 此可能不能在體內存在足夠長的時間以到達腸或血流。這種現(xiàn)象以及隨之發(fā)生的對保護外壁封裝的、預期口服遞送的活性物質的需求在W0-2005/000280中未考慮。該文獻提及外壁封裝的活性物質的口服遞送，并且提及外壁殼 被吸收至血流中并在那里分解以釋放封裝的物質的能力。然而，它暗示，外壁殼自身可在封 裝的物質通過胃時對該封裝的物質提供足夠的保護?，F(xiàn)在已知這一情況并不總是屬實，對 于PH敏感的和/或親水的物質來說尤其如此。在封裝的活性物質需要另外的保護時，W0-2005/000280和W0-2007/012857都提 倡使用在外壁殼周圍的保護性涂層。據稱，合適的涂層材料包括阿拉伯樹膠、淀粉、紫膠、明 膠和脂質如可可油或蜂蠟。然而，在固體顆粒(特別是天然取得的外壁殼)周圍涂覆均勻的涂層是困難的，固 體顆粒的表面可能顯示出諸如裂縫或毛刺的不均勻性。理想地，涂層將需要阻塞連接外殼 表面與其內部空腔的所有孔隙。被涂覆的殼還將需要在尺寸和形狀上足夠均勻以保證所得 制劑滿足質量控制和管理標準并提供活性物質濃度的均勻性，另外，該涂層還必須達到允 許封裝的活性物質在體內適當的釋放曲線的程度。此外，對于外壁遞送媒介物所觀察到的獨特性質，S卩，它們不受阻礙地進入血流并 在那里降解以便釋放關聯(lián)的活性物質(或在釋放所述活性物質之前至少行進至上胃腸道 或下胃腸道)的能力，可預期通過應用另一材料的外部涂層而被損害。涂層還不可避免地影響諸如外壁殼的顆粒的整體性質，特別是它們的流動性和粘 附性，這在一些情況下對制劑的容易性和/或對遞送的容易性(例如，更粘的顆?？赡軐Ψ?部遞送是特別不合適的)具有有害作用。因此，保護性涂層的涂覆會使制劑過程顯著地復
ο涂覆的涂層還可在制造、運輸或儲存期間被物理地和或化學地損壞，結果是其保 護封裝的活性物質的能力會被損害。因此，期望提供用于保護要在外壁殼中或外壁殼上遞送的活性物質的可選擇的方 法，所述方法能夠克服或至少減輕上述問題。本發(fā)明的一個目的是提供新穎的含有活性物 質的制劑，特別是用于口服施用和/或用于掩蔽味道的制劑，所述制劑能夠對活性物質提 供適當程度的保護，同時還有助于所述物質在其預期的作用位點獲得適當的釋放曲線。

發(fā)明內容
根據本發(fā)明的第一方面，提供了含有被封裝在天然存在的孢子的外壁殼內的活性 物質以及也被封裝在所述外壁殼內的保護性添加劑(protectiveadditive)的制劑。外壁殼可封裝兩種或更多種活性物質和/或兩種或更多種保護性添加劑。本發(fā)明由此提出，保護性添加劑應當與活性物質一起被共同封裝在外壁殼內，而 不是被用作所述殼的外表面周圍的涂層。已發(fā)現(xiàn)這能夠對封裝的活性物質提供剛好有效程 度的保護。然而，這樣的共同封裝能夠實現(xiàn)卻完全不是明顯的?？深A期，例如，用添加劑以 及活性物質裝載外壁殼將導致活性物質被推出所述殼，或活性物質后來從被損害的殼中釋 放。在許多情況下，可能還預期，將保護性添加劑封裝在外壁殼內將是難以實現(xiàn)的。通 常作為保護性添加劑用于例如藥學或飲食制劑中的許多物質是以固體涂層的形式被應用 的。這樣的涂層通常是聚合的分子并經常是太大而不能通過天然存在的外壁殼的納米尺寸 的孔隙。因此，可預期它們在外壁殼的外表面周圍沉積為涂層，而不是滲入所述殼。然而，本發(fā)明者已確定，如果這樣的物質可被適當地溶解，則它們能夠進入外壁殼而不替換已經 封裝的活性物質，并且一旦在里面則提供與它們以外表面涂層形式所提供的保護作用相似 的保護作用。此外，未必已經預測，通常作為固體外涂層起作用的添加劑當連同活性物質存 在于外壁殼內時也可提供保護。通常，添加劑與活性物質的共同封裝可比應用添加劑涂層容易得多地實現(xiàn)并監(jiān) 測。因此，根據本發(fā)明，可比使用已知的保護形式更快并由此更便宜地獲得封裝的活性物質 的保護。此外，發(fā)現(xiàn)含有活性物質和添加劑的外壁殼仍適于口服遞送，并且其能夠如前所述 地進入血流并在血流中分解。換句話說，外壁殼用作遞送媒介物的適合性以及封裝的活性 物質在其期望的作用位點處的釋放曲線不必受到根據本發(fā)明包含保護性添加劑的損害。此 外，保護性添加劑自身受外部的外壁殼至少一定程度的保護，這可有助于維持所述添加劑 作為保護劑的完整性而不使其暴露于常規(guī)保護性涂層所暴露于的外界影響。根據本發(fā)明，共同封裝的添加劑可用于保護活性物質不受外界影響，不管是在用 于配制物質的過程中，在其使用前的儲存中還是其在體內施用時。特別地，當制劑被口服遞 送時，所述添加劑可用于保護活性物質不受胃液影響，由此允許活性物質到達其期望的作 用位點下游，例如腸或血流。一些天然存在的孢子具有不連續(xù)的外壁殼例如一些外壁殼可能固有地或由于它 們已經歷的處理過程而在其表面具有微米尺寸的孔。本發(fā)明允許使用這樣的外壁殼作為活 性物質的遞送媒介物，在其他地方在這樣的外壁殼中微孔可使它們不適于封裝活性物。使用天然存在的外壁殼作為遞送媒介物具有固有的優(yōu)勢，如W0-2005/000280 (例 如在第3頁和第4頁以及在跨過第5頁和第6頁的段落)和W0-2007/012857 (見第4頁至 第5頁)中所述。例如，由于其固有的無毒性，在可能接觸到人體或動物體或被人體或物體 所攝取的制劑的情況下，源于孢子的外壁殼可以特別適合用作遞送媒介物。優(yōu)選地，將另外 能夠造成對花粉的過敏反應的蛋白物質在用于分離外壁組分的過程中除去。已發(fā)現(xiàn)天然存在的外壁殼易于被吸收至血流中并在血流中分解，如 W0-2005/000280中所述，使其成為諸如醫(yī)藥品或營養(yǎng)食品的活性物質的系統(tǒng)遞送的理想候 選物。它們還能夠對活性物質的局部遞送有價值，因為已發(fā)現(xiàn)它們能夠在僅應用適度壓力 (例如輕柔的摩擦)時就釋放封裝的活性物質，如W0-2007/012857中，特別是在第3頁中所 述。不同于通常合成的封裝的實體，由任何特定的有機體制備的外壁殼還傾向于在尺 寸、形狀和表面性質上非常均勻。然而，孢子尺寸和形狀以及在外壁殼中的孔隙的特性在不 同物種之間存在顯著不同，這允許根據本發(fā)明的制劑根據以下因素而被調整活性物質的 特性和期望的濃度、預期的應用位點和方式、期望的活性物質釋放速率、在使用前可能的儲 存條件等。甚至將相對大量的活性物質封裝在小的外壁殼中也是可能的。高活性的負載、小 密封劑尺寸和充分的保護性封裝的組合是使用其他已知的封裝技術難以實現(xiàn)的，并且還可 以在制備例如藥學或飲食制劑、食物或飲料的情況下是極其有用的。如上所述，外壁殼通常是惰性的和無毒性的。例如，孢粉素(許多外壁殼的組 分)，是人類已知的最有抗性的天然存在的有機物質中的一種，并且可在壓力、溫度和PH的 非?？量痰臈l件下生存以及不溶于大部分有機溶劑(見G.Shaw，“ The Chemistry of
7Sporopollenin(孢粉素化學)“，Sporopollenin，J. Brooks, Μ. Muir, P. Van Gijzel 和 G. Shaw (編輯)，AcademicPress，London and New York，1971，305-348)。孢子外壁的容易的并且經常便宜的可用性連同其天然源，還使其成為活性物質遞 送媒介物的高度合適的候選物。在本發(fā)明的上下文中，術語“天然存在的”是指孢子通過活體產生，所述活體不管 是原核生物還是真核生物并且不管是植物還是動物。例如，孢子(該術語包括花粉粒且還 包括諸如細菌的有機體的內生孢子)可源自植物或源自真菌、藻類或細菌或其他微生物?？赏ㄟ^任何合適的手段由這樣的孢子制備外壁殼，如以下更詳細地描述?；钚晕镔|可以是能夠在應用位點產生作用的任何物質。它可以，例如，選自藥學活 性物質、飲食活性物質(其包括營養(yǎng)活性物質)、食物和食物成分、食品增補劑、除草劑、殺 蟲劑和害蟲控制劑、植物處理劑如生長調節(jié)劑、抗菌活性物質、化妝品(包括香料)、化妝用 品、消毒劑、洗滌劑和其他清潔劑、粘合劑、診斷劑、染料和墨水、燃料、爆炸物、推進劑和照 相材料。通常，本發(fā)明可用于保護封裝在天然存在的外壁殼內的任何活性物質，不管是單體 的、寡聚的或聚合的并且不管是有機的、無機的或有機金屬的。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述活性物質是化妝用物質。例如，化妝用物質 可選自化妝品產品(例如粉底、香粉、胭脂、眼影膏、眼睛和嘴唇畫線工具、唇膏、其他皮 膚彩色顏料和皮膚油漆)、護膚品(例如清潔劑、保濕液、潤膚劑、護膚液和清新劑、去角 質層劑(exfoliating agent)和粗糙皮膚去除劑)、香料、香水產品、精油、遮光劑和其 他UV防護劑、自鞣劑(selftanning agent)、日曬后用品、防老劑和防皺劑、亮膚劑(skin lighteningagent)、局部驅蟲劑、脫發(fā)劑、生發(fā)劑和指甲護理產品如指甲油或指甲油清洗 劑。香水產品可包含多于一種香料。在本發(fā)明的另一實施方案中，活性物質可用于化妝用品。因此化妝用品可選 自肥皂；洗滌劑和其他表面活性劑；除臭劑和防汗劑；潤滑劑；香料；香水產品；爽身粉 (dusting powder)和滑石粉；護發(fā)產品如洗發(fā)香波、調節(jié)劑和染發(fā)劑；和口腔與牙齒護理 產品如牙膏、漱口水和口腔清新劑。在本發(fā)明的又一實施方案中，活性物質用于家庭用品。例如，家庭用品可選自消毒 劑和其他抗菌劑、香料、香水產品、空氣清新劑、昆蟲及其他害蟲防護劑、殺蟲劑、洗衣產品 (例如洗滌劑和調節(jié)劑)、織物處理劑(包括染料)、清潔劑、UV防護劑、油漆和清漆。在本發(fā)明的一個另外的實施方案中，活性物質是藥學或飲食(其包括營養(yǎng))活性 物質，其包括獸醫(yī)用途的物質?；钚晕镔|可以是適于局部遞送的藥學活性物質，例如，選自 用于治療皮膚或皮膚結構病狀(例如痤瘡、牛皮癬或濕疹)的物質、傷口或燒傷治愈劑、抗 炎劑、抗刺激劑、抗菌劑(其可包括抗真菌劑和抗細菌劑)、維生素類、血管擴張藥、局部有 效的抗生素、防腐劑和提供針對太陽輻射的皮膚保護的藥劑。更具體地，活性物質可適用于和/或預期用于和/或適應用于口服遞送。因此，其 可適用于和/或預期用于和/或適應用于通過人類或動物(但特別是人類)的攝入。藥學或營養(yǎng)活性物質可適用于和/或預期用于和/或適應用于治療用途或預防用 途。在本發(fā)明的另一實施方案中，活性物質是診斷劑，特別是預期用于口服攝入的診 斷劑。例如，活性物質可以是放射性示蹤物或用于磁共振成像的磁性示蹤物。在這樣的情況下，保護性添加劑可再次有助于確保共同封裝的活性物質到達其預期的遞送位點。在某 些情況下，活性物質的釋放曲線自身可提供診斷信息_例如，如果保護性添加劑在酸性條 件下是穩(wěn)定的但在非酸性條件下降解，如以下更詳細地描述，則諸如其中沒有胃酸的胃部 的胃酸缺乏的病狀可造成過早釋放封裝的診斷劑，對封裝的診斷劑的監(jiān)測可幫助診斷該病 狀。在本發(fā)明的又一實施方案中，活性物質是食料，食料包括飲料且還包括食物和飲 料成分。食物和飲料成分可包括，例如，飲食增補劑(例如維生素類和礦物、葉酸、Ω-3油、 纖維或所謂的“益生菌”或“益生元”)、調味劑、香料、精油、彩色顏料、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化 劑或用于改變食品的質地或稠度的藥劑。特別地，活性物質可選自藥學和飲食活性物質、診斷劑和食料。活性物質可包括揮發(fā)性物質，特別是調味劑或香料。根據本發(fā)明的制劑可特別適 用于這樣的物質的遞送，因為共同封裝的添加劑可有助于抑制任何揮發(fā)性組分在使用前釋 放?；钚晕镔|可對諸如熱、光、氧氣(和/或空氣)或水的一種或多種外界影響敏感。 