專利名稱：包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含如下文所述的式(I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物與如下文所指定的DPP IV抑制劑，該藥物組合物適于治療或預(yù)防選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損及高血糖中的一種或多種的病癥。
而且，本發(fā)明涉及在有此需要的患者中的下列方法 -預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝?。? -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc； -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展； -預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙； -降低體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重降低； -預(yù)防或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能； -預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥； -維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗， 其特征在于組合或交替給藥如下文所定義的式(I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物與如下文所定義的DPP IV抑制劑。
另外，本發(fā)明涉及如下文所定義的式(I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物在制備用于在上下文所述的方法中使用的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明涉及如下文所定義的DPP IV抑制劑在制備用于在上下文所述的方法中使用的藥物中的用途。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于在上下文所述的方法中使用的藥物中的用途。

背景技術(shù)：
吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物描述于現(xiàn)有技術(shù)中，例如描述于WO01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940中。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物被提出作為尿糖排出的誘導(dǎo)劑及糖尿病治療藥物。
在其他機(jī)制中，葡萄糖的腎臟過(guò)濾及再攝取有助于穩(wěn)定態(tài)的血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病的靶標(biāo)。經(jīng)腎臟上皮細(xì)胞過(guò)濾的葡萄糖的再攝取通過(guò)位于腎小管的刷狀緣膜(brush-border membranes)中的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)沿鈉梯度進(jìn)行(1)。存在在其表達(dá)方式以及物理化學(xué)特性上不同的至少3種SGLT亞型(2)。SGLT2僅在腎臟中表達(dá)(3)，而SGLT1另外在如腸、結(jié)腸、骨骼肌及心肌的其他組織中表達(dá)(4，5)。已發(fā)現(xiàn)SGLT3為腸間質(zhì)細(xì)胞中不具有任何轉(zhuǎn)運(yùn)功能的葡萄糖感受器(6)。可能地，其他相關(guān)但并非特征性基因可能還有助于腎臟葡萄糖再攝取(7，8，9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT重吸收，而腎臟的再攝取能力在高于10mM的葡萄糖濃度下是飽和的，從而導(dǎo)致糖尿(“糖尿病”)。此臨界濃度可通過(guò)SGLT2抑制來(lái)降低。在使用SGLT抑制劑根皮苷的實(shí)驗(yàn)中，已顯示出SGLT抑制作用將部分抑制葡萄糖自腎小球?yàn)V液進(jìn)入血液中的再攝取，從而引起血糖濃度降低并引起糖尿(10，11)。
(1)Wright，E.M.(2001)Am.J.Renal Physiol.280，F(xiàn)10-F18； (2)Wright，E.M.等人，(2004)Pflugers Arch.447(5)510-8； (3)You，G.等人，(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365-29371； (4)Pajor AM，Wright E M(1992)J.Biol.Chem.267(6)3557-3560； (5)Zhou，L.等人，(2003)J.Cell.Biochem.90339-346； (6)Diez-Sampedro，A.等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(20)，11753-11758； (7)Tabatabai，N.M.(2003)Kidney Int.64，1320-1330； (8)Curtis，R.A.J.(2003)US Patent Appl.2003/0054453； (9)Bruss，M.和Bonisch，H.(2001)Cloning and functional characterization of anew human sugar transporter in kidney(Genbank Acc.No.AJ305237)； (10)Rossetti，L.等人，(987)J.Clin.Invest.79，1510-1515； (11)Gouvea，W.L.(1989)Kidney Int.35(4)1041-1048。
DPP IV抑制劑代表正在開發(fā)用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制的一類新藥。
舉例而言，DPP IV抑制劑及其用途公開于WO 2002/068420、WO2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769、WO 2007/014886；WO2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798；WO2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670；WO 2007/054201或WO2007/128761。
作為其它DPP IV抑制劑，可提及下列化合物 -西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，具有下文結(jié)構(gòu)式A，為(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，亦稱為(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺，
在一個(gè)實(shí)施方案中，西他列汀為其磷酸二氫鹽的形式，亦即磷酸西他列汀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，磷酸西他列汀為結(jié)晶無(wú)水物或一水合物的形式。一類該實(shí)施方案涉及的為磷酸西他列汀一水合物。西他列汀游離堿及其可藥用鹽公開于美國(guó)專利6,699,871和WO 03/004498的實(shí)施例7中。結(jié)晶磷酸西他列汀一水合物公開于WO 2005/003135及WO2007/050485中。對(duì)于(例如)關(guān)于制備或配置該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。西他列汀的片劑制劑以商標(biāo)名

市售。
-維格列汀(Vildagliptin)(LAF-237)，具有下文結(jié)構(gòu)式B，為(2S)-{[(3-羥基金剛烷-1-基)氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，亦稱為(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)-氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，
維格列汀具體公開于美國(guó)專利6,166,063及WO00/34241的實(shí)施例1中。維格列汀的具體鹽公開于WO2007/019255中。維格列汀的晶型以及維格列汀片劑制劑公開于WO 2006/078593中。維格列汀可如WO00/34241或WO 2005/067976中所述來(lái)配制。經(jīng)改良的釋放的維格列汀制劑描述于WO 2006/135723中。對(duì)于(例如)關(guān)于制備或配制該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。維格列汀的片劑制劑預(yù)期以商標(biāo)名

市售。
-薩沙列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)，具有下文結(jié)構(gòu)式C，為(1S，3S，5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷-1-基)乙酰基}-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲腈，亦稱為(S)-3-羥基金剛烷基甘氨酸-L-順-4，5-甲橋脯氨酸腈(methanoprolinenitrile)，
薩沙列汀明具體公開于美國(guó)專利6,395,767號(hào)及WO01/68603的實(shí)施例60中。在一個(gè)實(shí)施方案中，薩沙列汀為其HCl鹽或其單苯甲酸鹽形式(如WO 2004/052850中所公開的)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，薩沙列汀為其游離堿形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，薩沙列汀為如WO 2004/052850中所公開的游離堿的一水合物形式。制備薩沙列汀的方法亦公開于WO2005/106011及WO 2005/115982中。薩沙列汀可如WO2005/117841中所述配制為片劑。對(duì)于(例如)關(guān)于制備、配制或使用該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
-得納列汀(Denagliptin)(GSK-823093)，具有下文結(jié)構(gòu)式D，為(2S，4S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-雙(4-氟苯基)丙?；鵠-4-氟吡咯烷-2-甲腈，亦稱為(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯丙氨?；鵠-2-吡咯烷甲腈
得納列汀明確具體公開于美國(guó)專利7,132,443及WO03/002531中。在一個(gè)實(shí)施方案中，得納列汀為如WO03/002531的實(shí)施例2中所公開的鹽酸鹽形式或如WO2005/009956中所公開的甲苯磺酸鹽形式。一類該實(shí)施方案涉及得納列汀甲苯磺酸鹽。結(jié)晶無(wú)水得納列汀甲苯磺酸鹽公開于WO 2005/009956中。對(duì)于關(guān)于制備該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
-阿格列汀(Alogliptin)(SYR-322)，具有下文結(jié)構(gòu)式E，為2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基}甲基)苯甲腈
阿格列汀明具體公開于US 2005/261271、EP 1586571及WO 2005/095381中。在一個(gè)實(shí)施方案中，阿格列汀為其苯甲酸鹽、其鹽酸鹽或其甲苯磺酸鹽形式，各自如WO 2007/035629中所公開。一類該實(shí)施方案涉及阿格列汀苯甲酸鹽。阿格列汀苯甲酸鹽的多晶型物公開于WO 2007/035372中。制備阿格列汀的方法公開于WO 2007/112368中且具體公開于WO 2007/035629中。阿格列汀(即其苯甲酸鹽)可如WO 2007/033266中所述配制為片劑并給藥。對(duì)于(例如)關(guān)于制備、配制或使用該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
-(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其可藥用鹽，優(yōu)選甲磺酸鹽，或(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈或其可藥用鹽。
這些化合物及其制備方法公開于WO 03/037327中。前一化合物的甲磺酸鹽以及其結(jié)晶多晶型物公開于WO 2006/100181中。后一化合物的富馬酸鹽以及其結(jié)晶多晶型物公開于WO 2007/071576中。這些化合物可如WO 2007/017423中所述配制為藥物組合物。對(duì)于(例如)關(guān)于制備、配制或使用這些化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
-(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其可藥用鹽。

該化合物及其制備方法公開于WO 2005/000848中。制備該化合物(具體為其二鹽酸鹽)的方法亦公開于WO 2008/031749、WO 2008/031750及WO 2008/055814中。該化合物可如WO 2007/017423中所述配制為藥物組合物。對(duì)于(例如)關(guān)于制備、配制或使用該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮或其可藥用鹽。
該化合物及其制備方法公開于WO 2005/116014及US 7291618中。對(duì)于(例如)關(guān)于制備、配制或使用該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
