專利名稱：潰瘍治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有復(fù)合水滑石顆粒作為有效成分的潰瘍治療劑。更具體地，本發(fā)明 涉及具有優(yōu)良潰瘍治療效果的使用含鋅復(fù)合水滑石顆粒作為有效成分的新型潰瘍治療劑。
背景技術(shù)：
已經(jīng)長期研究潰瘍治療劑，并且已經(jīng)開發(fā)了許多種產(chǎn)品。消化性潰瘍(P印tic ulcer)是由胃酸的高酸度、自主神經(jīng)(autonomic nerve)的加速激發(fā)、胃壁中血液循環(huán)的 中斷、壓力等導(dǎo)致的。作為抗?jié)儎?，已?jīng)使用粘膜保護劑和用于抑制胃酸的分泌的攻擊因 子抑制劑(aggressive factor inhibitor)，如H2阻滯劑和質(zhì)子泵(proton pump)抑制劑。 作為現(xiàn)代抗?jié)儎?，已知含有減少的顆粒數(shù)的H2阻滯劑和抑制顆粒狀超氧化物形成的質(zhì)子 泵抑制劑(非專利文獻(xiàn)1)。此外，近年來，已經(jīng)對鋅(Zn)的傷口愈合作用給予關(guān)注，并且通 過將有機材料與鋅(Zn)共混已經(jīng)開發(fā)了潰瘍治療劑。例如，通過利用能夠容易引入鋅(Zn) 的配合物的特征，以及通過將拮抗劑的甲腈咪胺(cimetidine)與鋅共混獲得的甲腈咪胺/ 鋅配合物，已經(jīng)開發(fā)了組胺H2受體(專利文獻(xiàn)1)。大多數(shù)這些潰瘍治療劑是可能影響人體安全性的有機材料。作為無機潰瘍治療劑，已經(jīng)使用為抗胃酸劑(gastricantacids)的合成水滑石顆 粒(專利文獻(xiàn)2和專利文獻(xiàn)3)?？梢哉f合成水滑石顆粒是理想的藥用抗胃酸劑。為抗胃酸劑的合成水滑石顆粒作為潰瘍治療劑也是有效的，并且其制備方法已 經(jīng)在美國專利說明書(專利文獻(xiàn)4和專利文獻(xiàn)5)中公開。水滑石顆粒通常由化學(xué)式 Mg6Al2(OH)16CO3 · 4H20表示。然而，當(dāng)用作潰瘍治療劑時，必須長時間內(nèi)部服用常規(guī)的水滑 石顆粒，常常對胃內(nèi)壁的粘膜產(chǎn)生損傷。[ # # ^lJ i K IjDigestive Diseases and Sciences, Vol. 45, No. 9, pp.1786-1791(September,2000)[專利文獻(xiàn) 1] JP-A-6-49035[專利文獻(xiàn) 2] JP-B-46-2280[專利文獻(xiàn) 3] JP-B-50-30039[專利文獻(xiàn)4]美國專利3539306[專利文獻(xiàn)5]美國專利365070
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題水滑石顆粒起到優(yōu)良的潰瘍治療劑的作用，但是必須長時間內(nèi)部服用，常常在長 時間內(nèi)部服用后對胃內(nèi)壁粘膜產(chǎn)生損傷。因此，從保護胃內(nèi)壁的觀點，期望進一步的改進。 因此，本發(fā)明的目的是提供對于用作潰瘍治療劑有效的改進的復(fù)合水滑石顆粒，所述復(fù)合 水滑石顆粒即使當(dāng)短時間內(nèi)部服用時也具有優(yōu)良的潰瘍治療效果而不損傷胃內(nèi)壁的粘膜。用于解決問題的方案
在試圖實現(xiàn)上述目的中，本發(fā)明人已經(jīng)進行研究以改進水滑石顆粒。結(jié)果，本發(fā)明 人發(fā)現(xiàn)，包括含有作為固溶體的很少和特定量的鋅(Zn)的水滑石顆粒的復(fù)合水滑石顆粒 顯示出優(yōu)良的潰瘍治療作用而不損傷胃內(nèi)壁的粘膜。即，發(fā)現(xiàn)，能夠提供與常規(guī)潰瘍治療劑 相比提供即刻效果而沒有副作用的作為潰瘍治療劑的復(fù)合水滑石顆粒。本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒含有作為固溶體的預(yù)定量的鋅。復(fù)合水滑石顆粒是其中 在不含有鋅的常規(guī)水滑石顆粒中用鋅置換部分鎂的化合物。由于包含作為固溶體的鋅，復(fù) 合水滑石顆粒實現(xiàn)潰瘍治療的效果。該事實從稍后描述的比較例將變得明顯。在稍后描述 的比較例中，將不含有鋅的水滑石顆粒(Mg6Al2(OH)16 · CO3 · 4H20)與氧化鋅(ZnO)共混，并 口服給藥。然而，事實上沒法辨認(rèn)由氧化鋅(ZnO)引起的治療效果。在由于過度壓力導(dǎo)致胃潰瘍的情況下，在血液中的鋅(Zn)濃度由于壓力而降低。 然而，這是因為由于大量使用鋅的壓力導(dǎo)致在肝臟中大量形成稱作金屬硫蛋白的蛋白質(zhì)。 因此，在肝臟中收集血液中的鋅(Zn)，血液中的鋅濃度降低并且不能充分供給至胃。這導(dǎo)致 抑制潰瘍發(fā)生的在血液中的鋅的濃度降低。認(rèn)為內(nèi)部服用的本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒不僅 治愈在胃內(nèi)壁粘膜中的傷口，而且由于胃酸而在胃中被分解，使得鋅(Zn)能夠被血液有效 吸收，有助于增加在肝臟中和在血液中的鋅(Zn)濃度，從而將鋅(Zn)供給至胃以輔助潰瘍 的治愈。此外，本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒起到供給鋅的作用，而鋅是人體所必需的礦物質(zhì) 之一。近年來，作為必需的礦物質(zhì)之一的鋅傾向于供給短缺。鋅的缺乏降低味覺或免疫力。特別地，在孕婦的情況下，體內(nèi)的鋅遷移至胎兒，導(dǎo) 致鋅的缺乏和免疫力降低。