活性物質在環(huán)境條件下可易受到氧化(例如UV誘導的氧化)。活性物質可以是PH敏感的， 特別是對酸性條件敏感的。在本發(fā)明的一個實施方案中，活性物質是親水的物質和/或可水解的物質和/或 酸不穩(wěn)定的物質，或在胃液存在下至少部分被降解或以其他方式被改變的任何其他物質。 活性物質可以是，例如，蛋白物質，該術語包括蛋白、肽、寡肽和多肽?；钚晕镔|可以是碳水 化合物，該術語包括單糖、二糖、寡糖和多糖以及更復雜的碳水化合物如神經節(jié)苷脂和腦苷 脂；脂質(例如磷脂、萜或類胡蘿卜素)；核苷、核苷酸或核酸；維生素或復合維生素如抗壞 血酸或維生素B12 ；必需脂肪酸如Ω-3油；主要礦物或含礦物的物質如含有鐵、鈣、鎂或鋅 的物質；糖質營養(yǎng)素(glyconutrient)；植物營養(yǎng)素；另外的營養(yǎng)劑如葉酸；或微生物如細 菌。具體的實例包括肽(例如激素類如胰島素和生長激素類如促生長激素)； 酶(例如乳糖酶和堿性磷酸酶)；益生菌(例如乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)、 革蘭氏陽性細菌)；和益生元(例如碳水化合物如乳果糖、乳糖醇低聚果糖(lactitol oligofructose)、菊糖和低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)、塔格糖、低聚異麥芽糖 (isomalto-oligosaccharide)、聚右方寵糖禾口麥芽糊精)?；钚晕镔|可存在于外壁殼內的第二流體媒介物中，例如液體媒介物，特別是非水 媒介物且更特別地是脂質媒介物，例如油。因此，活性物質可以溶液或懸浮液的形式存在， 術語“懸浮液”包括乳液和其他多相分散體。第二媒介物可以是，例如，油包水的或三相乳 化油的乳液?；钚晕镔|自身可以是合成的物質或天然存在的物質。特別地，活性物質可源自天 然源，更具體地，植物源。根據本發(fā)明的制劑可包含多于一種活性物質。兩種或更多種這樣的物質可以，例 如，被共同封裝在相同的外壁殼中。代替地或此外，根據本發(fā)明的制劑可包含兩種或更多種 種群的含有活性物質的外壁殼，每種外壁殼封裝不同的活性物質。這還可以使兩種或更多種活性物質能夠在使用前保持分開_這是重要的，例如如果它們互相不相容或以不期望的方式相互作用_并隨后在預期的作用位點一起原位釋放。保護性添加劑可以是能夠保護活性物質不受外界影響的任何材料，不管是化學地 還是物理地但通常是通過在外界影響與活性物質之間提供物理障礙。外界影響可以是，例 如，熱、光、濕氣、氧氣和/或空氣、活性物質與之不相容的另一物質或某一 PH。特別地，外界 影響可以是某一 PH，更具體地是酸性pH。外界影響可以是特定類型的酶，所述酶另外能夠 使活性物質降解。作為能夠通過化學方式提供障礙以保護活性物質不受外界影響的保護性 添加劑的實例，可提及作為PH緩沖液的物質。所述添加劑可以是這樣的材料，所述材料能夠改變活性物質從外壁殼內的釋放， 通常通過延遲活性物質的釋放直至活性物質到達靶位點。所述添加劑可以是這樣的材 料-例如滲透促進劑或蛋白酶抑制劑-其能夠有助于使活性物質靶向期望的位置，增加 活性物質在所期望的位置或通過所期望的機制的遞送效率和/或改善活性物質在該位 置的釋放曲線(通常通過增加活性物質的釋放速率)。滲透促進劑的實例包括脂肪酸、 膽汁酸、閉鎖小帶毒素、水楊酸鹽和EDTA，全部可用于增強負載活性物質的外壁殼的滲 透性。蛋白酶抑制劑的實例包括甘膽酸鈉、甲磺酸卡莫司他(carmostatmesilate)、桿 菌肽、糜蛋白酶抑素(chyostatin)和彈性蛋白酶抑制劑(elastinal)；這些可與諸如蛋 白活性物質一起用作添加劑。參見例如P印pasNA，Wood KM和Blanchette JO, Expert Opinion on Biological Therapy,第 4 卷，第 6 期，2004 年 6 月 1 日881_887(7)； Mesiha M, Plakogiannis E和 Vejosoth S, "Enhanced oral absorption of insulin from desolvated fattyacid-sodium glycocholate emulsions (姨島素從去溶劑化的 脂肪酸-甘膽酸鈉乳液中改善的口服吸收)”，Int. J Pharm 1994，111 :213_216 ；以及 Faano A 和 Uzzau S, "Modulation of intestinal tight junctions by zona occludens toxinpermits enteral, administration of insulin and other macromolecules in ananimal model (通過閉鎖帶毒素對腸的緊密連接的調節(jié)允許胰島素和其他大分子在動物 模型中的腸內施用)”，J. Clin. Invest, 1997,99 :1158_1164。保護性添加劑可以是這樣的材料，所述材料能夠保護活性物質在制劑的使用前不 受環(huán)境或與所述活性物質不相容的其他物質的影響。例如，保護性添加劑可通過減少或優(yōu) 選地防止活性物質由于其他不相容的物質(例如包含在產品中的酸)的存在的降解，來保 護例如作為增補劑并入另一產品(例如食物或飲料)中的藥學或營養(yǎng)活性物質。在這樣 的情況下，可以選擇保護性添加劑以便使活性物質在例如口腔中的攝入后能夠至少部分釋 放。應當理解，保護性添加劑自身可以是藥學或營養(yǎng)活性的，只要其用于保護第二藥學或營 養(yǎng)活性物質。因此，例如，布洛芬可用作與第二藥學或營養(yǎng)活性物質組合的保護性添加劑， 如以下更詳細地描述。在本發(fā)明的一個實施方案中，保護性添加劑是可用作腸溶衣的物質，所述腸溶衣 即，能夠保護共同封裝的活性物質不受消化道上部中的條件的影響的(通常為聚合的)物 質?？捎米鞲鶕景l(fā)明的保護性添加劑的已知的腸溶衣材料包括基于纖維素的涂層和基于 丙烯酸的涂層，例如以下更詳細描述的那些。在一個實施方案中，保護性添加劑能夠保護活性物質不受水的影響。例如，保護性 添加劑可用于保護在肺的潮濕環(huán)境中的吸入的活性物質，但使活性物質能夠隨后在吸入血 流中時釋放。
在本發(fā)明的一個實施方案中，保護性添加劑能夠在到達活性物質預期的作用位點 之時或在其之前不久降解，并因此釋放共同封裝的活性物質，但理想地，所述保護性添加劑 在該時間之前保持完整并提供其保護作用。因此，例如，所述添加劑可對口服遞送的活性物 質在胃中提供保護作用，但當制劑暴露于腸中的更堿性的PH時和/或當該制劑進入血流中 時，所述添加劑則降解。因此，優(yōu)選地，所述添加劑在酸性條件下是穩(wěn)定的，所述酸性條件包 括(理想地)在極低pH下，例如從pH 1至2，例如在人類胃中所發(fā)現(xiàn)的pH。在一個實施方案中，保護性添加劑能夠響應于pH的變化而溶解、變得可滲透或以 其他方式降解。適當地，保護性添加劑在酸性條件下是穩(wěn)定的，如上所述，但在中性和/或 堿性條件下(例如pH為5. 5或6或7或更高或7. 5或8或更高)降解，實例包括基于陰離 子甲基丙烯酸酯的涂層材料，其在pH 5. 0、5. 5、6. 0或7. 0以上可溶(這能夠提供在胃酸中 的保護但使活性物質在吸混后的血液中能夠釋放)；和陽離子聚丙烯酸甲酯，其在高至PH 5.0的胃液中是可溶的(并因此能夠用作例如掩味劑)?？蛇x擇地，所述添加劑在堿性條件 下可以是穩(wěn)定的，但在酸性條件下(即PH小于7時)降解。在另一實施方案中，保護性添加劑能夠在血流中生化(例如分解代謝)降解。這 樣的添加劑的實例包括阿拉伯樹膠、明膠、改性淀粉和改性糊精。此外，在本實施方案中，所 述添加劑在酸性條件下是適當地穩(wěn)定的，如上所述。在許多情形下，一旦活性物質到達其預期的作用位點，其將需要從外壁殼中盡快 被釋放。這可能是所期望的，因為在負載的外壁殼能夠被白細胞捕獲并除去之前或在由諸 如肺或肝的器官清除出循環(huán)之前可允許有效的活性物質釋放。在這樣的情況下，可能優(yōu)選 地，保護性添加劑能夠在預期的作用位點，例如在遇到堿性PH時，快速降解。因此，以此方 式溶解或以其他方式降解的添加劑可以比其降解依賴于血液中的酶催分解代謝的那些添 加劑是更優(yōu)選的。在其他情況下，延遲的或以其他方式控制的釋放可以是優(yōu)選的，即使活性物質已 經到達其預期的目的地，在這種情況下，可選擇添加劑以有助于獲得所期望的釋放曲線。添加劑可以是單體材料(例如脂肪酸如布洛芬、可可油或月桂酸)、低聚材料或聚 合材料。適當地，它將是不溶于水的。已知許多這樣的添加劑用作例如藥物制劑和食品中 的賦形劑；它們通常用作保護性涂層或用作基質，活性物質可并入所述基質中且隨后從所 述基質中釋放。這樣的基質可用于改變活性物質的釋放模式和/或釋放速率。添加劑可以是在制劑的正常儲存條件下(通常在室溫下)為固體或半固體的物 質。添加劑可在較高溫度(例如，體溫)下熔化，活性物質在所述溫度下預期從制劑中釋放， 表現(xiàn)為這種方式的材料的實例包括可可油和多種脂肪酸。添加劑可以是能夠至少部分地掩蔽共同封裝的活性物質的氣味和/或香味的材 料。用于本發(fā)明的特別適合的保護性添加劑包括(a)基于丙烯酸的聚合物如聚(烷 基)丙烯酸酯或聚(烷基氰基丙烯酸酯)；(b)纖維素材料，特別是基于纖維素的聚合物如 醋酸鄰苯二甲酸纖維素；(c)脂質；(d)含有諸如脂質例鏈的脂質組分的材料，特別是那些 源自脂肪酸的材料如脂肪酸酯或脂肪酸酰胺；(e)多糖和(f)其他合成聚合物。應當理解， 某些保護性添加劑可屬于以上的普通分類中的兩種或更多種或可包含其自身屬于不同類 別的組分的混合物。因此，例如，纖維素自身是多糖(類型e)，但產生了纖維素材料的類型(b)。類型(a)的添加劑的實例包括聚(甲基)丙烯酸酯，特別是以商標名為Eudragit (Evonik Industries)得到的聚合物。提供這些以用作腸溶衣材料，特別是用作藥物賦形 劑，并且已知其為PH敏感的，通常在酸性條件下(包括極低pH如從1至2)是穩(wěn)定的，但在 堿性條件下(例如在胃腸道中的胃部的下游所發(fā)現(xiàn)的)溶解或變得可滲透。它們通常包含 增塑劑以及聚(甲基)丙烯酸酯組分，已知的增塑劑包括脂肪酸如月桂酸、棕櫚酸或肉豆蔻 酸；多元醇如甘油；有機酯如檸檬酸酯和癸二酸二丁酯；油如蓖麻油 ’(聚)亞烷基二醇如 聚乙二醇；商業(yè)的 plastoid 如 Plastoid E 35 L(Degussa PharmaPolymers, Rohm GmbH, Darmstadt, Germany)；禾口 (參見 Wu 等人，AAPSPharmSciTech 2001 ；2 (4)文章 24)布洛芬。 增塑劑可有助于結合聚合物顆粒，導致更完全的涂覆和/或保護作用。應當理解，諸如脂肪 酸的物質，例如布洛芬，當與聚(甲基)丙烯酸酯組分一起使用時可作為第二保護性試劑且 作為增塑劑。許多Eudragit 聚合物是可得的，每種為在某一 pH范圍內是可溶的或可滲透的。 這允許選擇合適的聚合物以使受保護的活性物質的釋放靶向胃腸道的特定區(qū)域。例如在以 下實施例中使用的Eudragit L-100/55被設計在pH 5. 5或以上溶解以在十二指腸中釋放。 Eudragit L30D-55在pH低于5. 5時也是不溶解的。與這樣的聚合物一起使用的優(yōu)選的增塑劑是脂肪酸，特別是月桂酸和布洛芬。因為諸如Eudragit 的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物在特定pH下自然溶解或變得可 滲透而不是需要酶法降解，所以，它們可以特別適合與這樣的活性物質一起使用所述活性 物質需要被遞送至血流和/或腸中，特別是當所述活性物質的快速釋放是所期望時。