-(1((3S，4S)-4-氨基-1-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5-二氟哌啶-2-酮或其可藥用鹽。

該化合物及其制備方法公開于WO 2007/148185及US 20070299076中。對(duì)于(例如)關(guān)于制備、配制或使用該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
-(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其可藥用鹽。

該化合物及其制備方法公開于WO 2006/040625及WO 2008/001195中。具體要求保護(hù)的鹽包括甲磺酸鹽及對(duì)甲苯磺酸鹽。對(duì)于(例如)關(guān)于制備、配制或使用該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
-(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]4-氟-苯甲腈或其可藥用鹽。

該化合物及其制備方法及用途公開于WO 2005/095381、US 2007060530、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO 2007/112368及WO 2008/033851中。具體要求保護(hù)的鹽包括琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、(R)-扁桃酸鹽及鹽酸鹽。對(duì)于(例如)關(guān)于制備、配制或使用該化合物或其鹽的方法的細(xì)節(jié)，參考這些文獻(xiàn)。
為避免任何疑問(wèn)，上文所引用的前述文獻(xiàn)各自的公開內(nèi)容以及具體的DPP IV抑制劑在此全部引入作為參考。
II型糖尿病為日益增加的疾病，該疾病由于高頻率的并發(fā)癥，而致使預(yù)期壽命的顯著降低。由于與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)化世界中成人發(fā)作型視力喪失、腎衰竭及截肢的最常見原因。此外，II型糖尿病的存在伴隨心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加2至5倍。
在疾病持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間后，大部分II型糖尿病患者將最終不能通過(guò)口服治療且變成胰島素依賴性的，其需要每日注射胰島素及每日多次測(cè)量葡萄糖。
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Stury)證實(shí)了使用二甲雙胍、磺酰脲類或胰島素的強(qiáng)化治療僅可使血糖控制得到有限改善(在HbAlc中差異為約0.9％)。此外，即使在強(qiáng)化治療組內(nèi)的患者中，手臂血糖控制也隨著時(shí)間顯著惡化，而這歸因于β細(xì)胞功能的惡化。重要的是，強(qiáng)化治療與大血管并發(fā)癥(即心血管事件)的顯著減少并不相關(guān)。
因此，仍然存在對(duì)于在血糖控制方面、疾病調(diào)節(jié)特性方面及降低心血管發(fā)病率及死亡率方面具有良好功效同時(shí)顯示改良的安全性的方法、藥物以及藥物組合物的未滿足的醫(yī)學(xué)需求。
發(fā)明目的 本發(fā)明的目的在于提供預(yù)防、減緩(slowing)發(fā)展、延遲(delaying)或治療代謝病(尤其是II型糖尿病)的藥物組合物和方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供在有此需要的患者中改善血糖控制(glycemic control)的藥物組合物和方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供預(yù)防、減緩或延遲自葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance，IGT)、空腹血糖受損(impaired fasting bloodglucose，IFG)、胰島素抵抗(insulin resistance)和/或代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展的藥物組合物和方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙的藥物組合物和方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供在有此需要的患者中降低體重或預(yù)防體重增加的藥物組合物和方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供新的藥物組合物，其對(duì)于治療代謝病，尤其糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)和/或高血糖具有高功效，并具有好至非常好的藥理學(xué)和/或藥代謝動(dòng)力學(xué)和/或物化特性。
通過(guò)上文及下文中的描述以及通過(guò)實(shí)施例，本發(fā)明的其他目的對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
發(fā)明概述 在本發(fā)明范圍內(nèi)，現(xiàn)已意外發(fā)現(xiàn)，包含如下文所定義的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的藥物組合物可有利地與如下文所指定的DPP IV抑制劑組合用于預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療患者的代謝病，尤其是改善血糖控制。這開啟了在II型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病并發(fā)癥及相近疾病狀態(tài)的治療及預(yù)防中的新的治療可能性。
因此，在第一方面本發(fā)明提供藥物組合物，其包含式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示Cl、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羥基，且R3表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。
以及在第一實(shí)施方案(實(shí)施方案A)中，還包含下式的DPP IV抑制劑 式(I)
或式(II)
或式(III)
或式(IV)
其中R1表示([1，5]二氮雜萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-芐基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基； 或其可藥用鹽； 或者，在第二實(shí)施方案(實(shí)施方案B)中，還包含選自下列的DPP IV抑制劑西他列??；維格列??；薩沙列??；阿格列汀；得納列汀； (2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈； (2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈； (S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮； (3，3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮； (1((3S，4S)-4-氨基-1-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5-二氟哌啶-2-酮； (2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈；及 (R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈， 或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病的方法，該代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖、餐后高血糖(postprandial plasmaglucose)、超重、肥胖及代謝綜合征，該方法的特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。
本發(fā)明藥物組合物亦可對(duì)于與葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征有關(guān)的疾病或病癥具有重要的疾病減輕特性。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。
由于通過(guò)使用本發(fā)明的藥物組合物可在有此需要的患者中達(dá)到血糖控制的改善，因此其亦可治療那些與血糖水平增加有關(guān)或由其引起的病癥和/或疾病。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈阻塞性疾病，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。術(shù)語(yǔ)“組織缺血”尤其包含糖尿病性大血管病、糖尿病性微血管病、傷口治愈不良(impaired wound healing)及糖尿病性潰瘍。
通過(guò)給藥本發(fā)明的藥物組合物且由于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的SGLT2抑制活性，過(guò)量水平的血糖不會(huì)轉(zhuǎn)化成不溶的儲(chǔ)存形式(如脂肪)而是通過(guò)患者的尿液排泄出去。因此，結(jié)果為無(wú)體重增加或甚至體重降低。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中降低體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重降低的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。
本發(fā)明藥物組合物中的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的藥理學(xué)效果與胰島素?zé)o關(guān)。因此，可能改善血糖控制而對(duì)胰腺β細(xì)胞無(wú)額外壓力。通過(guò)給藥本發(fā)明的藥物組合物，可延遲或防止β細(xì)胞退化及β細(xì)胞功能衰退(例如胰腺β細(xì)胞凋亡或壞死)。而且可改善或恢復(fù)胰腺細(xì)胞功能，并增加胰腺β細(xì)胞的數(shù)量及大小。表明通過(guò)以根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行治療可使由高血糖擾亂的胰腺β細(xì)胞的分化狀態(tài)及過(guò)度增生正?；?。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。
通過(guò)給藥本發(fā)明的組合或藥物組合物可降低或抑制肝中脂肪的異常累積。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥尤其選自普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、營(yíng)養(yǎng)過(guò)度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
因此，本發(fā)明的另一方面提供在有此需要的患者中維持和/或改善胰島素敏感性(insulin sensitivity)和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗(insulin resistance)的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在制備用于在有此需要的患者中下列用途中的藥物中的用途 -預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病，該代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc；或 -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展；或 -預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈阻塞性疾??；或 -降低體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重降低；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥；或 -維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗； 其特征在于組合或交替給藥吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供上下文所定義的DPP IV抑制劑在制備用于在有此需要的患者中下列用途中的藥物中的用途 -預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病，該代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc；或 -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展；或 -預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈阻塞性疾??；或 -降低體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重降低；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥；或 -維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗； 其特征在于組合或交替給藥DPP IV抑制劑與如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的藥物組合物在制備用于在上下文中所定義的治療或預(yù)防方法中的藥物中的用途。
定義 術(shù)語(yǔ)本發(fā)明藥物組合物的“活性成分”是指本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和/或DPP IV抑制劑。