還報道了鋅的缺乏導(dǎo)致抑郁癥。如果出生的嬰兒缺乏鋅，通常 從該嬰兒觀察到抑郁狀態(tài)的腦波，現(xiàn)在還知道沒有合成形成腦細(xì)胞的蛋白質(zhì)，不利地影響 學(xué)習(xí)和記憶力。還報道了由于鋅缺乏導(dǎo)致的貧血癥。還報道了存在約48%貧血癥婦女正在 遭受鋅缺乏。在人體中易于供給短缺的很少量的鋅可以通過在水滑石顆粒中固體地溶解鋅而 獲得的復(fù)合水滑石顆粒來提供。因此，可以說，本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒是既具有用于治療 消化性潰瘍的效果又具有用于供給鋅的效果的新型潰瘍治療劑。S卩，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過在水滑石顆粒中固體地溶解很少量相對廉價和無毒 性或者相對低毒性的鋅離子而獲得的復(fù)合水滑石顆粒在治療胃潰瘍方面是非常有效的，并 且在供給作為礦物質(zhì)的鋅(Zn)方面也是有效的，由此已經(jīng)完成本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，提供如下潰瘍治療劑和其用途。(1) 一種潰瘍治療劑，所述潰瘍治療劑含有由下式(1)表示的復(fù)合水滑石顆粒作 為有效成分，(MgaZnb) ^xAlx (OH) 2 (An_) x/n · mH20 -— (1)其中An_是CO廣、SO/—或Cl_，η是1或2，χ、a、b和m是滿足以下條件的值，0. 18 < χ < 0. 4,0. 1 < a < 1，0 < b < 0. 5，0 < m < 1。(2)根據(jù)上述⑴所述的潰瘍治療劑，其中在所述式⑴中的An-是CO/—或S042_。(3)根據(jù)上述⑴所述的潰瘍治療劑，其中在所述式⑴中的Α11—是CO:。(4)根據(jù)上述(1)所述的潰瘍治療劑，其中在所述式(1)中的χ滿足 0. 2 彡 χ 彡 0. 35。
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(5)根據(jù)上述⑴所述的潰瘍治療劑，其中在所述式⑴中的b滿足 0. 0005 彡 b 彡 0. 2。(6)根據(jù)上述⑴所述的潰瘍治療劑，其中在所述式⑴中的b滿足 0. 005 彡 b 彡 0. 1。(7)根據(jù)上述(1)所述的潰瘍治療劑，其中在所述式(1)中的a滿足 0. 2 彡 a 彡 0. 9。(8)根據(jù)上述(1)所述的潰瘍治療劑，其用于治療哺乳動物中的消化性潰瘍。(9)根據(jù)上述(1)所述的潰瘍治療劑，其用于治療人類中的消化性潰瘍。(10)根據(jù)上述(1)所述的潰瘍治療劑，其用于治療人類中的胃潰瘍或十二指腸潰瘍。(11)根據(jù)上述(1)所述的復(fù)合水滑石顆粒用于治療所述潰瘍的用途。(12)根據(jù)上述(1)所述的潰瘍治療劑，所述潰瘍治療劑為能夠口服給藥的形式。(13) 一種用于治療潰瘍的片劑，其含有根據(jù)上述(1)所述的復(fù)合水滑石顆粒作為 有效成分。(14) 一種顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其含有根據(jù)上述(1)所述的復(fù)合水滑石顆粒作為有 效成分。(15) 一種用于治療潰瘍的漿劑，其含有根據(jù)上述(1)所述的復(fù)合水滑石顆粒作為 有效成分。(16) 一種鋅供給劑，其含有根據(jù)上述(1)所述的復(fù)合水滑石顆粒作為有效成分。(17) 一種治療消化性潰瘍的方法，所述方法通過將有效量的根據(jù)上述(1)所述的 復(fù)合水滑石顆?？诜o藥給遭受消化性潰瘍的人來治療消化性潰瘍。(18)根據(jù)上述(1)所述的復(fù)合水滑石顆粒用于制備治療潰瘍用藥物的用途。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，提供具有消化性潰瘍治療效果的復(fù)合水滑石顆粒。復(fù)合水滑石顆粒 是含有作為固溶體的預(yù)定量的鋅(Zn)的合成水滑石顆粒，并且由上式(1)表示。當(dāng)口服給 藥時，復(fù)合水滑石顆粒起到快速治愈消化性潰瘍的作用。該治愈效果比不含有鋅的水滑石 顆粒更快速地顯示出來，副作用小，并且對胃內(nèi)壁的粘膜和腸產(chǎn)生極少損傷。
具體實施例方式如上所示，本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒由下式(1)表示，(MgaZnb) ^xAlx (OH) 2 (An_) x/n · mH20 -— (1)其中An_是CO廣、SO/—或Cl_，η是1或2，χ、a、b和m是滿足以下條件的值，0. 18 < χ < 0. 4,0. 1 < a < 1，0 < b < 0. 5，0 < m < 1。由式(1)表示的本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒是含有作為固溶體的少量鋅(Zn)的水 滑石顆粒。因此，本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒是具有與水滑石顆粒相同的晶體結(jié)構(gòu)的化合物， 并且通過粉末X射線衍射法測量顯示出與水滑石顆粒相同的衍射圖案(參見表1)。此外， 本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒含有在水滑石中固體溶解的鋅并且即使當(dāng)口服給藥時也不損傷 胃的內(nèi)壁或腸的內(nèi)壁。本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒具有由上式(1)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)將具體地描述所述式(1)。