兩種 或更多種這樣的聚合物的組合可用于在不同位置保護活性物質，例如一種聚合物在攝入的 活性物質通過口腔(通常PH約6. 5)時提供保護，而另一種聚合物則在胃中保護活性物質。類型(a)的添加劑的其他實例有聚(烷基氰基丙烯酸酯)，其優(yōu)選地與表面活性劑 組合使用，表面活性劑諸如基于聚氧化烯的表面活性劑(例如，可以商標名為Poloxamer 得到的那些表面活性劑)。類型(b)的添加劑的實例包括纖維素聚合物，如可以例如Aquacoat CPD (FMC BioPolymer)得到的醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)聚合物。這些也用作腸溶衣而被提供，并 且通常包含增塑劑以促進將聚合物在包衣期間模制為合適的形狀。另一基于鄰苯二甲酸酯的腸溶衣材料是含有N-(8_[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛 酸鈉(SNAC)的羥丙基甲基纖維素。其他纖維素添加劑包括乙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，其在獲 得共同封裝的活性物質的緩慢釋放中可能具有特別的用途。能夠形成水凝膠的其他材料也 可具有作為保護性添加劑的用途，而且適當地用于緩慢釋放應用。纖維素添加劑的更多的 實例包括再生的纖維素、醋酸丁酸纖維素和醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。術語“脂質”包括基于類異戊二烯的物質(例如基于萜和留族化合物的物質)和基 于脂肪酸的物質，基于脂肪酸的物質包括脂肪酸自身和脂肪酸的酰胺和酯(包括單酸甘油 酯、甘油二酯和甘油三酯以及磷脂)。諸如巴西棕櫚蠟的某些蠟是由組分的混合物組成的， 但通常被描述為脂質，因為它們除了別的以外包含脂肪酸、長鏈醇和脂肪酸酯的混合物。因 此，類型(C)的添加劑的實例包括黃油和其他固體脂肪(例如可可油或硬化的棕櫚仁油)；油(例如鱈魚肝油或基于萜的油如Histoclear 、苧烯、除臭的橙油和其他精油)；磷脂(例 如卵磷脂)；糖脂；脂質硫酸酯和磺酸酯；單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯；蠟(例如巴西 棕櫚蠟、羊毛脂或蜂蠟)。脂質添加劑可優(yōu)選用于食品。在一些情況下，如果活性物質是油， 則所述添加劑可優(yōu)選不是纖維素硫酸鹽。作為類型(c)的添加劑的更多的實例可提及甾族 化合物、紫膠并且特別是布洛芬。術語“長鏈脂肪酸”包括具有C11至C22碳鏈長度的脂肪酸， 例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸、癸二酸、十一烷二酸、1，10-癸烷二羧酸、巴 西基酸、1，12-十二烷二羧酸或1，15-十五烷二酸。它們還包括脂肪酸樣的物質，例如苯甲 酸、4-異丙基苯甲酸、棕櫚?？箟难?palmitoyl ascorbic acid)和Sulindac 。這樣的 物質通常能夠在較高PH環(huán)境中(特別是在血漿中)溶解。特別優(yōu)選的類型(c)的脂肪酸添加劑是月桂酸和棕櫚酸，更優(yōu)選月桂酸。具有疏水性側鏈的表面活性劑也可用作保護性添加劑。實例包括卵磷脂和蔗糖具有脂質組分的材料(類型d)的實例包括脂蛋白和糖蛋白。類型(e)的添加劑的實例包括纖維素、甲殼質、殼聚糖、淀粉、肝素(herapin)和阿 拉伯樹膠。某些材料如阿拉伯樹膠包含材料的復雜混合物但通?？蓺w類為多糖。淀粉特別 好地適合用作類型(e)的添加劑，因為其酸性、在水中的低溶解度和不使用熱而容易引入 外壁殼中。因此，例如，通常通過首先在冷水中制成乳液，并然后將該乳液加入沸水中，并允 許其冷至室溫而制成淀粉溶液。然后獲得了溶液，該溶液可根據濃度而改變粘度并可不使 用熱而被引入外壁殼中。如果，例如，如果淀粉用作添加劑，蛋白是活性成分，則該蛋白比如 果其經歷熱更可能保持為天然的活性形式。此外，淀粉的酸性意味著其在胃的酸性PH下更 可能保持完整但在血液中更可能分解。淀粉還可用作脂質制劑中的保護性添加劑，所述脂 質制劑例如化妝品或某些類型的食物和飲料?？捎米鞅Ｗo性添加劑的其他聚合物包括，例如，α -羥基酸及其共聚物，特別是聚 (丙交酯-共_乙交酯)共聚物；聚(乙烯醇)；和聚山梨醇酯，在每種情況下均適當地與蛋 白酶抑制劑結合。適于用作保護性添加劑的其他合成聚合物的更多的實例包括基于聚氧化 烯的表面活性劑、聚甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚 酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、多元醇、聚硫醇、聚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚(乳酸)、聚(乳 酸-共-乙醇酸)(poly (lactic co-glycolide acid))、聚谷氨酸、大豆蛋白、水解產物和聚 FA-SA (聚富馬酸-癸二酸)。在以上添加劑中，類型(a)和(b)可能是特別優(yōu)選的，最優(yōu)選類型(a)。這樣的添 加劑適當地包含增塑劑，例如0. 1 % w/w或更多，或1 % w/w或5 % w/w或10 % w/w或更多。 它們可包含高達70% w/w的增塑劑。在另一實施方案中，可優(yōu)選類型(a)和(d)的保護性 添加劑。作為實例，阿拉伯樹膠和明膠在血漿中似乎是酶催降解的，而Eudragit L-100/55、布洛芬、月桂酸和棕櫚酸在pH 7.4的血漿中溶解。這些添加劑由此特別適用于 口服遞送隨后轉移至血流。紫膠、淀粉、蜂蠟和可可油還適用于例如藥物或其他活性物質的局部遞送或呼吸 遞送，或適用于保護在消耗前的、包含在食物和飲料中的活性物質(在體溫下，可可油例如 將熔化并因此釋放共同封裝的活性物質)。
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通常，保護性添加劑可以是天然的或合成的，盡管在一些情況下可能優(yōu)選源自蔬 菜的添加劑。添加劑的至少一部分，例如60 % w/w或更多，優(yōu)選70 % w/w或80 % w/w或90 % w/ w或95% w/w或98% w/w或更多，并且更優(yōu)選基本上全部，應當與活性物質存在于外壁殼 內。適當地，所述添加劑不存在于所述殼的外表面上，特別是不以連續(xù)的或半連續(xù)的涂層存在。在根據本發(fā)明的制劑中，外壁殼除了包含活性物質外還可包含兩種或更多種保護 性添加劑。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，外壁殼封裝第一保護性添加劑和第二保護性 添加劑，如下所述。第一添加劑和第二添加劑中的至少一種(優(yōu)選第二添加劑)可包含類 型(a)的添加劑，適當地與增塑劑一起。第一添加劑和第二添加劑均可包含類型(a)的添 加劑，再次適當地與增塑劑一起。第一添加劑和第二添加劑可以是相同的。適當地，它們被 順次加入封裝的活性物質中。因此，例如，兩種或更多種保護性添加劑的“層”可應用于封裝在外壁殼內的活性 物質以增加提供給活性物質的保護度。代替地或此外，兩種或更多種不同的保護性添加 劑的層可被順次應用于封裝的活性物質，以便控制活性物質隨后在多種不同階段的釋放， 例如當施用于患者之后外壁殼通過不同的環(huán)境時。作為實例，第二保護性添加劑(例如 Eudragit E100)的外層能夠保護在口腔中的共同封裝的活性物質(或提供掩蔽味道作 用，或以另外的方式改善患者可接受性)，而第一保護性添加劑(例如Eudragit L100-55) 的內層能夠在外壁殼通過胃時提供保護，允許活性物質隨后例如僅在腸中或僅在進入血流 中釋放。根據本發(fā)明的制劑可適用于和/或預期用于和/或適應用于通過任何合適途徑的 遞送。特別地，所述制劑可適用于和/或預期用于和/或適應用于遞送至活體，所述活體可 以是植物或動物，特別是動物，并且在是動物的情況下，可以是人類或非人類。這樣的遞送 可以是，例如，口服遞送、含服遞送、經鼻遞送、肺部遞送、靜脈內遞送、肌肉內遞送、局部遞 送、經皮遞送、皮下遞送、腹膜內遞送、陰道遞送、直腸遞送或結腸遞送。遞送還可以是通過 眼或耳的遞送。更具體地，所述制劑可適用于和/或預期用于和/或適應用于系統(tǒng)遞送，更 具體地適用于口服遞送。為避免疑義，術語靜脈內、肌肉內、經皮、皮下和腹膜內應用包括但 不限于通過注射的應用。因此，本發(fā)明的制劑可適用于通過注射的遞送。注射后，封裝在花粉外壁內的活性 物質將作為系統(tǒng)循環(huán)的藥物釋放系統(tǒng)。當所述外壁降解時活性物質將在血漿中釋放，并且 釋放速率將取決于保護性添加劑自身。例如，保護性添加劑(protective active)可減慢 外壁的降解，因此延長外壁的循環(huán)，允許它們成為持續(xù)較久的靜脈內遞送系統(tǒng)。這被認為例 如在肝素的情況下發(fā)生，并且在這樣的情況下，保護性添加劑也將憑借自身力量具有活性。 例如，靜脈造影劑是瞬變的，并且需要一注射它們就造影。使用根據本發(fā)明的制劑，封裝的 造影劑可延續(xù)更長時間，并給出感興趣的區(qū)域的銀影密度更高的成像。以較低劑量使用該 造影劑也是可能的。類似地，靜脈內抗生素因為快速降解，目前必須以高劑量注射。使用根 據本發(fā)明的制劑可阻止該抗生素降解并延長遞送。因此，使用本發(fā)明的制劑可以(1)降低 需要給予的劑量并且(2)降低注射頻率。類似地，持續(xù)較久的藥物的封裝和緩慢釋放可避 免抗體形成，對于諸如艾塞那肽(exenatide)的某些產品可能出現(xiàn)所述抗體形成。
在某些情況下，根據本發(fā)明的制劑可例如作為消毒劑而適用于和/或預期用于和 /或適應用于遞送至非生物的表面或區(qū)域。在根據本發(fā)明的制劑中，活性物質可化學地或物理地結合至外壁殼和封裝在外壁 殼內。其可僅部分地封裝在所述殼內，盡管更優(yōu)選地，其完全被包含在所述殼內，或基本上 這樣。物質可化學地結合至外壁殼的合適的方式在W0-2005/000280中描述，例如在跨 過第4頁和第5頁的段落和在第14頁至第22頁和第24頁至第32頁。它們可涉及外壁殼 的化學衍生作用以便促進其與所討論的物質的化學結合?；瘜W結合可包括共價化學鍵和其 他形式的化學鍵，例如氫鍵、硫醚鍵合(sulphide linkage)、范德華鍵或配價鍵。活性物質與外壁殼的物理結合可包括，例如，該物質吸附(例如包括疏水/親水相 互作用)至該殼的表面(不管是內表面還是外表面)。活性物質的封裝是指所述物質保留在固有地存在于外壁殼壁內的腔內，和/或更 優(yōu)選地保留在由所述殼所界定的中央腔內。活性物質可通過多于一種的上述方式附在外壁殼；例如，活性物質可封裝在所述 殼內并且還與其化學結合，或該物質的一部分可被吸附至所述殼的外表面而另一部分被包 含在所述殼的內部。以上說明還可加以必要的變更應用于外壁殼與保護性添加劑之間的結合。孢子的外壁殼是來自天然存在的(“未加工的”)孢子周圍的外部涂層。其可能部 分地或大體上由孢粉素組成，并可與孢子的其他組分分離，所述其他組分例如纖維素內壁 層(cellulosic intine layer)和蛋白與核酸組分，如上所述。其可具有W0-2005/000280 中所描述的類型，特別是在第4頁、第8頁和第9頁以及在實施例1中所描述的類型。根據本發(fā)明，外壁殼可源自任何合適的天然存在的孢子，不管是植物源或動物源。 在這種上下文中，術語“植物”應當理解為其最寬泛的含義，并且包括例如蘚類、真菌類、藻 類、裸子植物類、被子植物類和種子蕨類。此外，使用的術語“孢子”不僅涵蓋諸如由蕨類、 蘚類和真菌類產生的真孢子，還涵蓋花粉粒，如由有種子的植物(種子植物類)以及諸如細 菌的生物體的內生孢子所產生的花粉粒。可從其中獲得這樣的孢子的合適的生物體包括以下生物體，其孢子的大致直徑顯