術(shù)語(yǔ)人類患者的“體重指數(shù)”或“BMI”定義為以千克計(jì)的體重除以以米計(jì)的身高的平方，因此BMI具有單位kg/m2。
術(shù)語(yǔ)“超重(overweight)”定義為其中個(gè)體具有大于25kg/m2且小于30kg/m2的BMI的病癥。術(shù)語(yǔ)“超重”及“肥胖前期(pre-obese)”可互換使用。
術(shù)語(yǔ)“肥胖”定義為其中個(gè)體具有等于或大于30kg/m2的BMI的病癥。根據(jù)WHO定義，術(shù)語(yǔ)肥胖可如下分類術(shù)語(yǔ)“I類肥胖”為其中BMI等于或大于30kg/m2但低于35kg/m2的病癥；術(shù)語(yǔ)“II類肥胖”為其中BMI等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病癥；術(shù)語(yǔ)“III類肥胖”為其中BMI等于或大于40kg/m2的病癥。
術(shù)語(yǔ)“內(nèi)臟肥胖”定義為其中在男性中測(cè)量大于或等于1.0的腰臀比(waist-to-hip)及在女性中測(cè)量到大于或等于0.8的腰臀比的病癥。其定義胰島素抵抗及糖尿病前期發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。
術(shù)語(yǔ)“腹部肥胖”通常定義為其中在男性中腰圍＞40英寸或102cm及在女性中腰圍＞35英寸或94cm的病癥。對(duì)于日本種族或日本患者而言，腹部肥胖可被定義在男性中腰圍≥85cm及在女性中≥90cm(例如參見研究委員會(huì)，對(duì)于日本代謝綜合征的診斷)。
術(shù)語(yǔ)“血糖正?！倍x為其中受試者具有在正常范圍內(nèi)，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.11mmol/L)的空腹血糖濃度的狀況。詞語(yǔ)“空腹”具有作為醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的常用含義。
術(shù)語(yǔ)“高血糖”定義為其中受試者具有高于正常范圍，即大于110mg/dL(6.11mmol/L)的空腹血糖濃度的病癥。詞語(yǔ)“空腹”具有作為醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的常用含義。
術(shù)語(yǔ)“低血糖”定義為其中受試者具有低于60mg/dL至115mg/dL(3.3mmol/L至6.3mmol/L)的正常范圍的血糖濃度的病癥。
術(shù)語(yǔ)“餐后高血糖”定義為其中受試者具有大于200mg/dL(11.11mmol/L)的2小時(shí)餐后血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。
術(shù)語(yǔ)“空腹血糖受損”或“IFG”定義為其中受試者具有100mg/dL至125mg/dL(亦即5.6mmol/L至6.9mmol/L)范圍內(nèi)，尤其是大于110mg/dL且小于126mg/dL(7.00mmol/L)的空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度的病癥?！罢？崭蛊咸烟恰钡氖茉囌呔哂行∮?00mg/dL(即小于5.6mmol/L)的空腹葡萄糖濃度。
術(shù)語(yǔ)“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定義為其中受試者具有大于140mg/dL(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。異常葡萄糖耐量(即餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度)可以在于空腹后攝取75g葡萄糖后2小時(shí)以mg葡萄糖/dL血漿計(jì)的血糖濃度來(lái)測(cè)量?！罢Ｆ咸烟悄褪苄浴钡氖茉囌呔哂行∮?40mg/dL(7.78mmol/L)的餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度。
術(shù)語(yǔ)“高胰島素血癥”定義為其中受試者具有胰島素抵抗且血糖正?；虿徽?，其中空腹或飯后血清或血漿胰島素濃度升高至高于正常值，不具有胰島素抵抗的瘦弱個(gè)體腰臀比＜1.0(男性)或＜0.8(女性)的病癥。
術(shù)語(yǔ)“胰島素敏感”、“胰島素抵抗改善”或“胰島素抵抗降低”是同義的且可互換使用。
術(shù)語(yǔ)“胰島素抵抗”定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過(guò)對(duì)葡萄糖負(fù)載的正常響應(yīng)以維持血糖正常狀態(tài)(Ford ES等人，JAMA.(2002)287356-9)。測(cè)定胰島素抵抗的方法為血糖正常-高胰島素血癥鉗夾試驗(yàn)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)的范圍內(nèi)測(cè)定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體(WHO定義)的25個(gè)百分點(diǎn)，則發(fā)現(xiàn)存在胰島素抵抗。遠(yuǎn)比鉗夾試驗(yàn)輕松的測(cè)試為所謂的最小模型，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐受測(cè)試期間，以固定時(shí)間間隔測(cè)量血液中的胰島素及葡萄糖濃度且由此計(jì)算胰島素抵抗。使用此方法，不可能區(qū)分肝臟胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。
此外，可通過(guò)評(píng)定“穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)”記分(胰島素抵抗的可靠指標(biāo))來(lái)量化胰島素抵抗、具有胰島素抵抗的患者對(duì)治療的反應(yīng)、胰島素敏感性及高胰島素血癥(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001；24362-5)。還可參考用于確定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia 1985，28412-19)或完整前胰島素與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)A459)的方法且參考正常血糖鉗夾研究。此外，血漿脂聯(lián)素含量可作為胰島素敏感性的潛在替代項(xiàng)而被監(jiān)測(cè)。用下式(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9921-8)由穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)(HOMA)-IR記分計(jì)算胰島素抵抗的評(píng)估值 HOMA-IR＝[空腹血清胰島素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5] 通常，使用其他參數(shù)在每日臨床實(shí)踐中使用以評(píng)估胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用患者的甘油三酯濃度，例如甘油三酯含量增加與胰島素抵抗的存在顯著相關(guān)。
具患IGT或IFG或II型糖尿病發(fā)展的傾向性的患者為那些具有高胰島素血癥且血糖正常的患者，且根據(jù)定義他們是胰島素抵抗的。一般具有胰島素抵抗的患者通常為超重或肥胖。若可檢測(cè)到胰島素抵抗，則這是存在糖尿病前期的尤其有力的指示。因此，可能為了維持葡萄糖穩(wěn)定，胰島素抵抗患者需要健康者2-3倍的胰島素，如此才不導(dǎo)致任何臨床癥狀。
研究胰腺β細(xì)胞的功能的方法類似于上述關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抵抗的方法例如，通過(guò)測(cè)定口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或膳食耐量試驗(yàn)后的β細(xì)胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia 1985，28412-19)、完整前胰島素與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)A459)、胰島素/C肽分泌，或通過(guò)在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)后使用高血糖鉗夾研究和/或最小建模(Stumvoll等人，Eur J ClinInvest 2001，31380-81)，可測(cè)量β細(xì)胞功能的改善。
術(shù)語(yǔ)“糖尿病前期”為其中個(gè)體傾向于發(fā)展成II型糖尿病的病癥。糖尿病前期將葡萄糖耐量降低的定義延伸至包括具有≥100mg/dL的高正常范圍內(nèi)的空腹血糖(J.B.Meigs，等人，Diabetes 2003；521475-1484)及空腹高胰島素血癥(升高的血漿胰島素濃度)的個(gè)體。鑒別作為嚴(yán)重健康威脅的糖尿病前期的科學(xué)及醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)陳述于由美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American DiabetesAssociation)及美國(guó)國(guó)家糖尿病和消化和腎臟疾病研究院(National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases)聯(lián)合發(fā)表的題為“The Preventionof Delay of Type 2 Diabetes”的立場(chǎng)公報(bào)(Position Statement)(Diabetes Care2002；25742-749)中。
可能具有胰島素抵抗的個(gè)體為那些具有兩種或多種下列特征的個(gè)體1)超重或肥胖，2)高血壓，3)高血脂，4)一種或多種相關(guān)于IGT或IFG或II型糖尿病診斷的第1程度?？赏ㄟ^(guò)計(jì)算HOMA-IR記分而在這些個(gè)體中確定胰島素抵抗。對(duì)于本發(fā)明目的而言，胰島素抵抗定義為其中個(gè)體具有＞4.0的HOMA-IR記分或大于對(duì)進(jìn)行葡萄糖及胰島素測(cè)試的實(shí)驗(yàn)室所定義的正常值上限的HOMA-IR記分的臨床病癥。
術(shù)語(yǔ)“II型糖尿病”定義為其中受試者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。血糖值的測(cè)量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)方法。若進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，則在空腹攝取75g葡萄糖之后2小時(shí)糖尿病患者的血糖含量將超過(guò)200mg葡萄糖/dl血漿(11.1mmol/L)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在禁食10-12小時(shí)后向所測(cè)試的患者口服給予75g葡萄糖，且在攝取葡萄糖之前即刻并在攝取后1及2小時(shí)記錄血糖含量。在健康受試者中，血糖含量在攝取葡萄糖之前將介于每dl血漿60至110mg之間，在攝取葡萄糖1小時(shí)后小于200mg/dL且在2小時(shí)后小于140mg/dL。若在2小時(shí)后該值介于140至200mg之間，則將其視為異常葡萄糖耐量。
術(shù)語(yǔ)“II型糖尿病晚期”包括具有第二藥物失效、胰島素療法適應(yīng)癥及發(fā)展成微血管及大血管并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病或冠心病(CHD))的患者。
術(shù)語(yǔ)“HbAlc”是指血紅素B鏈的非酶糖化產(chǎn)物。其測(cè)定為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在監(jiān)測(cè)糖尿病的治療中，HbAlc值格外重要。因?yàn)樗漠a(chǎn)生基本上取決于血糖含量及紅細(xì)胞壽命，所以在“血糖記憶”意義上的HbAlc反映先前4-6周的平均血糖含量。其中HbAlc值一直由強(qiáng)化糖尿病治療良好調(diào)節(jié)的糖尿病患者(即樣品中總血紅蛋白＜6.5％)受到明顯更好地保護(hù)以免受糖尿病微血管病變。例如，二甲雙胍自身在糖尿病患者中的HbAlc值上達(dá)到1.0-1.5％級(jí)別的平均改善。此HbAlc值的減小并不足以在所有糖尿病患者中達(dá)到＜6.5％且優(yōu)選＜6％的HbAlc的所要目標(biāo)范圍。
“代謝綜合征”，也稱作“綜合癥X”(當(dāng)用于代謝病背景中)，也稱作“代謝病綜合征”，為主要特征在于具有胰島素抵抗的復(fù)合綜合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；1561070-7)。根據(jù)ATP III/NCEP準(zhǔn)則(Executive Summary of the Third Report of the National CholesterolEducation Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMAJournal of the American Medical Association(2001)2852486-2497)，當(dāng)呈現(xiàn)三種或更多種下列風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)診斷為代謝綜合征 1.腹部肥胖，其定義為腰圍在男性中＞40英寸或102cm及在女性中＞35英寸或94cm；或?qū)τ谌毡痉N族或日本患者而言，其定義為腰圍在男性中≥85cm及在女性中≥90cm； 2.甘油三酯≥150mg/dL； 3.男性中HDL-膽固醇＜40mg/dL； 4.血壓≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)； 5.空腹血糖≥110mg/dL。