在式⑴中，An_是具有η價的陰離子，并且是C032_、5042_或(1_，優(yōu)選為CO廣或 S042—，更優(yōu)選為CO:。這些陰離子可以同時包括兩種，例如CO/—和S042—。此處，χ滿足 0. 18彡χ彡0. 4，優(yōu)選0. 2彡χ彡0. 35，并且更優(yōu)選0. 24彡χ彡0. 3。此外，b滿足0 <b<0. 5，優(yōu)選0. 0005彡b彡0.2，并且特別優(yōu)選0. 005彡b彡0. 1。另外，a滿足0. 1彡a < 1，更優(yōu)選0. 2彡a < 0. 9，特別地0. 3彡a < 0. 8。此外，m表示結(jié)晶水的含量，并且滿足 0 ^ m < 1，優(yōu)選 0. 1 ^ m < I0本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒幾乎無毒性，并且其LD50大于15，000mg/kg( 口服，大 鼠)O本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒的生產(chǎn)方法基本上與已知的水滑石顆粒的生產(chǎn)方法 (例如，美國專利3539306)相同。此處，將鋅(Zn)與鎂鹽和/或鋁鹽一起添加至原料以使 其作為固溶體包含于其中。鋅(Zn)應(yīng)當(dāng)優(yōu)選以水溶性鹽如硝酸鹽、硫酸鹽或氯化物的形式 以預(yù)定量添加至原料，并且反應(yīng)條件選自在上述美國專利中描述的范圍內(nèi)的那些。本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒的生產(chǎn)方法包括使以構(gòu)成期望的水滑石顆粒的金屬元 素的比例含有例如Mg、Zn和Al的鹽(硝酸鹽、氯化物和硫酸鹽)的水溶液、碳酸鈉的水溶 液(Na2CO3Al = 0. 35至0. 75)和氫氧化鈉的水溶液彼此接觸，以使在用氫氧化鈉的水溶液 保持反應(yīng)溶液的PH在10至10. 5時共沉淀。該反應(yīng)在室溫至100°C下進行?？梢詫⒎磻?yīng)產(chǎn) 物以其形式使用或者可以洗滌，可以將其懸浮液(水體系)在70°C至200°C的溫度下進行 水熱反應(yīng)0.5至24小時。盡管對于本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒的形狀沒有特別限制，但是如果所述顆粒具有 如通過激光衍射散射法測量的0. 1至20 μ m、優(yōu)選地0. 2至10 μ m的平均二次粒徑是有利 的，并期望顆粒具有BET比表面積為5至30m2/g、優(yōu)選7至25m2/g。當(dāng)用作潰瘍治療劑時，可以將本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒以任何形式如粉末、細(xì)顆 粒狀、顆粒狀、片劑、膠囊或漿液使用，并且如果需要，可以將賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑和潤滑 劑添加至其中。作為粘結(jié)劑，可以使用結(jié)晶纖維素或者淀粉。作為崩解劑，可以使用淀粉型崩 解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精、羥丙基淀粉、部分為α-形式的淀粉和羧甲基淀粉鈉， 以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素 (carmellose)和羧基淀粉鈉。當(dāng)將本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒成形為片劑時，以相對于所述片劑總重量為70至 99. 5重量％、優(yōu)選80至99重量％的量有利地含有所述復(fù)合水滑石顆粒。此外，所述片劑 可以以0. 1至30重量％、優(yōu)選0.5至20重量％的量含有添加劑。作為在所述片劑中的添 加劑，可以示例上述粘結(jié)劑和崩解劑，以及甜味劑、調(diào)味劑、香料、潤滑劑、著色劑和涂布劑 (coating agent) 0可以將所述片劑以如圓形、橢圓形、球形、環(huán)形或棒狀形的形狀來形成。本發(fā)明的潰瘍治療劑在修復(fù)組織如治愈哺乳動物中的各種潰瘍方面是有效的。本 發(fā)明的潰瘍治療劑在治療消化性潰瘍方面是特別有效的。即，本發(fā)明的治療劑在恢復(fù)消化 器官如口腔、食道、胃、十二指腸、小腸和大腸中的潰瘍方面顯示出即刻效果。特別地，本發(fā) 明的治療劑對于在胃和十二指腸中的潰瘍顯示出顯著的治療效果。原因是因為包含于本發(fā) 明的治療劑中的復(fù)合水滑石顆粒本身是優(yōu)良的抗胃酸劑，顯示中和胃酸的PH的即刻效果 并且維持中和效果，推測有助于治愈潰瘍。