示在第二列才古草桿菌(Bacillus subtilis)1. 2ym勿忘草屬(Myosotis)(“勿忘草”)2. 4-5 μ m黑曲霉(Aspergillus noger)4μ m青霉菌(Penicillium)3-5 μ m小雞油菌(Cantharellus minor)4-6 μ m靈芝(Ganomerma)5-6. 5 μ m田頭菇屬(Agrocybe)10-14 μ m大蕁麻(Urtica dioica)10—12 μ m黑團孢屬(Periconia)16-18 μ m附球菌(Epicoccum)20 μ m麥草21 μ m
貓尾草黑麥石 公(Lycopodium clavatum)“石松粉”玉米大麻(Hemp)油菜纖維(Rape Hemp)小麥冷杉西葫蘆(Cucurbitapapo)南瓜屬(Cuburbita)
23 μ m 125 μ m 200 μ m 250 μ m
80 μ m
24μ m
25μ m
22 μ m 22 μ m 25 μ m這其中，可優(yōu)選石松、石松粉、麥草、黑麥、貓尾草、大麻、油菜、小麥和玉米花粉孢 子。可從其中提取外壁殼的其他孢子在W0-2005/000280的第8頁提及的公布中公開。在根據本發(fā)明的制劑中，外壁殼可具有從Iym至300μπι的直徑(直徑可通過掃 描電子顯微術測定)，適當地，該直徑為從1 μ m至250 μ m或從3 μ m至50 μ m或從15 μ m 至40 μ m。還可預期源自菁草花粉的外壁和約20 μ m直徑的其他外壁殼是合適的，因為花 粉外壁可能具有高達約80 μ m的直徑。為了遞送至血流中，具有小于40 μ m(例如35 μ m或 32 μ m或甚至30 μ m或更小)直徑的外壁殼可能是最合適的?？梢砸阎姆绞綇逆咦荧@得外壁殼，所述已知的方式例如通過采用有機溶劑 和強酸和堿的組合對孢子進行的苛刻處理(例如回流)。合適的這樣的方法在例如 W0-2005/000280(見第10頁)中和在以下實施例中描述。還可使用其他較不激烈的方 法，例如醇處理(S. Gubatz, M. Rittscher, A. Meuter, A. Nagler, R. ffiermann, Grana, ±曾 刊 1 (1993) 12-17 ；K.SchultzeOsthoff, R. ffiermann, J.Plant Physiol.，131 (1987)5-15 ； F.Ahlers, J. Lambert, R. ffiermann, Ζ. Naturforsch. ,54c(1999)492-495 ；C.Jungfermam, F. Ahlers,Μ. Grote,S. Gubatz,S. Steuemagel,I. Thorn,G. Wetzels 禾口 R. ffiermann, J. Plant Physiol. ,151 (1997)513-519)?？蛇x擇地，可使用高壓以將孢子的內容物通過孢子的外壁 層(outer exine layer)中天然存在的孔隙而壓出。這些方法可用于除去蛋白或碳水化合 物以獲得保留原始孢子的基本上完整的形態(tài)的外壁殼。例如，對于石松，所得外壁殼可完全由或基本上由孢粉素組成，任選地具有一定比 例的其他物質，例如甲殼質、葡聚糖和/或甘露聚糖。理想地，將除去來自原始孢子的大部 分蛋白。因此，例如，用于根據本發(fā)明的制劑的外壁殼將適當地包含2% w/w或更少的氮， 更適當地1. 5% w/w或w/w或0. 7%w/w或0. 6% w/w或0. 5% w/w或更少，優(yōu)選地0. 4% w/w或0. 3% w/w或更少且最優(yōu)選地0. 2% w/w或更少。在某些情況下，外壁殼將不包含或 基本上不包含(例如低于0. 01% w/w)氮。在本發(fā)明的一個實施方案中，外壁殼可另外包含來自天然存在的孢子的纖維素內 壁層的全部或一部分。這可以是在如果孢子經歷僅用有機溶劑和堿處理且不用酸處理時而 實現(xiàn)。這樣的堿水解(例如使用氫氧化鉀)能夠確保孢子的蛋白組分被除去，而能夠允許至少一定比例的原始纖維素內壁存在。在本發(fā)明的一個實施方案中，外壁殼可以是完整的或基本上完整的。換句話說，除 了天然存在于這樣的殼的表面的微孔或納米孔，所述外壁殼將提供界定內腔的連續(xù)的外部 的壁，活性物質和保護性添加劑可裝載至所述內腔中。然而，外壁殼可能部分地破裂或損 壞；因此，本發(fā)明可在某些情況下包括使用源于孢子的外壁殼的片段；在這樣的情況下，活 性物質和保護性添加劑可封裝在外壁片段結構內的一個或多個微孔或納米孔中。然而，適 當地，外壁殼在至少50 %，適當地至少75 %或80 %或90 %的表面積上是連續(xù)的，所述表面 積是來自相應物種的外壁殼如果完整的話將具有的表面積。因此，在許多情況下，本發(fā)明涉 及使用天然存在的孢子的外壁殼而不是這樣的殼的片段。外壁殼可以被化學改性以改變其性質(例如其溶解性)或使其靶向預期的施用位 點(例如，使其變得更表面活性)，或促進其與活性物質和/或添加劑的附著。適當的這樣 的化學改性和用于獲得它們的方法在W0-2005/000280中描述，特別是在跨過第4頁和第5 頁的段落以及在第14頁至第22頁和第24頁至第32頁。外壁殼的外面可以，例如，通過諸 如陽離子基團和/或陰離子基團的官能團(見W0-2005/000280并且還有G. Shaw,M. Sykes, Ε. W. Humble, G. Mackenzie, D. Marsdan & E.Phelivan, ReactivePolymers (反應性聚合 物)，1988,9, 211-217)和/或增加所述殼對其預期被應用到的表面的親和力的官能團的 (通常為化學的)附著而改性。根據本發(fā)明的制劑可通過將活性物質和保護性添加劑封裝在適當制備的外壁殼 中而制備，所述外壁殼例如如上所述制備的外壁殼?；钚晕镔|或添加劑可使用已知的技術封裝在外壁殼內，再次適當地如 W0-2005/000280中所述。便利地，制備的外壁殼可浸入相應物質的溶液或懸浮液中，然后允 許所述溶液或懸浮液注入所述殼，適當地接著進行干燥步驟以除去至少一些殘留溶劑。當 待封裝的物質是諸如油的液體時，制備的外壁殼可簡單地浸入所述液體中，所述外壁殼隨 后將吸收所述液體。適當地，將外壁殼浸入待封裝于其中的過量的物質中；然后所述殼適當地被填充 到這樣的程度在所述殼中留下很少空隙空間或沒有留下空隙空間，因此使活性物質的保 護最大化并且有助于確保阻塞所有在殼表面的納米尺寸的孔隙。可使用一種或多種滲透增強劑以幫助活性物質和/或添加劑注入所述殼，再次如 W0-2005/000280中所述。代替地或此外，可使用減壓或加壓(相對于大氣壓)以促進注入； 例如，可將外壁殼與活性物質和/或保護性添加劑的混合物置于真空下以增加外壁殼對活 性物質和/或添加劑的吸收速率。物質可在外壁殼內原位產生，例如從已與所述殼結合的合適的前體物質原位產 生。例如，前體物質可以化學地或物理地結合至外壁殼或封裝在外壁殼內，然后使所述外 壁殼與反應物物質接觸，所述反應物物質與所述前體反應以產生所期望的活性物質或添加 劑。這樣的方法可用于從可溶的前體和反應物物質開始使外壁殼與不溶性的活性物質或添 加劑結合?；钚晕镔|和添加劑可同時或順次地封裝在外壁殼內。在前一種情況中，活性物質 和添加劑可以(如果必要，在合適的溶劑系統(tǒng)中)混合在一起，且然后例如使用上述浸入技 術而將該混合物封裝在外壁殼內。在后一種情況中，外壁殼可首先被注入活性物質或其溶
17液或懸浮液，并其次被注入保護性添加劑或其溶液或懸浮液，如果必要，在兩個浸入步驟之 間采用干燥步驟?？蓛?yōu)選在添加劑之前封裝活性物質，因為這可用于增加添加劑的保護作用。據信 在這樣的情況下，添加劑可在活性物質“核”的外周形成至少部分保護層，并且在一些情況 下添加劑可至少部分地涂覆外壁殼的內部，由此阻塞其孔隙中的至少一些。外壁殼可被多于一次地注入保護性添加劑。例如，外壁殼可首先被注入活性物質 與第一保護性添加劑的混合物，然后被注入第二保護性添加劑，任選地在兩次注入步驟之 間采用干燥步驟?？蛇x擇地，外壁殼可被注入活性物質，然后被注入第一保護性添加劑并然 后被注入第二保護性添加劑，再次在相繼的注入步驟之間任選地采用干燥步驟。以此方式 包含第二保護性添加劑可有助于增加提供給共同封裝的活性物質的保護程度。在所有這些 情況下，第二添加劑可以是與第一添加劑相同或不同的。在前文中，活性物質或添加劑的“懸浮液”可以是分散體、乳液或任何其他的多相 系統(tǒng)?？赡苄枰芙獗Ｗo性添加劑以允許將其封裝在外壁殼中。因此，所述殼可被注入 添加劑在合適的溶劑中的溶液，所述合適的溶劑例如諸如乙醇、異丙醇或甘油的醇或丙酮。外壁殼可用任何合適量的活性物質裝載，取決于預期的用途的上下文。根據本發(fā) 明的制劑可例如包含活性物質和外壁殼，它們的重量比為從0.0001 1至5 1，例如從 0.001 1 至 5 1 或 0.01 1 至 5 1 或從 0. 1 1 至 5 1 或 0. 5 1 至 5 1?？?能需要較大的外壁殼以獲得較大的活性物質負載。包含在外壁殼內的保護性添加劑的量可能再次取決于上下文，例如取決于活性物 質和添加劑的特性以及需要從添加劑獲得的保護的特性和程度。在外壁殼內的活性物質與 添加劑的重量比可例如從10 1至0.01 1?？捎米钃鯇油扛餐獗跉ぃ缬糜谶M一步保護結合的活性物質或用于掩蔽味道的 目的。該阻擋層可例如保護封裝的活性物質和保護性添加劑和/或防止其釋放，直至到達 所期望的時間或位置_例如，可防止在口中的釋放但在胃中溶解或以其他方式降解。這樣 的阻擋層還可用于揮發(fā)性活性物質和/或對氧敏感的物質的遞送。合適的涂層在制劑的正常儲存條件下(通常在室溫下)是固體或半固體，但可在 它們預期遞送的較高溫度下(例如，體溫)熔化。脂質涂層可能適合以此方式使用，實例包 括黃油和其他固體脂肪(例如可可油或硬化的棕櫚仁油)、油(例如鱈魚肝油)和蠟(例如 巴西棕櫚蠟或蜂蠟)。其他可能的涂層可以是能夠在施加壓力時破裂的材料，例如諸如紫膠 的脆性固體，或在施用時熔化、破碎或以其他方式改變以便允許封裝的活性物質的釋放的 其他材料。例如，明膠可以是合適的涂層材料。其他已知的涂層賦形劑可取決于所期望的遞送途徑和預期的作用位點而選擇 (例如，涂層可用于延遲、靶向或以其他方式控制活性物質的釋放)?？墒褂枚喾N天然或合 成的涂層賦形劑，包括低聚物和聚合物，以保護根據本發(fā)明的制劑中共同封裝的活性物質 和保護性添加劑?？蓛?yōu)選源自蔬菜的涂層材料?？捎靡阎姆绞綄⑼繉討糜谕獗跉ぃ缤ㄟ^噴霧、滾壓、淘洗或浸漬。涂層不 必在所述殼的整個外表面是連續(xù)的。本發(fā)明概括地提供了含有活性物質和保護性添加劑的任何制劑，所述活性物質和所述保護性添加劑共同封裝在已經使用上述種類的方法制備的、天然存在的孢子的外壁殼 內。除了外壁殼和共同封裝的活性物質和添加劑，根據本發(fā)明的制劑還可包含一種或 多種另外的藥劑，所述另外的藥劑例如選自流體媒介物、賦形劑、稀釋劑、載體、穩(wěn)定劑、表 面活性劑、滲透促進劑或用于使外壁殼和/或活性物質的遞送靶向預期的施用位點的其他 藥劑。制劑可例如采取以下形式洗劑、乳膏、軟膏劑、糊劑、凝膠、泡沫、水凝膠洗劑、皮 膚貼或用于局部施用的已知的任何其他物理形式，包括例如應用于或可應用于諸如棉球、 藥簽、刷子、薄紙、皮膚貼、繃帶或牙科纖維或潔牙帶的載體以促進其局部施用的制劑。其可 采取粘性的或半粘性的流體或更低粘性的流體的形式，例如可用于噴霧劑(例如鼻用噴霧 劑)、滴劑(例如滴眼劑或滴耳劑)、氣霧劑或漱口水。制劑可例如采取以下形式栓劑、陰道栓劑或用于陰道遞送、直腸遞送或結腸遞送 的胚珠。