NCEP定義已得到驗(yàn)證(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol(2002)1561070-7)。血液中的甘油三酯及HDL膽固醇也可通過(guò)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定且例如公開于Thomas L(編者)“Labor und Diagnose”，TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH，F(xiàn)rankfurt/Main，2000中。
根據(jù)常用定義，若收縮壓(SBP)超過(guò)140mm Hg的值且舒張壓(DBP)超過(guò)90mm Hg的值，則診斷有高血壓。若患者患有明顯糖尿病，則當(dāng)前建議收縮壓降低至低于130mm Hg且舒張壓降低至低于80mm Hg的程度。
術(shù)語(yǔ)“治療”包括對(duì)已形成所述病癥(尤其是顯性形式的病癥)的患者的治療性治療。治療性治療可為癥狀治療以便減輕特定適應(yīng)癥的癥狀，或病因治療以便逆轉(zhuǎn)或部分地逆轉(zhuǎn)適應(yīng)癥的病狀或中止或減慢疾病的發(fā)展。因此，本發(fā)明的組合物及方法可用于例如一段時(shí)期內(nèi)的治療性治療以及長(zhǎng)期治療。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性治療”、“預(yù)防治療”及“預(yù)防”可互換使用且包含治療處于形成上文所提及的病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，從而降低該風(fēng)險(xiǎn)。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的各方面，尤其是藥物組合物、方法及用途，涉及如上下文所定義的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。
優(yōu)選地，R1表示氯或氰基；尤其是氯。
優(yōu)選地，R2表示H。
優(yōu)選地，R3表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。甚至更優(yōu)選地，R3表示環(huán)丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。
優(yōu)選吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物選自化合物(1)至(10) (1)6-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈 (2)2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈 (3)1-氰基-2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯 (4)2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羥基-苯甲腈 (5)2-(4-乙基-芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈 (6)2-(4-環(huán)丙基-芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈 (7)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯 (8)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基-]-苯 (9)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯 (10)1-甲基-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯 (11)1-甲基-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。
甚至更優(yōu)選的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物選自化合物(6)、(7)、(8)、(9)及(11)。
根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，上文所列的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的定義亦包含其水合物、溶劑合物及多晶型物。對(duì)于優(yōu)選的化合物(7)，有利的晶型描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2007/028814中，該專利在此全部引入作為參考。對(duì)于優(yōu)選的化合物(8)，有利的晶型描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/117360中，該專利在此全部引入作為參考。對(duì)于優(yōu)選的化合物(9)，有利的晶型描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/117359中，該專利在此全部引入作為參考。對(duì)于優(yōu)選的化合物(11)，有利的晶型描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/049923中，該專利在此全部引入作為參考。這些晶型具有良好的溶解性，其使SGLT2抑制劑具有良好的生物利用度。此外，該晶型為物理化學(xué)穩(wěn)定的且因此提供良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
本發(fā)明的各方面，尤其是藥物組合物、方法及用途，涉及如上下文所定義的DPP IV抑制劑或其前藥或其可藥用鹽。
對(duì)于第一實(shí)施方案(實(shí)施方案A)，優(yōu)選的DPP IV抑制劑為任一或所有的以下化合物及其可藥用鹽 (A)1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2004/018468，實(shí)施例2(142))
(B)1-[([1，5]二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2004/018468，實(shí)施例2(252))
(C)1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2004/018468，實(shí)施例2(80))
(D)2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮(參考WO 2004/050658，實(shí)施例136)
(E)1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參考WO 2006/029769，實(shí)施例2(1))
(F)1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2005/085246，實(shí)施例1(30))
(G)1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2005/085246，實(shí)施例1(39))
(H)1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參考WO 2006/029769，實(shí)施例2(4))
(I)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2005/085246，實(shí)施例1(52))
(J)1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2005/085246，實(shí)施例1(81))
(K)1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2005/085246，實(shí)施例1(82))
(L)1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO 2005/085246，實(shí)施例1(83))
這些DPP IV抑制劑，由于其既具有出人意料的效力及持久作用還具有有利的藥理學(xué)特性、受體選擇性及有利的副作用狀況，或當(dāng)與其它醫(yī)藥活性物質(zhì)組合時(shí)產(chǎn)生意外的治療優(yōu)點(diǎn)或改良，因此不同于在結(jié)構(gòu)上類似的DPP IV抑制劑。它們的制備公開于所提及的公開案中。
對(duì)于第二實(shí)施方案(實(shí)施方案B)，優(yōu)選DPP IV抑制劑選自西他列汀、維格列汀、薩沙列汀及阿格列汀。
根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，以上所列舉的DPP IV抑制劑的定義也包含其可藥用鹽以及其水合物、溶劑合物及多晶型物。對(duì)于其鹽、水合物及多晶型物，尤其參考上下文提及的那些。
本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途最優(yōu)選地涉及選自表1中的組合。
表1 在表1中所列的本發(fā)明的第1-176號(hào)組合中，重點(diǎn)為第1號(hào)、第13號(hào)、第25號(hào)、第37號(hào)、第49號(hào)、第61號(hào)、第73號(hào)、第85號(hào)、第97號(hào)、第109號(hào)、第121號(hào)及第133-176號(hào)組合，尤其是第61號(hào)、第73號(hào)、第85號(hào)、第97號(hào)、第121號(hào)、第153-168號(hào)及笫173-176號(hào)，甚至更優(yōu)選第97號(hào)、第165號(hào)、第166號(hào)、第167號(hào)及第168號(hào)。
與使用吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPP IV抑制劑的單一療法相比，尤其在如下文所述的患者中，本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合使血糖控制得到顯著改善。改善的血糖控制測(cè)定為增加的血糖降低和增加的HbAlc降低。對(duì)患者(尤其如下文所述的患者)使用單一療法，通過(guò)給藥高于某最高劑量的上述藥物通常無(wú)法進(jìn)一步顯著改善血糖控制。另外，考慮到潛在的副作用，使用最高劑量的長(zhǎng)期治療為不當(dāng)?shù)?。因此，?jīng)由使用吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPP IV抑制劑的單一療法無(wú)法使所有患者達(dá)成完全血糖控制。在此類患者中，糖尿病會(huì)繼續(xù)發(fā)展且會(huì)出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥，如大血管并發(fā)癥。與相應(yīng)的單一療法相比，本發(fā)明的藥物組合物和方法使更多數(shù)量的患者的HbAlc值降低至所需目標(biāo)范圍，例如＜7％且優(yōu)選＜6.5％。
另外，本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合使吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPP IV抑制劑或兩種活性成分的劑量降低。劑量降低有益于患者，否則該患者會(huì)遭受使用更高劑量的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPP IV抑制劑的單一療法中的潛在的副作用。因此，本發(fā)明的藥物組合物和方法顯示出更小的副作用，從而使得該療法更加耐受，并且改善了患者的治療順應(yīng)性。
使用本發(fā)明的DPP IV抑制劑的單一療法并不獨(dú)立于患者的胰島素分泌能力或胰島素敏感性。另一方面，給藥本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的治療不依賴于患者的胰島素分泌能力或胰島素敏感性。因此，不依賴于優(yōu)勢(shì)胰島素含量或胰島素抵抗和/或高胰島素血癥的任何患者均可得益于使用本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合的療法。由于組合或交替給藥吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，因此不依賴于其優(yōu)勢(shì)胰島素含量或其胰島素抵抗或高胰島素血癥的這些患者仍可用DPP IV抑制劑治療。
本發(fā)明的DPP IV抑制劑通過(guò)增加活性GLP-1含量而能夠使患者的高血糖素分泌減少。從而限制肝葡萄糖產(chǎn)生。此外，由DPP IV抑制劑產(chǎn)生的升高的活性GLP-1含量對(duì)β-細(xì)胞再生及新生具有有益作用。DPP IV抑制劑的所有這些特征使得與吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的組合非常有用且在治療上相輔相成。
當(dāng)本發(fā)明涉及需要治療或預(yù)防的患者時(shí)，其主要涉及人類的治療及預(yù)防，但該藥物組合物亦可相應(yīng)地用于哺乳動(dòng)物的獸藥中。
如上所述，通過(guò)給藥本發(fā)明的藥物組合物且尤其考慮到其中吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的高SGLT2抑制活性，過(guò)量的血糖通過(guò)患者的尿液排泄出來(lái)，因此不可能造成體重增加或甚至?xí)斐审w重降低。因此，根據(jù)本發(fā)明的治療或預(yù)防有利地在需要該治療或預(yù)防的那些患者或其中禁忌體重增加的那些個(gè)體中是合適的，所述需要該治療或預(yù)防的那些患者經(jīng)診斷患有一種或多種選自下列的病癥超重、I類肥胖、II類肥胖、III類肥胖、內(nèi)臟肥胖及腹部肥胖。
本發(fā)明藥物組合物以及尤其其中的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在血糖控制方面，尤其對(duì)降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白(HbAlc)方面顯示出非常好的功效。通過(guò)給藥本發(fā)明的藥物組合物，HbAlc的降低優(yōu)選達(dá)到等于或大于優(yōu)選0.5％，甚至優(yōu)選等于或大于1.0％，且該降低尤其在1.0％至1.5％的范圍內(nèi)。