本發(fā)明的潰瘍治療劑對于各種動物(如果它們是哺乳動物)是有效的。潰瘍治療 劑不僅對于人類而且對于家畜如牛、豬和羊等，以及對于寵物如狗和貓等也是有效的。特別 地，潰瘍治療劑對于治療人類的消化性潰瘍(特別地，胃潰瘍和十二指腸潰瘍)顯示出優(yōu)良 的效果。當(dāng)口服給藥時，本發(fā)明的潰瘍治療劑，作為復(fù)合水滑石顆粒，以每個成人一天在 0. 2至5g、優(yōu)選1至4g范圍內(nèi)的量來給藥。然而，取決于癥狀，給藥量可以在上述范圍之外增加或降低?，F(xiàn)將通過實施例來詳細(xì)描述本發(fā)明。在實施例中，(a)復(fù)合水滑石顆粒的Zn和As的分析方法、(b)平均二次粒徑、(c) BET比表面積和(d) X射線衍射，全部表示通過如下所述的方法測量的值。(a) Zn 和 As (砷)的分析。通過原子吸收法測量。(b)平均二次粒徑。通過激光衍射散射法測量。通過使用MICR0TRACK粒徑分布計(X-100 HRA,由Nikkiso Co.制造)測量。將70毫升0.偏磷酸鈉的溶液逐漸添加至700mg樣品粉末中并且通過使 用超聲均化器US-330T (由Nihon SeikiSeisakusho Co.制造)用超聲波分散3分鐘。在 用超聲波分散后，通過使用微型攪拌器將分散溶液立即攪拌。在用超聲波處理后1分鐘內(nèi)， 吸取2. 5至4. OmL分散溶液并且添加至MICR0TRACK粒徑分布計(X-100 HRA,由Nikkiso Co.制造)的溶劑循環(huán)器中，并且1分鐘后，測量其粒徑分布。進行測量總共2次，計算通過 測量獲得的50%累積二次粒徑的算術(shù)平均值，將其作為樣品的平均二次粒徑。(c)BET 比表面積。通過使用液氮的吸附法測量。(d)粉末X射線衍射測量法。CuKa 角(2 θ ) :5 至 65°，步長0. 02，掃描速度4° /min，控制電壓40KV，控制電流20mA，設(shè)備RINT22OOVX 衍射系統(tǒng)(由 Rigaku Denki Co.制造)。實施例1制備濃度為1. 50mols/L的硝酸鎂、濃度為3. 61 X 10^mols/L的硝酸鋅和濃度為 0. 752mols/L的硝酸鋁的混合水溶液{稱作溶液A}，濃度為0. 45mols/L的碳酸鈉的水溶液 {溶液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，通過使用計量泵，將溶液A、 溶液B和溶液C以溶液A和溶液B的體積比為1 1的流速注入反應(yīng)容器中，并且用溶液 C調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值以維持在10至10. 5的范圍內(nèi)，該反應(yīng)在40°C的溫度下進行以形成 沉淀物。將沉淀物過濾、洗滌、在110°C下干燥一夜、粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù) 合水滑石顆粒。所述洗滌由用水洗滌，然后用10_3mOlS/L的鹽酸洗滌組成。此時鹽酸的量 是復(fù)合水滑石顆粒重量的30倍。組成=Mg0.665Zn0.隱Al。.333 (OH) 2 (CO3) . 167 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。表2還示出砷(As)的分析結(jié)果(下文中同樣)。實施例2制備濃度為1. 20mols/L的硝酸鎂、濃度為0. 754mols/L的硝酸鋅和濃度為 0. 31mols/L的硝酸鋁的混合水溶液{稱作溶液A}，濃度為0. 45mols/L的碳酸鈉的水溶液 {溶液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，通過與實施例1相同的方 法進行反應(yīng)，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。洗滌通過使用水，然后使用復(fù)合水滑石顆粒重量的30倍量的10_4mol/L的硝酸水 溶液來進行。組成=Mg0.53Zn0.137A10.333(OH) 2 (CO3) . 167 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例3制備濃度為1. 50mols/L的硝酸鎂、濃度為3. 08X 10^mols/L的硝酸鋅和濃度為 0. 501mols/L的硝酸鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 30mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，以與實施例1相同的方式進行 反應(yīng)，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。洗滌由用水，然后用復(fù)合水滑石顆粒重量的30 倍量的10_3mol/L的乙酸洗滌組成。組成=Mg0.7485Zn0.0015A10.25(OH) 2 (CO3) . 125 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例4制備濃度為1. 50mols/L的硝酸鎂、濃度為1. 733X 10_2mols/L的硝酸鋅和濃度為 0. 506mols/L的硝酸鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 304mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，以與實施例1相同的方式進行 反應(yīng)，并且將獲得的反應(yīng)溶液在150°C下水熱反應(yīng)12小時。冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾、用水 洗滌、用0. lmol/L的碳酸鈉水溶液(0. 03mols)洗滌并且進一步用水洗滌。接著，將反應(yīng)產(chǎn) 物用復(fù)合水滑石顆粒重量的40倍量的10_4mol/L的鹽酸洗滌。將反應(yīng)產(chǎn)物在110°C下干燥 一夜、粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。組成=Mg0.7414Zn0.0086A10.25(OH) 2 (CO3) 0.125 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例5制備濃度為1. 50mols/L的硫酸鎂、濃度為2. 