其可采取包含用于肺部經鼻施用(pulmonary nasaladministration)的可吸入載 體的可吸入制劑的形式，并且其可例如采取用于靜脈內遞送、肌肉內遞送、經皮遞送、皮下 遞送或腹膜內遞送的以下形式溶液或懸浮液、乳液、凝膠或水凝膠、粉末、膠囊或片劑。制劑可以可選擇地采取粉末的形式，例如當活性物質是諸如胭脂、眼影膏或粉底 色的化妝品時，或當其預期用于爽身粉時。外壁殼在吸收液體特別是脂質方面特別有效， 得到全部液體封裝在所述殼內的有效干燥的產品，如W0-2007/012856的實施例11中所說 明。其他活性物質，例如食物或飲料增補劑或成分，或藥學或營養(yǎng)活性物質，也可被配制為 粉末。對于口服遞送，制劑可例如采取片劑、膠囊、軟膠囊、芳香熏劑(pastille)、顆粒 劑、酏劑、錠劑、乳液、溶液或懸浮液的形式或食物(包括動物飼料)或飲料的形式。其他合適的藥學和飲食劑型是W0-2005/000280中公開的那些，例如在第3頁和第 6至9頁中公開的那些。本發(fā)明的第二方面提供了含有根據第一方面的制劑的產品。所述產品可例如選自化妝品；化妝用品(例如沐浴產品、肥皂和個人護理制品)； 護發(fā)產品；指甲保養(yǎng)品；牙齒產品如牙膏、牙粉、漱口水和牙線；家庭用品(不管是內用還是 外用)如表面清潔劑、消毒劑、空氣清新劑、害蟲防護劑及洗衣和織物處理產品；洗碟產品； 油漆、墨水、染料和其他著色產品；粘合劑產品；藥學和飲食(其包括營養(yǎng))產品；食物和飲 料產品，包括食物和飲料的添加劑和成分；農產品和園藝產品；燃料；爆炸物；推進劑；和照 相材料。所述產品還可以是結構材料的組分。結構材料的實例包括建筑材料、醫(yī)用結構材 料、汽車和航空材料以及生物復合材料。生物復合材料可例如用于制造汽車部件和人類關 節(jié)假肢。所述產品可特別適用于和/或預期用于和/或適應用于口服施用。所述產品可選 自藥學產品(其包括獸醫(yī)產品)和飲食產品(其包括營養(yǎng)產品)；食品(其包括飲料)和 補給食品(supplemented food product)；和食物添加劑、成分和增補劑。此外，所述產品可包含多于一種根據本發(fā)明的制劑，每一種均結合單獨的活性物 質和添加劑。本發(fā)明的第三方面提供了一種用于配制活性物質的方法，所述方法特別用于口服
19遞送，所述方法包括(a)制備或提供天然存在的孢子的外壁殼；(b)將所述活性物質封裝在 所述殼中；和(C)將保護性添加劑與所述活性物質共同封裝在所述殼中。因此，所得產品可以是根據本發(fā)明的第一方面的制劑。本方法的優(yōu)選的特征可以是如以上關于本發(fā)明的第一方面所描述的?；钚晕镔|和 添加劑可例如一起或單獨地被裝載至外壁殼中；如果是單獨地裝載，則優(yōu)選地，活性物質在 添加劑之前被封裝在所述殼中。實施本方法可以是為了保護活性物質不受一種或多種外界影響，和/或為了影響 活性物質從外壁殼中釋放的速率和/或時間，和/或為了掩蔽(至少部分地)活性物質的 氣味和/或香味。本發(fā)明的第四方面提供了一種天然存在的孢子的外壁殼，所述外壁殼含有藥學或 飲食活性物質和共同封裝的保護性添加劑，所述外壁殼用作活性物質的遞送媒介物。第五方面提供了天然存在的孢子的含有藥學或飲食活性物質和共同封裝的保護 性添加劑的外壁殼在制造用于施用于人體或動物體的藥物中的用途。第六方面提供了一種治療需要藥學或飲食活性物質的人類或動物患者的方法，所 述方法包括將天然存在的孢子的含有治療有效量或預防有效量的所述活性物質和共同封 裝的保護性添加劑的外壁殼施用于所述患者。本方法可包括將含有治療有效量或預防有效 量的活性物質的根據本發(fā)明的第一方面的制劑施用于患者。本發(fā)明的第七方面提供了天然存在的孢子的外壁殼作為活性物質和保護性添加 劑的遞送媒介物的用途，其中所述活性物質和所述添加劑均被共同封裝在所述外壁殼內。根據本發(fā)明的第二方面至第七方面，外壁殼還可如上所述地含有來自孢子的纖維 素內壁材料。已發(fā)現(xiàn)，這樣的外壁/內壁組合對于一系列的物質可以是有用的遞送媒介物。 它們可通過使孢子經歷堿水解而制備，例如使用氫氧化鉀，以便雖然孢子的蛋白組分被除 去，但幸存至少一定比例的原始的纖維素內壁層。已發(fā)現(xiàn)內壁的保留在一些情況下改變了 外壁殼的活性物質釋放和/或抗氧化性能，例如在W0-2007/012856和W0-2007/012857中 所描述的。貫穿本說明書的描述和權利要求，詞語“包含”(“comprise”)和“含 有”("contain")及詞語的變體，例如“包含”("comprising")和“包含”("comprises"), 是指“包括但不限于”，并且不排除其他部分、添加劑、組分、整數或步驟。貫穿本說明書的描述和權利要求，單數涵蓋復數，除非上下文另外要求。特別地， 當使用不定冠詞時，本說明書應被理解為涵蓋復數以及單數，除非上下文另外需要。本發(fā)明的每個方面的優(yōu)選的特征可如關于其他方面中的任一個所描述的。本發(fā)明的其他特征將從以下的實施例中變得明顯。一般而言，本發(fā)明延伸至本說 明書(包括任何所附權利要求和附圖
)中公開的特征的任何新穎的特征或任何新穎的組 合。因此，與本發(fā)明的特定方面、實施方案或實施例結合描述的特征、整數、特性、化合物、化 學部分或基團應被理解為可應用于本文所述的任何其他方面、實施方案或實施例，除非與 其不相容。此外，除非另外說明，本文公開的任何特征可被起到相同或類似目的的可選擇的 特征所替代?，F(xiàn)將通過以下非限制性實施例描述本發(fā)明。實施例以下試驗說明了根據本發(fā)明的含有活性物質的制劑的制備及其保護活性物質不 受外界影響的能力，所述外界影響特別是酸性條件，例如口服施用后在胃中可能經歷的酸 性條件。使用的外壁殼從石松(通常為伸筋草(club moss))的孢子中提取，石松可購自例 如 Unikem, Post Apple Scientific, Fluka and TibrewalaInternational0 僅測試 25 μ m 的孢子；這些孢子具有網狀外表面并且被認為具有約1. 5 μ m厚的外壁殼。使用以下所述的提取程序將外壁殼從存在于孢子中的其他組分中分離。所有樣品 均在采用氫氧化鉀的堿水解之后經歷采用磷酸的酸水解，目的是從未加工的孢子中除去蛋 白組分和纖維素組分。然而，所期望的是，使用僅經歷堿水解并因此不僅含有外壁殼還含有 一部分纖維素內壁層的孢子，能夠同樣進行本發(fā)明。首先，將未加工的孢子懸浮于丙酮中并在回流下攪拌4小時。為此，將250g孢子 溶解于750ml丙酮，并在配有兩個雙面李比希冷凝器(20cm-4cm)的2升圓底燒瓶中回流4 小時。然后將所得脫脂的孢子(DFS)過濾(孔隙率級別3)并空氣干燥過夜。將脫脂的孢子懸浮于6% w/v氫氧化鉀水溶液中并在回流下(優(yōu)選在80°C和90°C 之間，雖然還可使用90°C和130°C之間的溫度)攪拌6小時。過濾后(孔隙率級別3)，采用 新鮮的6% w/v氫氧化鉀溶液樣品重復本操作。再次，將懸浮液過濾(級別3)并用熱水(3 次)和熱乙醇(2次)洗滌所得固體。在此階段，如果期望產生含有一部分纖維素內壁層的外壁殼，則在空氣干燥過夜 前，洗滌過的固體可在乙醇(750ml)中回流2-4小時，過濾(級別3)并用丙酮(1次，300ml) 洗滌。然后應當通過冷凍干燥或在60°C的烘箱中將其完全干燥至恒重，以便得到含有內壁 的外壁殼。為了產生酸水解的(即不含纖維素的)外壁，在過濾和用熱水及乙醇洗滌后，隨后 將堿水解的孢子懸浮于75% -85% ν/ν正磷酸(750ml)并在60°C下攪拌5天。然后將其過 濾(孔隙率級別3)，并用水(5次，250ml)、2M氫氧化鈉(1次，250ml)、水(5次，250ml)和 乙醇(1次，300ml)洗滌。然后將其在乙醇(750ml)中回流2_4小時，過濾(級別3)，用丙 酮(1次，300ml)洗滌并最后空氣干燥過夜。然后通過冷凍干燥或在60°C的烘箱中將其完 全干燥至恒重，以得到所期望的不含纖維素的外壁。所得外壁產物包含很少氮或不包含氮(通過燃燒元素分析評價)，這表明除去了 蛋白和核酸并由此除去了原始孢子的可能引起過敏癥的組分。剩余蛋白的任何細微痕跡不 管怎樣都將被應用于孢子的激烈處理而變性。通過切片的掃描電子顯微術和共聚焦電子顯 微術觀察到處理過的外壁為基本上空心的膠囊，不含原始的內孢原質。在以下實例中，采用UV可見(UV-vis)光譜測定，對于檢測實施例1中使用的蛋白 使用280nm波長，對于實施例12中使用的蛋白使用220nm，并且對于抗壞血酸使用285nm。實施例1-阿拉伯樹膠作為保護性添加劑在本實施例中，使用以下程序將相對分子量(RMM)約5000的蛋白與作為保護性添 加劑的阿拉伯樹膠共同封裝在25 μ m的外壁中。在柔和攪拌下，將62. Img所述蛋白在0.6ml水中的溶液(含有幾滴作為滲透促進劑的乙醇)逐滴加入286mg制備的外壁中。將該混合物置于真空下1小時，并然后經P2O5 干燥至恒重。然后，在柔和攪拌下，將306mg阿拉伯樹膠在0. 8ml水中的溶液(也含有幾滴乙
醇)緩慢加入裝載所述蛋白的外壁。將該混合物置于真空下1小時，并然后經P2O5干燥至 恒重。所得外壁殼包含94. 9mg蛋白每克樣品。在室溫下，用含有NaCl (2g/l)并具有用2M HCl調節(jié)為1. 5的pH的人工胃液(SGF) 處理該樣品的等分試樣。通過UV-vis光譜每15分鐘測量外壁中保留的蛋白的量。45分 鐘后，發(fā)現(xiàn)80% w/w的蛋白留在外壁中。作為對照，不存在阿拉伯樹膠保護性添加劑時，在 相同條件下暴露于SGF 15分鐘后，85% w/w的蛋白被釋放(即保留了 15% w/w的蛋白)。 因此，共同封裝的阿拉伯樹膠能夠將80% w/w的蛋白保留在外壁殼中，這為其提供針對SGF 的一定程度的保護?？稍隗w內利用這種作用以減少口服施用的蛋白制劑在到達其預期的作 用位點(例如血流或下腸道)之前在胃中的降解。實施例2-明膠作為保護件添加劑使用以下程序將實施例1中使用的蛋白與作為保護性添加劑的明膠共同封裝在 25 μ m的外壁中。在柔和攪拌下，將45. 3mg所述蛋白在0. 4ml水中的溶液(含有幾滴作為滲透促進 劑的乙醇)逐滴加入209. 6mg制備的外壁中。將該混合物置于真空下1小時并然后經P2O5 干燥至恒重。然后，在柔和攪拌以達到同質性的條件下，將87. 4mg明膠在0. 2ml水中的溶 液(含有幾滴作為滲透促進劑的乙醇)逐滴加入裝載所述蛋白的外壁。將該混合物置于真 空下1小時，并然后經P2O5干燥至恒重。所得外壁包含133. Img蛋白每克樣品。如實施例1所述，在室溫下，用人工胃液(SGF)處理該樣品的等分試樣。通過 UV-vis光譜每15分鐘測量外壁中保留的蛋白的量。45分鐘后，發(fā)現(xiàn)79% w/w的蛋白被明 膠保護的外壁所保留。再次，這可與對于未保護的外壁在僅15分鐘后所觀察到的15% w/w 蛋白保留相比較(見實施例1)。因此，共同封裝的明膠能夠減慢親水的活性物質從外壁殼中的浸出。再次，可在體 內利用這種作用以有助于控制口服施用的活性物質的釋放并確保其到達其預期的目的地。實施例3-可可油和羊毛脂作為保護性添加劑在本實施例中，使用實施例1的蛋白作為活性物質，并且使用可可油和羊毛脂蠟 一起作為保護性添加劑。使用以下程序，將所有3種組分一起共同封裝在25 μ m的外壁殼 中。將83. Img所述蛋白在0. 4ml水和0. 4ml丙酮中的混合物中的溶液在攪拌下傾入 407.8mg羊毛脂(Medilan )和358. Img可可油的熔融混合物中。然后，在柔和攪拌下將 506. 8mg制備的外壁分批加入混合物。將所得混合物置于真空下1小時，并然后冷凍干燥至 恒重。所得外壁殼包含61. Omg蛋白每克樣品。然后用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例1所述，并在45分鐘后通過UV-vis光 譜測量外壁中保留的蛋白的量。45分鐘后，60% w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。這說明兩種保護性添加劑可 一起用于本發(fā)明，即它們可與活性物質共同封裝在外壁殼中，并從而對活性物質提供例如 在酸性環(huán)境中的保護。