此外，本發(fā)明方法和/或用途有利地適用于那些顯示一種、兩種或更多種以下病癥的患者 (a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL； (b)餐后血糖等于或大于140mg/dL； (c)HbAlc值等于或大于6.5％，尤其等于或大于8.0％。
本發(fā)明也公開了藥物組合物用于在患有II型糖尿病或顯示糖尿病前期的第一征兆的患者中改善血糖控制的用途。因此，本發(fā)明亦包括糖尿病預(yù)防。因此，如果在出現(xiàn)上述糖尿病前期的一種癥狀時(shí)，盡快使用本發(fā)明的藥物組合物用于改善血糖控制，則明顯II型糖尿病的發(fā)作可得到延緩或預(yù)防。
此外，本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療具有胰島素依賴性的患者，即經(jīng)胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物的制劑治療或者即將經(jīng)其治療或需要其治療的患者。這些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用本發(fā)明的藥物組合物，即使在具有不足的血糖控制的那些患者中，尤其在雖然經(jīng)抗糖尿病藥物治療，例如雖然經(jīng)最大耐受劑量的二甲雙胍或SGLT2抑制劑(尤其本發(fā)明的SGLT2抑制劑)或DPP IV抑制劑(尤其本發(fā)明的DPP IV抑制劑)的口服單一療法治療仍具有不足的血糖控制的那些患者中，可達(dá)到血糖控制的改善。對(duì)于二甲雙胍的最大耐受劑量為例如850mg每日三次或其任何等效量。對(duì)于本發(fā)明的SGLT2抑制劑，尤其對(duì)于化合物(6)、(7)、(8)、(9)或(11)，最大耐受劑量為例如100mg，優(yōu)選50mg或甚至30mg，每日一次，或其任何等效劑量。對(duì)于本發(fā)明的DPP IV抑制劑，尤其對(duì)于化合物(A)(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤)，最大耐受劑量為例如10mg，每日一次或其任何等效劑量。對(duì)于本發(fā)明的DPP IV抑制劑例如西他列汀，最大耐受劑量為例如100mg，每日一次或其任何等效劑量。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“不足血糖控制”指其中患者表現(xiàn)出HbAlc值大于6.5％，尤其大于8％的病狀。
因此，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供在有此需要的經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、患有胰島素抵抗、患有代謝綜合征和/或患有2型或I型糖尿病的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與如上下文所定義的DPP IV抑制劑。
通過(guò)給藥本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物來(lái)降低血糖濃度是非胰島素依賴性的。因此，本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者 -胰島素抵抗、 -高胰島素血癥、 -糖尿病前期、 -II型糖尿病，尤其患有II型糖尿病晚期， -I型糖尿病。
此外，本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者 (a)肥胖(包括I、II和/或III類肥胖)、內(nèi)臟肥胖和/或腹部肥胖， (b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL， (c)HDL-膽固醇血液含量在女性患者中＜40mg/dL且在男性患者中＜50mg/dL， (d)收縮壓≥130mm Hg且舒張壓≥85mm Hg， (e)空腹血糖含量≥110mg/dL。
認(rèn)為經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、患有胰島素抵抗和/或患有代謝綜合征的患者具有發(fā)展為心血管疾病(如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的風(fēng)險(xiǎn)增加。本發(fā)明的血糖控制可導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。
本發(fā)明的藥物組合物(尤其由于其中的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物)顯示出良好的安全性。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防在另一抗糖尿病藥物(如二甲雙胍)的單一治療受到禁忌和/或?qū)χ委焺┝康倪@些藥物不耐受的那些患者中是有利可行的。尤其本發(fā)明的治療或預(yù)防在表現(xiàn)出或患有增加的一種或多種下列病癥的風(fēng)險(xiǎn)的那些患者或懷孕或哺乳期間的女性患者中是有利可行的，所述病癥包括腎功能不全或腎疾病、心臟疾病、心力衰竭、肝臟疾病、肺部疾病、代謝狀態(tài)和/或乳酸性酸中毒危險(xiǎn)。
此外，已發(fā)現(xiàn)給藥本發(fā)明的藥物組合物沒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)很低。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防在那些顯示或具有較高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者中亦是有利可行的。
本發(fā)明的藥物組合物尤其適于上下文所述的疾病和/或病癥的長(zhǎng)期治療或預(yù)防，尤其適于患有II型糖尿病的患者的長(zhǎng)期血糖控制。
上下文中所用術(shù)語(yǔ)“長(zhǎng)期”指在長(zhǎng)于12周，優(yōu)選長(zhǎng)于25周，甚至更優(yōu)選長(zhǎng)于1年的時(shí)期內(nèi)的患者中治療或給藥。
因此，本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案提供用于治療，優(yōu)選為口服治療的方法，其用于在II型糖尿病患者中，特別是在II型糖尿病晚期患者中，尤其在另外經(jīng)診斷患有超重、肥胖(包括I類、II類和/或III類肥胖)、內(nèi)臟肥胖和/或腹部肥胖的患者中改善，特別是長(zhǎng)期改善血糖控制。
當(dāng)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑組合給藥(例如同時(shí))時(shí)，以及當(dāng)其在單獨(dú)制劑中交替(例如依次)給藥時(shí)，都觀測(cè)到上述作用。
應(yīng)當(dāng)理解，待給藥于患者的以及在本發(fā)明的治療或預(yù)防中使用所需的本發(fā)明的藥物組合物的量將隨著給藥途徑、需要治療或預(yù)防的病狀的性質(zhì)及嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重及情況、伴行藥物而變化，且最終將由主治醫(yī)師決定。然而，一般而言，本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物及DPP IV抑制劑為以通過(guò)其組合或交替給藥以足以在待治療的患者中改善血糖控制的量包括于藥物組合物或劑型中。
下文將闡述本發(fā)明的藥物組合物和方法及用途中所用的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和DPP IV抑制劑的量的優(yōu)選范圍。這些范圍指對(duì)成人患者而言每天所給藥的量，且可針對(duì)每天給藥2、3、4或更多次以及針對(duì)其它給藥途徑以及針對(duì)患者年齡而相應(yīng)的調(diào)整。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，該藥物組合物優(yōu)選口服給藥。亦可采用其它給藥形式且公開于下文中。優(yōu)選地，包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的劑型口服給藥。DPP IV抑制劑的給藥途徑為口服給藥或通常為公知的途徑給藥。
一般而言，在本發(fā)明藥物組合物及方法中的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的量?jī)?yōu)選介于使用該吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的單一療法通常所建議量的1/5至1/1之間。有利地，本發(fā)明的組合療法使用低于在單一療法或常規(guī)療法中單個(gè)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或單個(gè)DPP IV抑制劑的劑量，由此避免在那些藥物用作單一療法時(shí)所出現(xiàn)的可能的毒性和不利的副作用。
例如對(duì)于約70千克體重的人類，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的量?jī)?yōu)選在每日0.5mg至200mg、甚至更優(yōu)選每日1mg至100mg、最優(yōu)選每日5mg至50mg范圍內(nèi)。優(yōu)選口服給藥。因此，藥物組合物可包含上文所提及的量用于每日一次給藥，且包含0.25mg至100mg、甚至更優(yōu)選0.5mg至50mg、最優(yōu)選2.5mg至25mg用于每日2次給藥。特定劑量強(qiáng)度(例如，每片劑或膠囊)為例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或50mg的化合物(6)、(7)、(8)、(9)或(11)，尤其是化合物(9)。
一般而言，本發(fā)明的藥物組合物及方法中的DPP IV抑制劑的量?jī)?yōu)選介于使用該DPP IV抑制劑的單一療法通常所建議量的1/5至1/1之間。
對(duì)于第一實(shí)施方案(實(shí)施方案A)，本文中實(shí)施方案A中提及的DPP IV抑制劑所需的劑量當(dāng)靜脈給藥時(shí)所需的劑量為0.1mg至10mg，優(yōu)選0.25mg至5mg，且當(dāng)口服給藥時(shí)所需的劑量為0.5mg至100mg，優(yōu)選2.5mg至50mg或0.5mg至10mg，更優(yōu)選2.5mg至10mg或1mg至5mg，在各種情況下每日1至4次。因此，化合物(A)(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤)當(dāng)口服給藥時(shí)所需的劑量為每位患者每日0.5mg至10mg，優(yōu)選每位患者每日2.5mg至10mg(更優(yōu)選每位患者每日5mg至10mg)或每位患者每日1mg至5mg。
用包含本文實(shí)施方案A中所提及的DPP IV抑制劑的藥物組合物制備的劑型含有活性成分的劑量范圍為0.1-100mg，尤其是0.5-10mg。因此，化合物(A)(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤)的特定劑量強(qiáng)度為0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及10mg，其更特定劑量強(qiáng)度為1mg、2.5mg及5mg。
對(duì)于第二實(shí)施方案(實(shí)施方案B)，本文中實(shí)施方案B中提及的欲給藥至哺乳動(dòng)物(例如約70千克體重的人類)的DPP IV抑制劑的劑量通?？蔀槊咳彰咳思s0.5mg至約350mg，例如約10mg至約250mg，優(yōu)選20-200mg，更優(yōu)選20-100mg的活性部分，或每日每人約0.5mg至約20mg，優(yōu)選2.5-10mg，優(yōu)選分成1至4個(gè)單一劑量，其可例如具有相同容量。單一劑量強(qiáng)度包含例如10mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg及200mg的DPP IV抑制劑活性部分。
DPP IV抑制劑西他列汀的劑量強(qiáng)度通常在25mg與200mg活性部分之間。西他列汀的推薦劑量為100mg，經(jīng)針對(duì)活性部分(游離堿無(wú)水物)計(jì)算，每日一次。西他列汀游離堿無(wú)水物(活性部分)的單位劑量強(qiáng)度為25mg、50mg、75mg、100mg、150mg及200mg。西他列汀的特定單位劑量強(qiáng)度(例如每片劑)為25mg、50mg及100mg。磷酸西他列汀一水合物與西他列汀游離堿無(wú)水物的等效量用于藥物組合物中，即分別為32.13mg、64.25mg、96.38mg、128.5mg、192.75mg及257mg。25mg及50mg西他列汀的經(jīng)調(diào)整劑量用于患有腎衰竭的患者。
DPP IV抑制劑維格列汀的劑量范圍通常在每日10mg與150mg之間，尤其在每日25mg與150mg、25mg與100mg或25mg與50mg或50mg與100mg之間。每日口服劑量的特定實(shí)例為25mg、30mg、35mg、45mg、50mg、55mg、60mg、80mg、100mg或150mg。在更具體的方面中，維格列汀的每日給藥在25mg與150mg之間或在50mg與100mg之間。在另一更具體的方面中，維格列汀的每日給藥為50mg或100mg。活性成分的應(yīng)用可每日發(fā)生至多三次，優(yōu)選每日一或兩次。特定劑型(例如片劑)包含50mg或100mg維格列汀。
阿格列汀可以在5毫克/日與250毫克/日之間、任選在10mg與200mg之間、任選在10mg與150mg之間且任選在10mg與100mg之間的阿格列汀的日劑量給藥至患者(在各情況下，均以阿格列汀的游離堿形式的分子量計(jì)算)。因此，可使用的具體劑量包括(但不限于)每日10mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg及100mg的阿格列汀。阿格列汀可以其游離堿形式或作為可藥用鹽來(lái)給藥。
薩沙列汀可以在2.5毫克/日與100毫克/日之間、任選在2.5mg與50mg之間的日劑量給藥至患者。可使用的具體劑量包括(但不限于)每日2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg及100mg的薩沙列汀。