9X 10_3mols/L的硫酸鋅和濃度為 0. 1879mols/L的硫酸鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 23mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，以與實施例1相同的方式進行 反應(yīng)，并且將獲得的反應(yīng)溶液過濾、用水洗滌、用濃度為0. lmol/L的碳酸鈉水溶液洗滌并 且進一步用水洗滌。接著，將反應(yīng)產(chǎn)物用復(fù)合水滑石顆粒重量的40倍量的10_4mol/L的鹽 酸洗滌。將反應(yīng)產(chǎn)物在40°C下干燥一夜、粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆 粒。組成=Mg0.7985Zn0.0015A10.20(OH) 2 (CO3) . 0994 (SO4) . _6 · 0. 75H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例6
制備濃度為1. 50mols/L的硫酸鎂、濃度為1. 627X 10_2mols/L的硫酸鋅和濃度為 0. 1895mols/L的硫酸鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 23mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，以與實施例1相同的方式進行 反應(yīng)，并且將獲得的反應(yīng)溶液過濾、用水洗滌、用濃度為0. lmol/L的碳酸鈉水溶液洗滌并 且進一步用水洗滌。接著，將反應(yīng)產(chǎn)物用復(fù)合水滑石顆粒重量的40倍量的10_4mol/L的乙 酸洗滌。將反應(yīng)產(chǎn)物在110°C下干燥一夜、粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石 顆粒。組成=Mg0.7914Zn0.0086A10.20 (OH) 2 (CO3) 0.0994 (SO4) 0. _6 · 0. 6H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例7制備濃度為1. 50mols/L的氯化鎂、濃度為2. 03X 10_2mols/L的硫酸鋅和濃度為 0. 507mols/L的氯化鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 30mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，以與實施例1相同的方式進行 反應(yīng)，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。洗滌通過使用水，然后使用復(fù)合水滑石顆粒重 量的40倍量的10_4mol/L的硝酸來進行。組成=Mg0.74Zn0.Q1Ala 25 (OH) 2 (CO3) 0.125 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。此外，表1示出如通過粉末X射 線衍射法測量的在復(fù)合水滑石顆粒的衍射圖案中的特征峰。實施例8制備濃度為1. 20mols/L的氯化鎂、濃度為1. 13 X lO^mols/L的硫酸鋅和濃度為 0. 404mols/L的氯化鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 24mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，以與實施例1相同的方式進行 反應(yīng)，將獲得的反應(yīng)產(chǎn)物洗滌，并且將其懸浮液(水體系)在120°C下水熱反應(yīng)15小時。冷 卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾、洗滌、在110°C下干燥一夜、粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù) 合水滑石顆粒。洗滌通過使用水，然后使用復(fù)合水滑石顆粒重量的40倍量的10_4mol/L的 乙酸來進行。組成=Mg0.743Zn0.007A10.25(OH) 2 (CO3) . 125 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例9制備濃度為1. 20mols/L的氯化鎂、濃度為4. 82X 10^mols/L的硝酸鋅和濃度為 0. 20mols/L的硫酸鋁的290毫升混合水溶液{溶液A}，273ml濃度為3. 4mols/L的氫氧化 鈉水溶液和290ml濃度為0. 24mols/L的碳酸鈉水溶液的混合水溶液{溶液B}。接著，將溶液B引入1升的容器中并且在攪拌下在室溫下向其中添加溶液A。在又 攪拌40分鐘之后，將反應(yīng)溶液在150°C下水熱反應(yīng)8小時。冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾、用水 洗滌、進一步用濃度為0. 078mols/L的碳酸鈉(0. 03mols/L)洗滌、進一步用水洗滌，并且在 105°C下干燥一夜。將反應(yīng)產(chǎn)物粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。組成=Mg0.747Zn0.003A10.25(OH) 2 (CO3) 0.125 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。