實施例4-布洛芬作為保護件添加劑使用布洛芬作為外壁封裝的蛋白(如實施例1中所使用)的保護性添加劑，這兩 者順次封裝在25 μ m的外壁殼中。在柔和攪拌下，將51. 4mg所述蛋白在0. 48ml水中的溶液(含有幾滴乙醇)逐滴 加入262. 6mg制備的外壁殼中。將該混合物置于真空下1小時并經P2O5干燥至恒重。然后 在柔和攪拌下，將194. 2mg布洛芬在0. 24ml乙醇中的溶液逐滴加入裝載所述蛋白的外壁， 并將該混合物置于真空下1小時，且然后經P2O5干燥至恒重。所得外壁包含101. 2mg蛋白 每克樣品。然后在37°C下用SGF處理該樣品的等分試樣，并在45分鐘后通過UV-vis光譜測 量外壁中保留的蛋白的量。發(fā)現(xiàn)保留了 34% w/w的原始量的蛋白。本實施例說明，布洛芬可用于保護外壁封裝的蛋白不受在口服施用后在胃中遇到 的苛刻酸性條件中降解的影響。已知布洛芬在血漿中、在PH 7. 4下從外壁中釋放，并因此 適于保護預期被遞送至血流或下腸道中的活性物質。用于封裝的外壁殼還將在血流中降 解，因此，外壁和布洛芬添加劑一起允許活性物質僅在到達其預期的目的地時釋放。實施例5- Eudrasit L-100/55/月桂酸作為保護件添加劑這里，使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑劑月桂酸的混合物作為用于封裝在 25μπι外壁殼中的實施例1的蛋白的保護性添加劑。使用了 Eudragit L-100/55添加劑的 兩次分別應用(separate application)，以便實現(xiàn)兩重共同封裝的保護層。將140. 4mg所述蛋白在1. 3ml水中的溶液加入101. 7mg Eudragit L-100/55在 0.65ml丙酮-水(49 1)的溶液。攪拌該混合物以提供同質乳液，然后在柔和攪拌下，將 該乳液逐滴加入676. 5mg制備的外壁殼。將該混合物置于真空下1小時并冷凍干燥至恒重。然后，在柔和攪拌下將含有167. 7mg Eudragit L-100/55 (Evoniklndustries AG) 和74. 6mg月桂酸在1.3ml丙酮-水(49 1)中的混合物的溶液逐滴加入裝載所述蛋白的 外壁。將該混合物置于真空下1小時并然后冷凍干燥至恒重。所得外壁包含120. 9mg蛋白 每克樣品。然后用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述，并通過UV-vis光譜每15分 鐘測量外壁中保留的蛋白的量。在SGF中45分鐘后，94% w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。這說明Eudragit L-100/55/月桂酸混合物可對封裝的蛋白提供針對胃液的非常有效的保護。該特定的制劑 將在PH 7. 4時釋放活性成分。樣品的等分試樣還用磷酸鹽緩沖液(PBS)處理并且如上所述每15分鐘測量外壁 中保留的蛋白的量。在PBS中15分鐘后，40% w/w的原始量的蛋白保留在外壁中，并且在 45分鐘后保留10% w/w。因此，Eudragit L-100/55和月桂酸可一起用于保護預期用于口 服遞送至血流或下腸道的活性物質。在所有以上的實施例中，添加劑的封裝(與其在外壁的外表面上沉積為涂層相 對)通過掃描電子顯微術(SEM)確定，并且當內容物有熒光性時(如在實施例3中)用共 聚焦顯微術確定。實施例6- Eudrasit L-100/55/月桂酸作為保護件添加劑使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑劑月桂酸的1 2混合物作為用于封裝在
2325μπι外壁殼中的實施例1的蛋白的保護性添加劑。在柔和攪拌下，將溶解于0. 7ml水和0. 17ml乙醇中的72. 4mg所述蛋白的溶液逐 滴加入319. 6mg外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品經P2O5干燥至恒重。然 后在柔和攪拌下，將含有63. lmgEudragit L-100/55和191. Img月桂酸在0. 5ml乙醇中的 混合物的溶液逐滴加入裝載所述蛋白的外壁，并將該混合物置于真空下1小時且然后干燥 至恒重。所得外壁包含112. Omg蛋白每克樣品。然后用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述，并通過UV-vis光譜每15分 鐘測量外壁中保留的蛋白的量。在SGF中45分鐘后，44% w/w的原始量的蛋白保留在外壁 中。蛋白在如實施例5中用PBS處理時釋放。實施例7- Eudrasit L-100/55/月桂酸作為保護件添加劑使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑劑月桂酸的1 1混合物作為用于封裝在 25μπι外壁殼中的實施例1的蛋白的保護性添加劑，如實施例6所述。在柔和攪拌下，將79. 8mg所述蛋白在0.74ml水和0. 18ml乙醇中的溶液逐滴加入 352. 2mg制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品經P2O5干燥至恒重。然后 在柔和攪拌下，將含有119. Img Eudragit L-100/55和110. 5mg月桂酸在Iml乙醇中的混 合物的溶液逐滴加入裝載所述蛋白的外壁，并將該混合物置于真空下1小時且然后經P2O5 干燥至恒重。所得外壁包含120. 6mg蛋白每克樣品。用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述，并通過UV-vis光譜每15分鐘測 量外壁中保留的蛋白的量。45分鐘后，81% w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。所述蛋白 在如實施例5中用PBS處理時釋放。實施例8- Eudrasit L-100/55/月桂酸作為保護性添加劑使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑劑月桂酸的混合物作為用于封裝在25μπι外 壁殼中的實施例1的蛋白的保護性添加劑。使用了Eudragit L-100/55和月桂酸添加劑的 兩次分別應用以實現(xiàn)兩重共同封裝層。在柔和攪拌下，將71. 9mg所述蛋白在0.66ml水和0. 17ml乙醇中的溶液逐滴加入 317. 7mg外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品冷凍干燥至恒重。然后在柔和 攪拌下，將含有62. 6mg Eudragit L-100/55和67. 8mg月桂酸在0. 5ml乙醇中的混合物的 溶液逐滴加入裝載所述蛋白的外壁。將該混合物置于真空下1小時且然后干燥至恒重。采 用59. 5mg Eudragit L-100/55和55. 2mg月桂酸在0. 5ml乙醇中的溶液重復本操作，該溶 液再次在柔和攪拌下被逐滴加入裝載蛋白的外壁。將最終的混合物置于真空下1小時并然 后干燥至恒重。所得外壁包含113. 3mg蛋白每克樣品。然后用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述，并通過UV-vis光譜每15分 鐘測量外壁中保留的蛋白的量。45分鐘后，86% w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。所述 蛋白在如實施例5中用PBS處理時釋放。實施例9- Eudrasit /月桂酸作為保護性添加劑使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑劑月桂酸的1 1混合物作為用于封裝在 25μπι外壁殼中的實施例1的蛋白的保護性添加劑。進行了添加劑的兩次分別應用。在柔和攪拌下，將溶解于0. 6ml水和0. 3ml丙酮的64. 8mg所述蛋白的溶液逐滴加 入344. 2mg制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品冷凍干燥至恒重。然后在柔和攪拌下，將含有80. 8mgEudragit L-100/55和83. 4mg月桂酸在含有2%水的0. 6ml 丙酮中的混合物的溶液逐滴加入裝載所述蛋白的外壁。將該混合物置于真空下1小時且 然后冷凍干燥至恒重。采用80. 8mg Eudragit L-100/55和83. 4mg月桂酸在含有2%水的 0. 6ml丙酮中的溶液重復本操作，該溶液再次在柔和攪拌下逐滴加入裝載蛋白的外壁。將該 混合物置于真空下1小時且然后干燥至恒重。所得外壁包含90. 4mg蛋白每克樣品。然后用SGF處理該樣品的等分試樣，如實施例4中所述。45分鐘后，發(fā)現(xiàn)通過 UV-vis光譜測量的外壁中保留的蛋白的量為58% w/w的原始量的蛋白。所述蛋白在如實 施例5中用PBS處理時釋放。實施例IQ- Eudrasit L-100/55/布洛芬作為保護件添加劑使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和布洛芬的混合物作為用于封裝在25 μ m外壁殼中 的實施例1的蛋白的保護性添加劑。在柔和攪拌下，將43. Img所述蛋白在0. 4ml水和0. 2ml丙酮中的溶液逐滴加入 213. 6mg制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品冷凍干燥至恒重。然后 在柔和攪拌下，將含有68. Img Eudragit L-100/55和36. 2mg布洛芬在0. 5ml丙酮-水 (49 1)中的溶液逐滴加入裝載所述蛋白的外壁，并將該混合物置于真空下1小時且然 后冷凍干燥至恒重。采用含有68. Img Eudragit L-100/55和36. 2mg布洛芬在0. 5ml丙 酮-水(49 1)中的溶液重復本操作，該溶液在柔和攪拌下逐滴加入裝載蛋白的外壁。將 該混合物置于真空下1小時且然后冷凍干燥至恒重。所得外壁包含92. 7mg蛋白每克樣品。然后在37°C下用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述。45分鐘后，通過 UV-vis光譜測量外壁中保留的蛋白的量，并發(fā)現(xiàn)保留的蛋白的量為67% w/w的原始量的蛋 白。所述蛋白在如實施例5中用PBS處理時釋放。實施例11-鱈魚肝油作為保護性添加劑使用以下方案，將鱈魚肝油和卵磷脂的混合物作為保護性添加劑與用于實施 例1中的蛋白共同封裝在25 μ m外壁殼中。將54. Omg所述蛋白在0. 5ml水中的溶液加入含有卵磷脂的505. 3g鱈魚甘油 中。攪拌該混合物以得到同質乳液。然后在柔和攪拌下將該乳液逐滴加入509. 4g制備的 外壁殼。將該混合物置于真空下1小時且然后冷凍干燥至恒重。所得外壁包含51. 2mg蛋 白每克樣品。然后用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述。45分鐘后，通過UV-vis光 譜測定外壁中保留的蛋白的量為57% w/w的原始量的蛋白。這說明油/卵磷脂混合物可對 57% w/w共同封裝的蛋白提供針對胃液的保護。實施例12- Eudrasit L-100/55作為保護件添加劑使用Eudragit L-100/55作為用于RMM約22000的、外壁封裝的蛋白的保護性添 加劑。完成Eudragit L-100/55添加劑的兩次分別應用以提供兩重共同封裝層。在柔和攪拌下，將3. 9mg 于 0. 5ml 水中和 29. 4mg Eudragit L-100/55 于 0. 5ml 乙 醇中的混合物逐滴加入110. 3mg制備的外壁殼中，并將該混合物置于真空下1小時。將樣 品經P2O5干燥至恒重。然后在柔和攪拌下，將39. 5mg Eudragit L-100/55在0. 3ml乙醇中 的溶液逐滴加入裝載所述蛋白的外壁，并將該混合物置于真空下1小時且然后冷凍干燥至 恒重。所得外壁包含21. 3mg蛋白每克樣品。