本發(fā)明的藥物組合物中吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物及DPP IV抑制劑的量與如上文所提供的分別劑量范圍相對(duì)應(yīng)。舉例而言，藥物組合物包含5mg至50mg量的化合物(6)、(7)、(8)、(9)或(11)(尤其是化合物(9))及0.5mg至10mg量的化合物(A)(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤)。
藥物組合物的另一實(shí)例包含5mg至50mg量的化合物(6)、(7)、(8)、(9)或(11)(尤其是化合物(9))及1mg至100mg活性部分量的西他列汀。
藥物組合物的另一實(shí)例包含5mg至50mg量的化合物(6)、(7)、(8)、(9)或(11)(尤其是化合物(9))及1mg至100mg活性部分量的維格列汀。
藥物組合物的另一實(shí)例包含5mg至50mg量的化合物(6)、(7)、(8)、(9)或(11)(尤其是化合物(9))及1mg至100mg活性部分量的阿格列汀。
藥物組合物的另一實(shí)例包含5mg至50mg量的化合物(6)、(7)、(8)、(9)或(11)(尤其是化合物(9))及1mg至100mg活性部分量的薩沙列汀。
在本發(fā)明的方法及用途中，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑組合或交替給藥。術(shù)語(yǔ)“組合給藥(administration in combination)”是指在相同時(shí)間(即同時(shí)地)或基本上在相同時(shí)間給藥兩種活性成分。術(shù)語(yǔ)“交替給藥(administration in alternation)”是指首先給藥第一活性成分且在一段時(shí)間后給藥第二活性成分，即依次給藥兩種活性成分。該時(shí)間段可介于30分鐘至12小時(shí)之間。組合或交替給藥可每天實(shí)施一次、兩次、三次或四次。
對(duì)于將吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑組合給藥，兩種活性成分可以以單一劑型(例如以片劑或膠囊)存在，或每一活性成分可以以單獨(dú)劑型(例如以兩種不同或相同劑型)存在。
對(duì)于其交替給藥，每一活性成分以單獨(dú)劑型(例如以兩種不同或相同劑型)存在。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可以作為包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的單一劑型以及作為其中一種劑型包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物且另一劑型包含DPP IV抑制劑的單獨(dú)劑型存在。
可能出現(xiàn)以下情形其中一種活性成分不得不比另一種(例如)需要每天給藥一次的活性成分更經(jīng)常給藥(例如每天兩次)。因此術(shù)語(yǔ)“組合或交替給藥”亦包括其中首先組合或交替給藥兩種活性成分，且在一段時(shí)間后僅再次給藥一種活性成分的給藥方案，或反之亦然。
因此，本發(fā)明亦包括以獨(dú)立劑型存在的藥物組合物，其中一種劑型包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑且另一種劑型包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPP IV抑制劑。
以單獨(dú)或多劑型，優(yōu)選以試劑盒的形式存在的藥物組合物可用于組合療法以靈活適應(yīng)患者的個(gè)體治療需要。
優(yōu)選的試劑盒包括 (a)含有包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物及至少一種可藥用載體的劑型的第一容器；及 (b)含有包含DPP IV抑制劑及至少一種可藥用載體的劑型的第二容器。
本發(fā)明的另一方面為制品，其包含以本發(fā)明單獨(dú)劑型存在的藥物組合物及包含這些單獨(dú)劑型要組合或交替給藥的說(shuō)明的標(biāo)簽或包裝插頁(yè)。
本發(fā)明的另一方面為制品，其包含藥劑(其包含本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物)及標(biāo)簽或包裝插頁(yè)(其包含該藥劑可能或要與包含本發(fā)明的DPP IV抑制劑的藥劑組合或交替給藥的說(shuō)明)。
本發(fā)明的另一方面為制品，其包含藥劑(其包含本發(fā)明的DPP IV抑制劑)及標(biāo)簽或包裝插頁(yè)(其包含該藥劑可能或要與包含本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的藥劑組合或交替給藥的說(shuō)明)。
本發(fā)明藥物組合物的所需劑量可方便地以每天一次或以合適的間隔給藥的分隔劑量形式(例如每天兩次、三次或多次劑量)存在。
藥物組合物可經(jīng)配制用于以液體或固體形式或以適于通過(guò)吸入或吹入來(lái)給藥的形式口服、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括含服及舌下)、經(jīng)皮、經(jīng)陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、皮下及靜脈內(nèi))給藥。優(yōu)選口服給藥。在適當(dāng)時(shí)，制劑可便利地以分散劑量單位形式存在且可以藥劑學(xué)領(lǐng)域中公知的方法加以制備。所有方法均包括下述步驟，使活性成分與一種或多種可藥用載體，如液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者混合，且接著視需要將產(chǎn)物成形為所需制劑。
藥物組合物可配制成片劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑、膠囊、小膠囊(caplets)、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、干糖漿、咀嚼片劑、含片、泡騰片、滴劑、懸浮液、速溶片劑、口服快速分散片劑等的形式。
藥物組合物和劑型優(yōu)選包含一種或多種可藥用載體，其必須在與制劑的其他成分相容且對(duì)其接受者無(wú)害的方面上是“可接受”的。
適于口服給藥的藥物組合物可便利地以下列形式存在分散單位形式，例如膠囊，包括軟明膠膠囊、扁膠囊或片劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分；粉劑或顆粒形式；溶液、懸浮液或乳液形式，例如糖漿、酏劑或自乳化遞藥系統(tǒng)(SEDDS)?；钚猿煞菀嗫梢源笸鑴?bolus)、藥糖劑或糊劑形式存在。用于口服給藥的片劑及膠囊可含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑或濕潤(rùn)劑?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域中公知的方法包衣片劑?？诜后w制劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式，或可以以無(wú)水產(chǎn)品形式存在，在使用前與水或其他合適溶媒重構(gòu)。這些液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑、乳化劑、非水性溶溶媒(其可包括食用油)或防腐劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可被配制成用于胃腸外給藥(例如通過(guò)注射，例如快速推注或連續(xù)輸注)且可以單位劑量形式在添加有防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注或在多次劑量容器中存在。組合物可采取如油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制劑?；蛘?，活性成份可以為通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或通過(guò)從溶液中凍干而獲得的粉末形式，在使用前與合適的溶媒(例如無(wú)菌無(wú)熱原水)重構(gòu)。
適于其中載體為固體的直腸給藥的藥物組合物最優(yōu)選是以單位劑量栓劑形式存在。適宜的載體包括可可油及本領(lǐng)域中通常使用的其他材料，且栓劑可便利地通過(guò)將活性化合物與經(jīng)軟化或熔融的載體混合隨后于模具中冷卻并成形而形成。
與僅包含兩種活性成分之一的藥物組合物及方法相比，本發(fā)明藥物組合物及方法顯示出了治療及預(yù)防上文所述的那些疾病和病癥的有利效果。有利效果可見于(例如)功效、劑量強(qiáng)度、劑量頻率、藥效學(xué)特性、藥代動(dòng)力學(xué)特性、更少副作用等方面。
可藥用載體的實(shí)例為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。
制備本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物及其前藥的方法為對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。有利地，本發(fā)明的化合物可利用如文獻(xiàn)中，尤其如WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2007/025943及WO 2007/031548中所述的合成方法來(lái)制備?；衔?1)至(6)可優(yōu)選地按照WO 2007/093610及WO 2008/055870中所述的合成方法來(lái)制備。有利地，化合物(7)按照WO 2005/092877(參見實(shí)施例12)中的描述來(lái)制備?；衔?8)和(9)的合成的有利方法描述于WO2005/092877(參見實(shí)施例2和3)、WO 2006/117360、WO 2006/117359和WO 2006/120208中?；衔?10)和(11)優(yōu)選地經(jīng)由WO 2006/064033中所述的合成方法來(lái)獲得。
對(duì)于實(shí)施方案A，本發(fā)明實(shí)施方案A的DPP IV抑制劑的合成方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。有利地，本發(fā)明實(shí)施方案A的DPP IV抑制劑可利用如文獻(xiàn)中所述的合成方法制備。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可按以下專利所述獲得WO 2002/068420、WO 2004/018468、WO2005/085246、WO 2006/029769或WO 2006/048427，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。式(II)的嘌呤衍生物可按例如WO 2004/050658或WO2005/110999中所述獲得，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。式(III)和(IV)的嘌呤衍生物可按例如WO 2006/068163、WO 2007/071738或WO2008/017670中所述獲得，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。上文具體提及的那些DPP IV抑制劑的制備及與其相關(guān)所提及的文件在此公開。特定DPP IV抑制劑的多晶型晶體變體和制劑分別公開于WO 2007/054201和WO 2007/128724中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。
對(duì)于實(shí)施方案B，合成實(shí)施方案B的DPP IV抑制劑的方法描述于科學(xué)文獻(xiàn)和/或公開的專利文獻(xiàn)中，尤其描述于上文“發(fā)明背景”段落中引用的那些文獻(xiàn)中。
DPP IV抑制劑可以以可藥用鹽的形式存在?？伤幱名}包括(但不限于)如與鹽酸、硫酸及磷酸的無(wú)機(jī)酸形成的鹽；如與草酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸的有機(jī)羧酸形成的鹽；及如與甲磺酸及對(duì)甲苯磺酸的有機(jī)磺酸形成的鹽?？赏ㄟ^(guò)在溶劑及分解器中以合適的量及比例混合化合物與酸來(lái)形成這些鹽。這些鹽也可通過(guò)陽(yáng)離子或陰離子交換而從其他鹽形式而獲得。DPP IV抑制劑可以可藥用鹽的形式存在?？伤幱名}例如包括如與鹽酸、硫酸及磷酸的無(wú)機(jī)酸形成的鹽；如與草酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸的有機(jī)羧酸形成的鹽；及如與甲磺酸及對(duì)甲苯磺酸的有機(jī)磺酸形成的鹽?？赏ㄟ^(guò)在溶劑及分解器中以合適的量及比例混合化合物與酸來(lái)形成這些鹽。這些鹽也可通過(guò)陽(yáng)離子或陰離子交換而從其他鹽形式而獲得。
吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和/或DPP IV抑制劑或其可藥用鹽可以以溶劑合物(如水合物或醇加合物)的形式存在。
在本發(fā)明范圍的上述組合和方法中任一項(xiàng)可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的動(dòng)物模型予以測(cè)試。在下文中闡述適于評(píng)價(jià)本發(fā)明藥物組合物及方法的藥理相關(guān)特性的體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 本發(fā)明的藥物組合物和方法可在遺傳性高胰島素血癥或糖尿病動(dòng)物(如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty(fa/fa)大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠)中進(jìn)行測(cè)試。此外，可在患有實(shí)驗(yàn)方法誘導(dǎo)的糖尿病且經(jīng)鏈脲霉素(streptozotocin)預(yù)治療的動(dòng)物(如HanWistar或Sprague Dawley大鼠)中測(cè)試。