通過原子吸收法測量復(fù)合水滑石顆粒的其鉛(Pb)、鎘(Cd)和鉻(Cr)的含量分別為不大于0. lppm、0. 23ppm和0. 69ppm，并且通過還原氣化原子吸收法測量其汞(Hg)的含量 為不大于O.Olppm。此外，通過熒光X射線法測量的硫酸離子(SO4)和氯離子(Cl)的含量 分別為0. 077重量％和0. 007重量％。實施例10制備濃度為1. 20mols/L的氯化鎂、濃度為7. 21 X 10^mols/L的硝酸鋅和濃度為 0. 604mols/L的氯化鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 36mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，以與實施例1相同的方式進行 反應(yīng)，將獲得的反應(yīng)產(chǎn)物在90°C下加熱并且反應(yīng)8小時。冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾、洗滌、在 110°C下干燥一夜、粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。洗滌通過使用水， 然后使用復(fù)合水滑石顆粒重量的50倍量的10_5mol/L的硝酸來進行。組成=Mg0.662Zn0.Q04Al0.333 (OH) 2 (CO3) 0.167 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例11制備濃度為1. 20mols/L的氯化鎂、濃度為1. 09 X lO^mols/L的硝酸鋅和濃度為 0. 605mols/L的氯化鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 36mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，以與實施例1相同的方式進行 反應(yīng)，將獲得的反應(yīng)溶液洗滌，并且將其懸浮液(水體系)在130°C下水熱反應(yīng)4小時。冷 卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾、洗滌、在110°C下干燥一夜并粉碎，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石 顆粒。洗滌通過使用水，然后使用復(fù)合水滑石顆粒重量的50倍量的10_5mol/L的乙酸來進 行。組成=Mg0.660Zn0.006A10.333(OH) 2 (CO3) . 167 · 0. 5H20Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例12將273毫升3. 4N的氫氧化鈉水溶液和58ml 1. 2mols/L的碳酸鈉水溶液引入 1升容器中并且在攪拌下在室溫下向其中添加284ml 1. 2mols/L的氯化鋁水溶液、10ml 0. 7mols/L的硝酸鋅水溶液和58ml lmol/L的硫酸鋁水溶液的混合水溶液。攪拌1小時后， 將混合物轉(zhuǎn)移至高壓釜，并且在150°C下水熱反應(yīng)12小時。冷卻后，將水熱反應(yīng)產(chǎn)物過濾、 用水洗滌、用400ml (0. 03mols)碳酸鈉的水溶液洗滌、用水洗滌并且在110°C下干燥一夜。 其后，將反應(yīng)產(chǎn)物粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。組成=Mg0.735Zn0.015A10.25(OH) 2 (CO3) . 125 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例13制備濃度為1. 5mols/L的氯化鎂、濃度為0. 23mols/L的硝酸鋅和濃度為 0. 288mols/L的硫酸鋁的混合水溶液{溶液A}，濃度為0. 346mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶 液B}和濃度為3. 4N的氫氧化鈉的水溶液{溶液C}。接著，通過使用計量泵，將溶液A和 溶液B以同樣的流速注入其中已經(jīng)引入去離子水的反應(yīng)容器中，用溶液C調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的 PH值以維持在10至10. 5的范圍內(nèi)，從而形成沉淀物。反應(yīng)溫度為40°C并且在反應(yīng)容器中 的反應(yīng)溶液的滯留時間為40分鐘。將沉淀物過濾、洗滌、在110°C下干燥一夜、粉碎并且篩 分，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。
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組成=Mg0.65Zn0.Mo. 25 (OH) 2 (CO3) 0.125 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例14將2. 82升1. 4mols/L的硫酸鎂水溶液、1升lmol/L的硫酸鋁水溶液和0. 1升 1. Omol/L的氯化鋅水溶液引入5升塑料燒杯中，并很好地攪拌，從而制備Mg-Al-Zn混合溶 液{溶液A}。將4升3. Omols/L的氫氧化鈉水溶液引入10升不銹鋼圓形容器中并且通過 使用計量泵在攪拌下經(jīng)60分鐘向其中投入溶液A。將獲得的反應(yīng)懸浮液過濾、洗滌、干燥并 且通過使用實驗室規(guī)模研磨機(Laboscale mill)粉碎，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆 粒。