然后在37°C下用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述，并通過UV_vis光 譜每15分鐘測量外壁中保留的蛋白的量。在SGF中45分鐘后，86% w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。這說明Eudragit L-100/55的兩個共同封裝的保護層可用于保護外壁封裝的蛋白不受口服施用后在胃中的 降解的影響。所述蛋白在如實施例5中用PBS處理時釋放。實施例13- Eudrasit L-100/55作為保護件添加劑這里，使用Eudragit L-100/55作為用于外壁封裝的蛋白的保護性添加劑，這兩 者順次共同封裝在25ym外壁殼中。在此情況下，保護性添加劑與活性物質(蛋白)的重 量比接近3 1。在柔和攪拌下，將42. Img用于實施例1中的蛋白在0. 4ml水中的溶液(含有幾滴 乙醇)逐滴加入505mg制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品經P2O5干 燥至恒重。然后在柔和攪拌下，將128. 3mg Eudragit L-100/55在0. 7ml乙醇中的溶液逐 滴加入裝載所述蛋白的外壁。將該混合物置于真空下1小時且然后經P2O5干燥至恒重。所 得外壁包含114. 6mg蛋白每克樣品。然后在37°C下用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述，并通過UV-vis光 譜每15分鐘測量外壁中保留的蛋白的量。在SGF中45分鐘后，69% w/w的原始量的蛋白保留在外壁中，由此說明Eudragit L-100/55可用于保護外壁封裝的蛋白不受口服施用后在胃中遇到的苛刻酸性條件下的降 解的影響。所述蛋白在如實施例5中用PBS處理時釋放。實施例14- EudrasiM L-100/55作為保護件添加劑Eudragit L-100/55再次用作外壁封裝的蛋白的保護性添加劑，如實施例7所 述，兩種成分順次封裝在25 μ m外壁殼中。在此情況下，保護性添加劑與蛋白的重量比接近 1 I0在柔和攪拌下，將38. 4mg所述蛋白在0. 36ml水中的溶液(含有幾滴乙醇)逐滴加 入179. 8mg制備的外壁殼。將該混合物置于真空下1小時且然后冷凍干燥至恒重。然后在 柔和攪拌下，將48. 2mgEudragit L-100/55在0. 7ml乙醇中的溶液逐滴傾入裝載所述蛋白 的外壁，并將該混合物置于真空下1小時且然后經P2O5干燥至恒重。所得外壁包含144. Img 蛋白每克樣品。然后在37°C下在SGF中處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述，并通過UV_vis 光譜每15分鐘測量外壁中保留的蛋白的量。在SGF中45分鐘后，55% w/w的原始量的蛋 白保留在外壁中。這說明Eudragit L-100/55的一個共同封裝層可用于保護外壁封裝的蛋 白不受口服施用后在胃中遇到的苛刻酸性條件下的降解的影響。再次，所述蛋白在如實施 例5中用PBS處理時釋放。實施例15-明膠和g^mfflT L-100/55作為保護件添加劑使用明膠和Eudragit L-100/55的混合物作為用于封裝在25 μ m外壁殼中的實施 例1的蛋白的保護性添加劑。在柔和攪拌下，將40. 8mg所述蛋白和17. 2mg明膠在0. 38ml水中的溶液(含有幾 滴乙醇)逐滴加入190. 6mg制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品冷凍 干燥至恒重。然后在柔和攪拌下，將128. 3mg Eudragit L-100/55在0. 7ml乙醇中的溶液
26逐滴加入裝載所述蛋白的外壁。將該混合物置于真空下1小時且然后經P2O5干燥至恒重。 所得外壁包含108. 2mg蛋白每克樣品。然后將樣品的等分試樣在37°C下浸入SGF中，如實施例4中所述，并通過UV_vis 光譜每15分鐘測量外壁中保留的蛋白的量。在SGF中45分鐘后，84% w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。這說明Eudragit L-100/55和明膠可一起用于保護外壁封裝的蛋白不受口服施用后在胃中遇到的苛刻酸性 條件下的降解的影響。實施例16-月桂酸作為保護件添加劑使用月桂酸作為用于外壁封裝的蛋白的保護性添加劑，兩者順次封裝在25μπι外
壁殼中。在柔和攪拌下，將53. Img實施例1的蛋白在0. 5ml水和0. 25ml丙酮中的溶液逐 滴加入263. 6mg制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品冷凍干燥至恒重。 然后在柔和攪拌下，將270. 2mg月桂酸在0. 6ml乙醇中的溶液逐滴加入裝載所述蛋白的外 壁，并將該混合物置于真空下1小時且然后冷凍干燥至恒重。所得外壁包含90. 3mg蛋白每 克樣品。然后在37°C下用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述。45分鐘后通過 UV-vis光譜測量外壁中保留的蛋白的量為19% w/w的原始量的蛋白。所述蛋白在如實施 例5中用PBS處理時釋放。實施例17-明膠和布洛芬作為保護件添加劑使用明膠和布洛芬作為用于實施例1的蛋白的保護性添加劑，兩者順次封裝在 25 μ m外壁殼中。在柔和攪拌下，將98. 2mg所述蛋白和138. 3mg明膠在0. 9ml水中的溶液(含有 幾滴乙醇)逐滴加入548. 2mg制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品經 P2O5干燥至恒重。然后在柔和攪拌下，將418. Img布洛芬在0. 45ml乙醇中的溶液逐滴加入 裝載所述蛋白的外壁，并將該混合物置于真空下1小時且然后干燥至恒重。所得外壁包含 81. 6mg蛋白每克樣品。然后在37°C下用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述，然后在45分鐘后 通過UV-vis光譜測量外壁中保留的蛋白的量，并發(fā)現(xiàn)保留的蛋白的量為24% w/w的原始量 的蛋白。實施例18-布洛芬和五M^mfflY L-100/55作為保護件添加劑使用布洛芬和聚甲基丙烯酸酯聚合物的混合物作為用于封裝在25 μ m外壁殼中 的實施例1的蛋白的保護性添加劑。在柔和攪拌下，將55. 7mg所述蛋白在0. 51ml水和0. 13ml乙醇中的溶液逐滴加入 303. Img制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品冷凍干燥至恒重。然后在 柔和攪拌下，將39. 9mg Eudragit L-100/55和314. 9mg布洛芬在0. 5ml乙醇中的溶液逐滴 加入裝載所述蛋白的外壁，并將該混合物置于真空下1小時且然后冷凍干燥至恒重。所得 外壁包含78. Omg蛋白每克樣品。然后在37°C下用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述。45分鐘后通過 UV-vis光譜測量外壁中保留的蛋白的量，并發(fā)現(xiàn)保留的蛋白的量為65% w/w的原始量的蛋白。蛋白在如實施例5中用PBS處理時釋放。實施例19-棕櫚酸作為保護件添加劑在本實施例中，使用棕櫚酸作為用于外壁封裝的蛋白的保護性添加劑，兩者順次 封裝在25 μ m外壁殼中。在柔和攪拌下，將57. Img實施例1的蛋自在0. 5ml水和0. Iml乙醇中的溶液逐滴 加入327. 6mg制備的外壁殼，并將該混合物置于真空下1小時。將樣品冷凍干燥至恒重。然 后在柔和攪拌下，將321. 8mg棕櫚酸在0.5ml乙醇/氯仿(1 1)中的溶液逐滴加入裝載所 述蛋白的外壁，并將該混合物置于真空下1小時且然后干燥至恒重。所得外壁包含80. Smg 蛋白每克樣品。然后在37°C下用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述。45分鐘后通過 UV-vis光譜測量外壁中保留的蛋白的量，并確定保留的蛋白的量為的原始量的蛋 白。實施例CPD/月桂酸作為保護件添加劑使用基于纖維素的聚合物(Aquacoat CPD)和增塑劑月桂酸的混合物作為用于 封裝在25μπι外壁殼中的實施例1的蛋白的保護性添加劑。使用了 Aquacoat CPD/月桂 酸添加劑的兩次分別應用。將113. 4mg所述蛋白在0.5ml水和0.5ml丙酮的混合物中的溶液逐滴加入 71. 4mg Aquacoat CPD和32. 9mg月桂酸在0. 5ml含有2%水的丙酮中的溶液中。將混 合物攪拌以得到同質乳液。然后在柔和攪拌下將該乳液逐滴加入543. 3mg制備的外壁殼， 并將該混合物置于真空下1小時。將樣品冷凍干燥至恒重。然后在柔和攪拌下，將含有 142. 8mg Aquacoat CPD和65. 7mg月桂酸在Iml含有2%水的丙酮中的混合物的溶液逐滴 加入裝載所述蛋白的外壁。將該混合物置于真空下1小時且然后冷凍干燥至恒重。所得外 壁包含117. Omg蛋白每克樣品。用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述。45分鐘后，發(fā)現(xiàn)如通過UV-vis 光譜所測量的外壁中保留的蛋白的量為47% w/w的原始量的蛋白。實施例21-可可油作為保護性添加劑使用抗壞血酸作為活性物質并且使用可可油和卵磷脂作為保護性添加劑，三者一 起封裝在25 μ m外壁殼中。將525. 5mg抗壞血酸在Iml水中的溶液與熔融的可可油/卵磷脂(9 1) (578. 3mg)相混合以提供乳液，并在柔和攪拌下將其逐滴加入1. 08g制備的外壁殼。將該混 合物置于真空下1小時。然后將樣品經P2O5干燥至恒重。所得外壁包含240. 6mg所述抗壞 血酸每克樣品。如實施例1所述，在室溫下用水處理樣品的等分試樣。45分鐘后，通過UV-vis光 譜測量的外壁中保留的親水活性物質的量為25% w/w的原始量。實施例22-HistocIearn作為保護性添加劑且鱈魚甘油作為活性添加劑在柔和攪拌下，將2. Olg鱈魚肝油和507mg Histoclear II (食品級精油的混合 物，包括苧烯和其他萜(ex National Diagnostics,Hull,UK))逐滴加入2. 08g制備的外壁 殼。該混合物靜置1小時(無真空)而得到粉末。發(fā)現(xiàn)在如上與Histocleai^II共同封裝后可察覺的鱈魚肝油的氣味和味道小于