在對(duì)上文所述的動(dòng)物模型的口服葡萄糖耐受性測(cè)試中，可在將吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物及DPP IV抑制劑單獨(dú)及組合單次給藥之后測(cè)試本發(fā)明的組合對(duì)血糖控制的作用。過(guò)夜禁食動(dòng)物口服葡萄糖激發(fā)(challenge)后，跟蹤血糖隨時(shí)間的變化過(guò)程。與各單一療法相比，如通過(guò)峰值葡萄糖濃度的降低或葡萄糖AUC的降低所測(cè)量，本發(fā)明的組合使葡萄糖波動(dòng)(excursion)顯著改善。此外，在吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和DPP IV抑制劑單獨(dú)及組合多次給藥于上述動(dòng)物模型中后，可通過(guò)測(cè)量血液中的HbAlc值從而確定血糖控制效果。與各單一療法相比，本發(fā)明的組合顯著地降低了HbAlc。
吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPP-IV抑制劑或兩種活性成分的可能的劑量降低可通過(guò)在上述動(dòng)物模型中通過(guò)較低劑量的組合和單一療法的血糖控制效果予以測(cè)試。與安慰劑治療相比，較低劑量的本發(fā)明的組合能顯著地改善血糖控制，然而較低劑量的單一療法則不能。
在上文所述的動(dòng)物模型中所進(jìn)行的口服葡萄糖耐受性測(cè)試中，單次給藥后，本發(fā)明的治療對(duì)胰島素顯示出的改善的不依賴性。過(guò)夜禁食動(dòng)物葡萄糖激發(fā)之后，跟蹤血漿胰島素隨時(shí)間的變化過(guò)程。與單獨(dú)DPP IV抑制劑相比，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合在更低血糖波動(dòng)下顯示出更低胰島素峰值濃度或胰島素AUC。
單次或多次給藥后，本發(fā)明的治療引起的活性GLP-1含量的增加可通過(guò)測(cè)量處于空腹或餐后狀態(tài)的上文所述的動(dòng)物模型的血漿中的含量來(lái)確定。同樣，在相同條件下可測(cè)量血漿中高血糖素含量的降低。與單獨(dú)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物相比，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合顯示出更高的活性GLP-1濃度及更低的高血糖素濃度。
與單獨(dú)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物相比，本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合對(duì)β-細(xì)胞再生和新生的優(yōu)異作用可通過(guò)下列方法確定對(duì)上文所述的動(dòng)物模型多次給藥之后，通過(guò)測(cè)量胰腺胰島素含量的增加，或通過(guò)對(duì)胰腺切片進(jìn)行免疫組化染色之后經(jīng)形態(tài)測(cè)量分析法測(cè)量β-細(xì)胞群的增加，或通過(guò)測(cè)量孤立胰島中的葡萄糖激發(fā)的胰島素分泌的增加。
在上下文中，羥基的H原子在每一情況下未明確顯示于結(jié)構(gòu)式中。下面的實(shí)施例意欲說(shuō)明本發(fā)明，而非對(duì)其進(jìn)行限制明。術(shù)語(yǔ)“室溫”和“環(huán)境溫度”可互換使用，并表示約20℃的溫度。使用以下縮寫 tBu 叔丁基 dba 二亞芐基丙酮 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO二甲亞砜 NMP N-甲基-2-吡咯烷酮 THF 四氫呋喃 制備起始化合物 實(shí)施例I
2-溴-5-碘-4-甲基-苯甲酸 將N-碘琥珀酰亞胺(19.1g)分批添加至2-溴-4-甲基-苯甲酸(18.4g)溶于硫酸(20mL)中的冰冷的溶液中。將得到的混合物在5-10℃攪拌3小時(shí)，之后溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。然后，將混合物傾倒于碎冰上，并用乙酸乙酯萃取得到的溶液。合并的萃取物依次用10％Na2S2O3水溶液(2X)、水(3X)及鹽水(1X)洗滌。干燥(MgSO4)后，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將剩余固體溶于水中，并將所得漿液在70℃攪拌5分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離未溶解部分，并干燥，得到所需產(chǎn)物。
產(chǎn)量27.2g(理論值的96％)。
質(zhì)譜(ESI-)m/z＝339/341(Br)[M-H]-。
以下化合物可類似于實(shí)施例I來(lái)獲得 (1)(2-溴-5-碘-4-甲氧基-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝445/447(Br)[M+H]+。
起始物質(zhì)(2-溴-4-甲氧基-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮如下面實(shí)施例II和III所述來(lái)制備。
實(shí)施例II
(2-溴-5-碘-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮 將草酰氯(9.5mL)添加至2-溴-5-碘-苯甲酸(25.0g)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。添加幾滴DMF，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后，減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將殘余物溶于二氯甲烷(50mL)及乙基苯(23mL)中。在冰浴中，將得到的溶液冷卻，并分批加入三氯化鋁(12.5g)。然后，移除冷卻浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。中間體取代的苯甲酰氯消耗完后，將反應(yīng)混合物傾倒至碎冰上，并分離出有機(jī)相。水相用乙酸乙酯萃取，且合并的有機(jī)相依次用1M鹽酸、1M氫氧化鉀溶液及鹽水洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相，并減壓移除溶劑，得到產(chǎn)物，為油狀物，其在放置時(shí)結(jié)晶。
產(chǎn)量30.8g(理論值的97％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝415/417(Br)[M+H]+。
以下化合物可類似于實(shí)施例II來(lái)獲得 (1)(2-溴-5-碘-4-甲基-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝429/431(Br)[M+H]+。
(2)(2-溴-4-氟-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝307/309(Br)[M+H]+。
實(shí)施例III
(2-溴-4-甲氧基-苯基)-(4-乙基-苯基)甲酮 將甲醇鈉(10.5g)分批添加至溶于DMF(200mL)中的(2-溴-4-氟-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮(43.0g)中。將溶液攪拌過(guò)夜，然后添加另一份甲醇鈉(5.5g)。再攪拌3小時(shí)后，添加水，并用乙酸乙酯萃取得到的混合物。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相，移除溶劑，將殘余物在硅膠上層析(環(huán)己烷/乙酸乙酯20∶1-＞9∶1)。
產(chǎn)量33.7g(理論值的75％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝319/321(Br)[M+H]+。
實(shí)施例IV
4-溴-3-(4-乙基-芐基)-1-碘-苯 在冰浴中，將(2-溴-5-碘-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮(32g)及三乙基硅烷(50mL)于二氯甲烷(30mL)及乙腈(100mL)中的溶液冷卻。然后，經(jīng)5分鐘，滴加三氟化硼合二乙醚(boron trifluoride diethyletherate)(20mL)。移除冷卻浴，并將溶液加熱至45-50℃，并在該溫度攪拌4小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，添加4M KOH水溶液，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有機(jī)相用2M氫氧化鉀溶液及鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物在硅膠上層析(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶0-＞9∶1)。
產(chǎn)量21g(理論值的68％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝418/420(Br)[M+NH4]+。
以下化合物可類似于實(shí)施例IV來(lái)獲得 (1)4-溴-5-(4-乙基-芐基)-1-碘-2-甲基-苯
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝432/434(Br)[M+NH4]+。
(2)4-溴-5-(4-乙基-芐基)-1-碘-2-甲氧基-苯
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝448/450(Br)[M+NH4]+。
實(shí)施例V
1-溴-4-氰基-3-甲氧基-5-(4-乙基-芐基)-苯 將KOtBu(11.8g)添加至燒瓶(該燒瓶配有攪拌棒并加有無(wú)水NMP(40mL))，并在氬氣氛下冷卻至-10℃。以將反應(yīng)溫度維持在10℃以下的速率，添加(4-乙基-苯基)-乙酸乙酯(10.1g)及1-溴-4-氰基-3，5-二氟-苯(11.5g)于NMP(40mL)中的溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，添加甲醇(50mL)及1M氫氧化鈉水溶液(39mL)，并將所得混合物在100℃攪拌過(guò)夜。然后，添加4M鹽酸水溶液(100mL)，并將混合物在100℃再攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)甲醇級(jí)分，將水(200mL)添加至殘余物中，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有機(jī)萃取物用水洗滌2次，用鹽水洗滌2次，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，并用甲醇洗滌殘余物。通過(guò)過(guò)濾分離不溶性殘余物，并干燥，得到白色產(chǎn)物。
產(chǎn)量10.0g(理論值的58％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝330/332(Br)[M+H]+。
實(shí)施例VI
4-溴-3-氯甲基-1-碘-苯 將亞硫酰氯(13mL)添加至4-溴-3-羥基甲基-1-碘-苯(47.0g)于含有DMF(0.1mL)的二氯甲烷(100mL)中的懸浮液中。在環(huán)境溫度下，將混合物攪拌3小時(shí)。然后，減壓移除溶劑及過(guò)量試劑。殘余物用甲醇研磨，并干燥。
產(chǎn)量41.0g(理論值的82％)。
實(shí)施例VII
4-溴-1-碘-3-苯氧基甲基-苯 將溶于4M KOH水溶液(60mL)中的苯酚(13g)添加至溶于丙酮(50mL)中的4-溴-3-氯甲基-1-碘-苯(41.0g)中。添加NaI(0.5g)，并將所得混合物在50℃攪拌過(guò)夜。然后，添加水，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物通過(guò)在硅膠上層析純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯19∶1)。
產(chǎn)量38.0g(理論值的79％)。
實(shí)施例VIII
1-溴-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯 將2M的iPrMgCl的THF溶液(11mL)添加至懸浮于THF(11mL)中的無(wú)水LiCl(0.47g)中。將混合物在室溫?cái)嚢柚敝了械腖iCl溶解。在氬氣氛下，將該溶液滴加至冷卻至-60℃的4-溴-1-碘-3-苯氧基甲基-苯(8.0g)于四氫呋喃(40mL)中的溶液中。將所得溶液溫?zé)嶂?40℃，且隨后添加于四氫呋喃(5mL)中的2，3，4，6-四-O-(三甲基硅基)-D-吡喃葡萄糖酮(glucopyranone)(10.7g，90％純)。在冷卻浴中將所得溶液溫?zé)嶂?5℃，且在該溫度再攪拌30分鐘。添加NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，并減壓移除溶劑。將殘余物溶于甲醇(80mL)中，并用甲磺酸(0.6mL)處理。將反應(yīng)溶液在35-40℃攪拌過(guò)夜后，用固體NaHCO3中和溶液，并減壓移除甲醇。剩余物用NaHCO3水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的萃取物用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行還原。
產(chǎn)量7.8g(理論值的93％)。
以下化合物可類似于實(shí)施例VIII來(lái)獲得 (1)1-溴-2-(4-乙基芐基)-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯
質(zhì)譜(ESI-)m/z＝511/513(Br)[M+HCOO]-。
(2)1-溴-2-(4-乙基芐基)-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯
或者，反應(yīng)可用2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酮替代2，3，4，6-四-O-(三甲基硅基)-D-吡喃葡萄糖酮來(lái)進(jìn)行，得到該化合物的類似的四-O-芐基保護(hù)的加成產(chǎn)物。芐基可在通過(guò)使用BCl3的二氯甲烷溶液還原端基異構(gòu)中心(anomeric center)后去掉。