反應(yīng)溫度為28至32°C，并且在反應(yīng)結(jié)束時溶液的pH為10. 6。組成:Mg0.658Zn0.017A10.333(OH) 2 (SO4) 0.175 · 0. 398H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例15制備濃度為0. 2mols/L的氯化鎂、0. 6mols/L的硝酸鋅和0. 2mols/L的硫酸鋁的混 合水溶液{溶液A}，0. 24mols/L的碳酸鈉的水溶液{溶液B}和3. 4N的氫氧化鈉的水溶液 {溶液C}。接著，通過使用計量泵，將溶液A和溶液B以同樣的流速注入其中已經(jīng)引入去離 子水的反應(yīng)容器中，用溶液C調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值以維持在9. 0至9. 5的范圍內(nèi)，從而形 成沉淀物。反應(yīng)溫度為35°C并且在反應(yīng)容器中的反應(yīng)溶液的滯留時間為30分鐘。將沉淀 物過濾、洗滌、在110°C下干燥一夜、粉碎并且篩分，從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。組成=Mg0.167Zn0.5A10.333(OH) 2 (CO3) . 167 · 0. 5H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。實施例16(1)氫氧化鋁懸浮液的制備。作為符合日本藥典修訂條例 15 (Revised Regulation 15，Japanese Pharmacopeia)的干燥的氫氧化鋁凝膠，使用47g由Kyowa Kagaku Kogyo Co.制造的 S-100，商品名(Al2O3含量，54% )懸浮在150mL自來水中。(2)反應(yīng)方法。將500毫升自來水和3. 8g氯化鋅(ZnCl2)(特級化學(xué)品，由Wako Junyaku Kogyo Co.制造)在攪拌下投入2升燒杯中以溶解。其后，將140g由Kyowa Kagaku Kogyo Co.制 造的條形堿性碳酸鎂(商品名，Shita)投入其中，在上述(1)中描述的氫氧化鋁凝膠的懸 浮液投入其中并且進一步將598mL 3.3mols/L氫氧化鈉水溶液添加至其中。其后，將液體 溫度升至90°C，將混合物在該溫度下熟化3小時。冷卻后，將獲得的反應(yīng)懸浮液通過在減壓 下使用布氏漏斗洗滌、脫水、在90°C下干燥20小時、并且通過使用實驗室規(guī)模錘磨機粉碎， 從而獲得如下組成的復(fù)合水滑石顆粒。在熟化結(jié)束后反應(yīng)懸浮液的PH為10.73。組成=Mg0.732Zn0.013A10.25(OH) 2 (CO3) 0.171 · 0. 6H20在復(fù)合水滑石顆粒中的Zn的分析結(jié)果示于表2。此外，通過顯微鏡觀察獲得的復(fù) 合水滑石顆粒，從而得知顆粒是具有長度為23至62 μ m的長軸和長度為7至12 μ m的短軸 的孔狀形狀。
X射線衍射。所述樣品是實施例7的復(fù)合水滑石顆粒。 表2 比較例1使用由Kyowa Kagaku Kogyo Co.制造的水滑石顆粒(商品名ALCAMAC)。所述 “ALCAMAC”是由化學(xué)式Mg6Al2(OH)16(CO3) · 4H20表示的水滑石顆粒。以與實施例9相同的 方式測量ALCAMAC的鉛(Pb)、鎘(Cd)、鉻(Cr)、汞(Hg)、硫酸離子(SO4)和氯離子(Cl)分 別為小于 0. lppm、0. 20ppm、0. 72ppm、小于 0. 01ppm、0. 090 重量％和 0. 010 重量％。比較例2水滑石顆粒和氧化鋅顆粒的混合樣品的制備將2. 83克日本藥典的氧化鋅(ZnO)添加至1. 5升150g/L水滑石顆粒(ALCAMAC， Kyowa Kagaku Co.的商品名)的漿液，以使Zn的量為1重量％，一起混合以使成為均勻的， 將其混合物通過使用噴霧干燥器來噴霧干燥，從而獲得混合樣品。使用X射線顯微分析儀 (由Nihon Denshi Co.制造的ΕΡΜΑ)，以確認(rèn)混合物是否均勻分散。實施例17藥理試驗對于胃潰瘍的影響通過使用雄性大鼠(SPF)和在實施例12中獲得的復(fù)合水滑石 顆粒來檢測。作為所述水滑石顆粒，使用“ALCAMAC”(商品名，由Kyowa Kagaku Kogyo Co.制 造)?！癆LCAMAC”是由化學(xué)式Mg6Al2 (OH) 16 (CO3) · 4H20表示的水滑石顆粒。試驗方法試驗組對照6只大鼠復(fù)合水滑石顆粒，100mg/Kg 6只大鼠水滑石顆粒，100mg/Kg6只大鼠將一夜禁食的大鼠在用戊巴比妥鈉(40mg/Kg，i. p.)麻醉下腹部手術(shù)，將30 μ L 20%乙酸從漿膜側(cè)注入在胃體部(區(qū)域)和幽門的前庭區(qū)域之間的邊界中的粘膜下層， 從而制作由于乙酸的潰瘍。在制作潰瘍模型后三天，將大鼠分組，將要測試的藥品以每次 100mg/kg的量每天一次口服給藥10天。在最后給藥日后的一天，在用戊巴比妥鈉(40mg/ Kg, i. p.)麻醉下將胃去除，以測量潰瘍的長徑X短徑(mm)，將其面積(mm2)作為損傷系數(shù)，表示為6只大鼠的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。結(jié)果示于表3。結(jié)果證實本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒有效地起作用。表3 a) :0·5% 甲基纖維素(5mL/Kg)實施例18藥理試驗通過使用雄性大鼠(SPF)和在實施例15中獲得的復(fù)合水滑石顆粒，以與實施例17 相同的方式檢測對于胃潰瘍的影響。結(jié)果示于表4。實施例19藥理試驗通過使用雄性大鼠(SPF)和在實施例9中獲得的復(fù)合水滑石顆粒，以與實施例17 相同的方式檢測對于胃潰瘍的影響。結(jié)果示于表4。結(jié)果證實實施例9和實施例15的復(fù)合水滑石顆粒特別有效地起作用。表 4 a) :0·5% 甲基纖維素(5mL/Kg)