28當所述油單獨封裝在外壁殼中時的氣味和味道。此外，與Histoclear II的共同封裝比僅 僅所述油和外壁產生了更自由流動的粉末。因此，諸如Histocleai^II的油混合物可用作這樣的添加劑，所述添加劑不僅保 護共同封裝的活性物質，而且在一些情況下掩蔽其味道和/或香味和/或改變外壁/活性 物質組合的外形，可能有助于其隨后配制為例如食物、飲料或藥學產品。液體能夠以此方式 用作保護性添加劑是出人意料的。通常，將應用固體外部涂層以保護封裝的活性物質，但通 過共同封裝根據本發(fā)明的添加劑，可使用廣泛的材料來獲得保護。這還進一步說明了本發(fā) 明的寬泛的潛力。以上實施例表明，所測試的全部添加劑都能夠對共同封裝的活性物質提供至少一 定程度的、針對低PH SGF和/或針對親水條件的保護。因此，全部都可用于根據本發(fā)明的 制劑以保護口服遞送的活性物質，以便允許其到達其預期的目的地，例如在血流中或在胃 腸道中。在預期用于例如局部遞送或呼吸遞送的制劑中，它們還可用于防止或以其他方式 控制活性物質通過多孔外壁殼遞送媒介物的釋放。Eudragit L-100/55證明是特別有效的保護劑，與脂肪酸組合時尤其如此。用相 同的添加劑或兩種不同的添加劑注入外壁殼兩次還似乎改善了針對人工胃液的對活性物 質的保護。實施例23-藥學和飲食制劑根據本發(fā)明，使用如以上實施例中所制備的源自孢子的外壁殼，并用藥學或飲食 物質如蛋白和一種或多種保護性添加劑裝載所述外壁殼，可以制備藥學和飲食制劑。然后， 負載的外壁殼可懸浮于任何合適的媒介物，例如適于口服施用的媒介物，或可以其他方式 配制為例如片劑或膠囊。包含在外壁殼內的添加劑將有助于保護共同封裝的活性物質不受 胃的苛刻酸性環(huán)境中降解的影響，允許其達到其預期的作用位點，所述預期的作用位點可 以是例如腸(例如，對于諸如益生菌的食品增補劑)或血流(例如，對于諸如胰島素的激 素)?？芍苽漕愃频闹苿?，以便用作(或用作其部分)食品(包括飲料)、補給食品或食 品增補劑。實施例24-淀粉作為保護性添加劑在本實施例中，將相對分子量(RMM)約6000的蛋白與作為保護性添加劑的淀粉和 10%甘油的混合物共同封裝在25 μ m的外壁中。使用以下程序將27. 5mg 所述蛋白在 0. 2ml 水、0. 2ml 2M-HC1 和 0. 02ml Histoclear 中的溶液 加入681. Smg的淀粉(甘油10% )水溶液(將18. 2g淀粉和1. Sg甘油溶解在50ml水中)。 將該混合物攪拌，然后在柔和攪拌下將316. 5mg制備的外壁殼加入該混合物。將該混合物 置于真空下1小時且然后冷凍干燥至恒重。所得外壁殼包含19. 3mg蛋白每克樣品。用SGF處理樣品的等分試樣，如實施例4中所述。5分鐘后和45分鐘后，通過 UV-vis光譜測量外壁中保留的蛋白的量分別為29% w/w和10% w/w的原始量的蛋白。這 表明淀粉能夠對共同封裝的蛋白提供針對胃液的保護。
權利要求
一種含有活性物質和保護性添加劑的制劑，所述活性物質封裝在天然存在的孢子的外壁殼內，所述保護性添加劑也封裝在所述外壁殼內。
2.根據權利要求1所述的制劑，其中所述活性物質選自藥學活性物質、飲食活性物質、 食物和食物成分、食品增補劑、除草劑、殺蟲劑和害蟲控制劑、植物處理劑、抗菌活性物質、 化妝品(包括香料)、化妝用品、家庭用品、粘合劑、診斷劑、染料和墨水、燃料、爆炸物、推進 劑和照相材料。
3.根據權利要求2所述的制劑，其中所述活性物質選自藥學和飲食活性物質、診斷劑 和食料(其包括飲料以及食品和飲料成分如調味劑)。
4.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述活性物質適用于和/或預期用于 和/或適應用于口服遞送、含服遞送、經鼻遞送、肺部遞送、靜脈內遞送、肌肉內遞送、局部 遞送、經皮遞送、皮下遞送、腹膜內遞送、陰道遞送、直腸遞送或結腸遞送。
5.根據權利要求1至3中任一項所述的制劑，其中所述活性物質適用于和/或預期用 于和/或適應用于遞送至眼或耳。
6.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述活性物質包括親水的和/或可水 解的和/或酸不穩(wěn)定的物質。
7.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述活性物質包括在胃液存在下至少 部分被降解或以其他方式被改變的物質。
8.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述活性物質包括蛋白物質；碳水化 合物；脂質；核苷、核苷酸或核酸；維生素或復合維生素；必需脂肪酸；主要礦物或含礦物的 物質；糖質營養(yǎng)素；植物營養(yǎng)素；營養(yǎng)劑；或微生物。
9.根據權利要求8所述的制劑，其中所述活性物質包括蛋白物質。
10.根據權利要求8或權利要求9所述的制劑，其中所述活性物質包括選自肽、酶、益生 菌和益生元的物質。
11.根據權利要求1所述的制劑，其中所述活性物質是結構材料的組分。
12.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述保護性添加劑包括能夠實現(xiàn)以 下中的一種或多種的材料(a)通過在外界影響與所述活性物質之間提供物理障礙或化學障礙而物理地或化學地 保護所述活性物質不受所述外界影響，或(b)改變所述活性物質從所述外壁殼內的釋放，或(c)有助于使所述活性物質靶向期望的位置，增加所述活性物質在所期望的位置或通 過所期望的機制的遞送效率和/或改善所述活性物質在該位置的釋放曲線，或(d)用作腸溶衣，或(e)在到達所述活性物質的預期的作用位點之時或在其之前不久降解，但在該時間之 前保持完整，或(f)響應于PH的變化而溶解、變得可滲透或以其他方式降解，或(g)在酸性條件下是穩(wěn)定的但在中性和/或堿性條件下降解，或(h)在血流中經歷生化降解，或(i)至少部分地掩蔽共同封裝的活性物質的氣味和/或香味。
13.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述保護性添加劑包括不溶于水的物質。
14.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述保護性添加劑包括在所述制劑 的正常儲存條件下是固體或半固體但在較高溫度下熔化的物質，所述活性物質在所述較高 溫度下預期從所述制劑中釋放。
15.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述保護性添加劑包括選自以下的 一種或多種物質(a)基于丙烯酸的聚合物；(b)纖維素材料；(c)脂質；(d)含有脂質組分 的材料；(e)多糖；(f)其他合成聚合物；及其混合物。
16.根據權利要求15所述的制劑，其中類型(a)的所述保護性添加劑包括基于聚(甲 基)丙烯酸酯的聚合物。
17.根據權利要求16所述的制劑，其中所述保護性添加劑包括增塑劑。
18.根據權利要求15所述的制劑，其中類型(a)的所述保護性添加劑包括聚(烷基氰 基丙烯酸酯)。
19.根據權利要求18所述的制劑，其中所述保護性添加劑包括基于聚氧化烯的表面活 性劑。
20.根據權利要求15所述的制劑，其中類型(b)的所述保護性添加劑包括醋酸鄰苯二 甲酸纖維素(CAP)聚合物；再生的纖維素；乙基纖維素；醋酸丁酸纖維素或醋酸琥珀酸羥丙 基甲基纖維素；或其中類型(c)的所述保護性添加劑包括黃油或其他固體脂肪；油；磷脂；甘油三酯； 蠟，如巴西棕櫚蠟或蜂蠟，紫膠；具有C11至C22碳鏈長度的脂肪酸；留族化合物或萜；或其中類型(d)的所述保護性添加劑包括脂蛋白或糖脂；或其中類型(e)的所述保護性添加劑包括淀粉；纖維素；甲殼質；殼聚糖；阿拉伯樹膠或 肝素；或其中類型(f)的所述保護性添加劑包括基于聚氧化烯的表面活性劑、聚甲基硅氧烷、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、 多元醇、聚硫醇、聚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚谷氨酸、大 豆蛋白、水解產物和聚FA-SA (聚富馬酸-癸二酸)。
21.根據權利要求20所述的制劑，其中所述保護性添加劑包括月桂酸或棕櫚酸或紫膠 或烷基苯基鏈烷酸如布洛芬。
22.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述外壁殼除了所述活性物質之外 還包含兩種或更多種保護性添加劑。
23.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述外壁殼另外包含來自天然存在 的孢子的纖維素內壁層的全部或一部分。
24.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，其中所述外壁殼包含2%W/w或更少的氮。
25.根據前述權利要求中任一項所述的制劑，所述制劑采取以下形式洗劑、乳膏、軟 膏劑、糊劑、泡沫、栓劑、陰道栓劑、凝膠、水凝膠洗劑、爽身粉和皮膚貼、粘性或半粘性的流 體或更低粘性的流體、粉末、芳香熏劑、顆粒、酏劑、膠囊、軟膠囊、胚珠、片劑、錠劑、乳液、溶 液或懸浮液、或食物或飲料或含有可吸入的載體的可吸入制劑。
26.一種含有根據前述權利要求中任一項所述的制劑的產品。
27.根據權利要求25所述的產品，所述產品選自藥學和飲食產品；食品(其包括飲 料)；補給食品；和食物添加劑、成分和增補劑和/或所述產品適用于和/或預期用于和/ 或適應用于口服施用或通過注射施用。
28.一種用于配制活性物質的方法，所述方法包括(a)制備或提供天然存在的孢子的 外壁殼；(b)將所述活性物質封裝在所述殼中；和(c)將保護性添加劑與所述活性物質共同 封裝在所述殼中。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述活性物質和所述保護性添加劑被同時封 裝在所述外壁殼內，或者其中所述活性物質和所述保護性添加劑被順次封裝在所述外壁殼 內。
30.根據權利要求28至29中任一項所述的方法，其中多于一種保護性添加劑與所述活 性物質被封裝在所述外壁殼中。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述外壁殼首先被注入所述活性物質和第一保 護性添加劑的混合物，并然后被注入第二保護性添加劑，或者其中所述外壁殼被注入所述 活性物質，然后被注入第一保護性添加劑，并然后被注入第二保護性添加劑。
32.根據權利要求28至31中任一項所述的方法，其中所述保護性添加劑被溶解以允許 將其封裝在所述外壁殼中。
33.根據權利要求28至32中任一項所述的方法，其中所述外壁殼另外包含來自天然存 在的孢子的纖維素內壁層的全部或一部分。
34.一種天然存在的孢子的外壁殼，所述外壁殼包含藥學或飲食活性物質和共同封裝 的保護性添加劑，所述外壁殼用作所述活性物質的遞送媒介物。
35.天然存在的孢子的含有藥學或飲食活性物質和共同封裝的保護性添加劑的外壁殼 在制造用于將所述活性物質施用于人體或動物體的藥物中的用途。
36.一種治療需要藥學或飲食活性物質的人類或動物患者的方法，所述方法包括將天 然存在的孢子的含有治療有效量或預防有效量的所述活性物質和共同封裝的保護性添加 劑的外壁殼施用于所述患者。
37.天然存在的孢子的外壁殼作為活性物質和保護性添加劑的遞送媒介物的用途，其 中所述活性物質和所述添加劑均被共同封裝在所述外壁殼內。
全文摘要
一種含有活性物質和保護性添加劑的制劑，所述活性物質被封裝在天然存在的孢子的外壁殼內，所述保護性添加劑也被封裝在所述外壁殼內。
文檔編號A61K9/50GK101917979SQ200880120985
公開日2010年12月15日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權日2007年12月18日
發(fā)明者史提芬·湯瑪斯·貝克特, 史提芬·羅倫斯·阿特肯, 格拉姆·麥根斯, 阿爾貝托·迭戈-塔伯亞達 申請人:赫爾大學