b):(復(fù)合水滑石顆粒)實施例20藥理試驗。通過使用雄性大鼠(SPF)和在實施例16中獲得的復(fù)合水滑石顆粒，以與實施例17 相同的方式檢測對于胃潰瘍的影響。結(jié)果示于表5。結(jié)果證實本發(fā)明的復(fù)合水滑石顆粒有效地起作用。表 5 a) :0. 5% 甲基纖維素(5mL/Kg)b):(復(fù)合水滑石顆粒)比較例3藥理試驗。通過使用雄性大鼠(SPF)和在比較例2中獲得的混合樣品(水滑石顆粒和氧化鋅 顆粒的混合物；鋅(Zn)含量為1重量％ )，以與實施例17相同的方式檢測對于胃潰瘍的影 響。結(jié)果示于表6。結(jié)果證實比較例2的混合樣品沒有效果。表6 a) :0. 5% 甲基纖維素(5mL/Kg)
權(quán)利要求
一種潰瘍治療劑，所述潰瘍治療劑含有由下式(1)表示的復(fù)合水滑石顆粒作為有效成分，(MgaZnb)1 xAlx(OH)2(An )x/n·mH2O (1)其中An 是CO32 、SO42 或Cl ，n是1或2，x、a、b和m是滿足以下條件的值，0.18≤x≤0.4，0.1≤a＜1，0＜b≤0.5，0≤m＜1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其中在所述式(1)中的An-是CO/—或S042—。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其中在所述式(1)中的An-是C032—。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其中在所述式(1)中的χ滿足35。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其中在所述式(1)中的b滿足 0. 0005 ≤ b ≤ 0. 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其中在所述式⑴中的b滿足0.005≤b≤0. 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其中在所述式(1)中的a滿足0.2<a<0.9。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其用于治療哺乳動物中的消化性潰瘍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其用于治療人類中的消化性潰瘍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，其用于治療人類中的胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合水滑石顆粒用于治療潰瘍的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潰瘍治療劑，所述潰瘍治療劑為能夠口服給藥的形式。
13.一種用于治療潰瘍的片劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合水滑石顆粒作為有 效成分。
14.一種顆粒劑或細(xì)顆粒劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合水滑石顆粒作為有效 成分。
15.一種用于治療潰瘍的漿劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合水滑石顆粒作為有 效成分。
16.一種鋅供給劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合水滑石顆粒作為有效成分。
17.一種治療消化性潰瘍的方法，所述方法通過將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù) 合水滑石顆?？诜o藥給遭受消化性潰瘍的人來治療消化性潰瘍。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合水滑石顆粒用于制備治療潰瘍用藥物的用途。
全文摘要
公開一種潰瘍治療劑，所述潰瘍治療劑包括復(fù)合水滑石顆粒作為有效成分，其中所述復(fù)合水滑石顆粒包括水滑石顆粒和以固溶體形式包含在所述水滑石顆粒中的鋅，所述復(fù)合水滑石顆粒對于胃潰瘍具有優(yōu)良的治療效果，并且還能夠用作Zn供給劑。具體地，將由式(1)表示的復(fù)合水滑石顆粒用作有效成分。所述復(fù)合水滑石顆粒通過將少量Zn以固溶體形式添加至水滑石顆粒來生產(chǎn)。(MgaZnb)1-xAlx(OH)2(An-)x/n·mH2O---(1)；其中An-表示CO32-、SO42-或Cl-；x、a、b和m分別表示滿足由下式表示的要求的數(shù)值0.18≤x≤0.4，0.1≤a＜1，0＜b≤0.5和0≤m＜1。
文檔編號A61P3/12GK101896187SQ20088011998
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月10日
發(fā)明者岡田彰, 香月桂子 申請人:協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會社