(3)1-溴-2-(4-乙基芐基)-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯
實(shí)施例IX
6-(4-乙基芐基)-2-甲氧基-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈將冷卻至-78℃的1.7M的tBuLi的戊烷溶液(18.3mL)滴加至冷卻至-78℃的1-溴-4-氰基-5-(4-乙基-芐基)-3-甲氧基-苯(5.0g)于己烷(40mL)及THF(20mL)中的溶液中。亦可使用nBuLi或sBuLi替代tBuLi。添加完成并再攪拌15分鐘后，通過(guò)轉(zhuǎn)移針添加冷卻至-78℃的2，3，4，6-四-O-(三甲基硅基)-D-吡喃葡萄糖酮(90％，7.9g)于己烷(30mL)中的溶液。將所得的溶液在-70℃攪拌2小時(shí)，并隨后緩慢溫?zé)嶂?5℃。反應(yīng)用1％的乙酸水溶液(100mL)終止，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，并干燥(硫酸鈉)。移除溶劑后，將殘余物溶于甲醇(50mL)中，并用甲磺酸(2.5mL)處理，得到所需的更穩(wěn)定的端基異構(gòu)鍵聯(lián)。將溶液在50℃攪拌過(guò)夜，并隨后通過(guò)添加固體NaHCO3中和。減壓移除溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌有機(jī)溶液，并干燥(硫酸鈉)。移除溶劑后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化(二氯甲烷/甲醇1∶0-＞2∶1)。
產(chǎn)量0.5g(理論值的7％)。
或者，反應(yīng)可用2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酮替代2，3，4，6-四-O-(三甲基硅基)-D-吡喃葡萄糖酮來(lái)進(jìn)行，獲得該化合物的類似的四-O-芐基保護(hù)的加成產(chǎn)物。芐基可在通過(guò)使用BCl3的二氯甲烷溶液還原端基異構(gòu)中心后去掉。
實(shí)施例X
1-溴-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯 以使溫度維持在-10℃以下的速率，將三氯化硼乙醚合物(4.9mL)添加至冷卻至-20℃的1-溴-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯(8.7g)及三乙基硅烷(9.1mL)于二氯甲烷(35mL)及乙腈(50mL)中的溶液中。經(jīng)1.5小時(shí)，將所得溶液溫?zé)嶂?℃，并隨后用碳酸氫鈉水溶液處理。將所得混合物攪拌0.5小時(shí)，移除有機(jī)溶劑，并用乙酸乙酯萃取殘余物。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并移除溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(50mL)及吡啶(9.4mL)中，向該溶液中依次加入乙酸酐(9.3mL)及4-二甲基氨基吡啶(0.5g)。將溶液在環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)，且隨后用二氯甲烷稀釋。該溶液用1M鹽酸洗滌2次，并用硫酸鈉干燥。移除溶劑后，殘余物自乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體。
產(chǎn)量6.78g(理論值的60％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝610/612(Br)[M+NH4]+。
以下化合物可類似于實(shí)施例X來(lái)獲得 (1)1-溴-2-(4-乙基芐基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝622/624[M+NH4]+。
(2)1-溴-2-(4-乙基芐基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝652/654(Br)[M+NH4]+。
(3)6-(4-乙基芐基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝599[M+NH4]+。
與上文所述步驟類似，對(duì)6-(4-乙基芐基)-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈進(jìn)行還原。
(4)1-溴-2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝468/470(Br)[M+NH4]+。
在完成根據(jù)上文所述的步驟的還原后，將該化合物分離，帶有游離羥基。
實(shí)施例XI
2-(苯氧基甲基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈 向燒瓶加入攪拌棒、1-溴-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯(5.4g)、氰化鋅(1.0g)、鋅(30mg)、Pd2(二亞芐基丙酮)3*CHCl3(141mg)及四氟硼酸三叔丁基鏻(111mg)，用氬氣吹掃該燒瓶。隨后添加含有0.1％水的脫氣NMP(12mL)(或者，添加溶于NMP中的糖苷)，并將所得混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋后，過(guò)濾混合物，并用碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相，并移除溶劑。殘余物自乙醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量4.10g(理論值的84％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝557[M+NH4]+。
或者，該化合物亦可使用在實(shí)施例XII和3所述的步驟來(lái)獲得。
實(shí)施例XII
2-(4-乙基芐基)-5-甲氧基-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈 將燒瓶加入攪拌棒、1-溴-2-(4-乙基芐基)-5-甲氧基-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(1.6g)、氰化銅(I)(0.56g)及NMP(10mL)，并在215℃攪拌3小時(shí)。隨后，添加水，并通過(guò)過(guò)濾分離沉淀。將沉淀溶于乙酸乙酯(50mL)中，并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。干燥(Na2SO4)濾液，并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠層析純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1-＞1∶2)。
產(chǎn)量1.1g(理論值的75％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝583[M+NH4]+。
該化合物亦可使用對(duì)實(shí)施例XI和3所述的步驟來(lái)制備。
實(shí)施例XIII
2-溴甲基-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈 將33％的氫溴酸的乙酸溶液(15mL)添加至2-苯基氧基甲基-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈(0.71g)及乙酸酐(0.12mL)于乙酸(10ml)中的溶液中。將所得溶液在55℃攪拌6小時(shí)，并隨后在冰浴中冷卻。用冷卻的碳酸鉀水溶液中和反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，并減壓移除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶5)中，并通過(guò)過(guò)濾分離沉淀，并在50℃干燥，得到產(chǎn)物。
產(chǎn)量0.52g(理論值的75％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝543/545(Br)[M+NH4]+。
實(shí)施例XIV
4-環(huán)丙基-苯基硼酸 將2.5M的正丁基鋰的己烷溶液(14.5mL)滴加至冷卻至-70℃的1-溴-4-環(huán)丙基-苯(5.92g)于THF(14mL)及甲苯(50mL)中的溶液中。將所得溶液在-70℃攪拌30分鐘，之后添加硼酸三異丙酯(8.5mL)。將溶液溫?zé)嶂?20℃，并用4M鹽酸水溶液(15.5mL)處理。將反應(yīng)混合物再溫?zé)嶂潦覝?，并隨后分離有機(jī)相。用乙酸乙酯萃取水相，并干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚及環(huán)己烷的混合物研磨，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體。
產(chǎn)量2.92g(理論值的60％)。
質(zhì)譜(ESI-)m/z＝207(C1)[M+HCOO]-。
最終化合物的制備 實(shí)施例(1)6-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈
將氫氧化鈉水溶液(1.4mL，1mol/L)添加至溶于甲醇(1mL)及THF(1mL)中的6-(4-乙基芐基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈(0.16g)中。將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用鹽酸(1mol/L)中和。移除有機(jī)溶劑后，殘余物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，且所得混合物用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過(guò)在硅膠上層析純化(二氯甲烷/甲醇1∶0-＞8∶1)。
產(chǎn)量65mg(理論值的57％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝431[M+NH4]+。
以下化合物類似于實(shí)施例1來(lái)獲得 實(shí)施例(2)2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝431[M+NH4]+。
實(shí)施例(3)1-氰基-2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯
在微波爐中于220℃，將加有攪拌棒、1-溴-2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯(0.40g)、Ni(CN)2(0.10g)及NMP(4mL)且用氬氣吹掃的微波爐適用反應(yīng)器加熱1小時(shí)。隨后，添加水，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過(guò)反相HPLC(YMC C18，乙腈/水)純化。
產(chǎn)量0.30g(理論值的85％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝415[M+NH4]+。
實(shí)施例(4)2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羥基-苯甲腈
在215℃，將2-(4-乙基芐基)-5-甲氧基-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈(0.80g)及吡啶鎓鹽酸鹽(9.0g)的混合物加熱1小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，添加水，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物，并減壓移除溶劑。將殘余物溶于甲醇(10mL)中，并用4MNaOH水溶液(2.2mL)處理。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并隨后使用鹽酸(4mol/L)酸化。移除有機(jī)溶劑后，用乙酸乙酯萃取殘余物，干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過(guò)反相HPLC(YMC C18，乙腈/水)純化。
產(chǎn)量0.25g(理論值的46％)。
質(zhì)譜(ESI-)m/z＝398[M-H]-。
實(shí)施例(5)2-(4-乙基-芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈
將燒瓶加入攪拌棒、鋅(10mg)、氰化鋅(0.12g)、Pd2(dba)3*CHCl3(42mg)及四氟硼酸叔丁基鏻(26mg)，并置于氬氣氛下。隨后，添加溶于含有0.1％水的脫氣NMP(2mL)中的1-溴-2-(4-乙基芐基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(1.0g)，并在室溫將混合物攪拌18小時(shí)。隨后，添加乙酸乙酯，過(guò)濾所得混合物，并用NaHCO3水溶液洗滌濾液。干燥(硫酸鈉)有機(jī)溶液后，減壓移除溶劑，并將殘余物溶于甲醇(10mL)中。添加4M氫氧化鉀水溶液(2mL)，在環(huán)境溫度將溶液攪拌1小時(shí)。用1M鹽酸中和溶液，并蒸發(fā)甲醇。用乙酸乙酯萃取殘余物，合并的萃取物用硫酸鈉干燥，并減壓移除溶劑。殘余物通過(guò)在硅膠上層析純化(二氯甲烷/甲醇1∶0-＞4∶1)。
產(chǎn)量0.51g(理論值的81％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝401[M+NH4]+。
實(shí)施例(6)2-(4-環(huán)丙基-芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈
將充滿氬氣的燒瓶加入攪拌棒、2-溴甲基-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈(1.78g)、4-環(huán)丙基-苯基硼酸(1.00g)、碳酸鉀(1.85g)及脫氣丙酮與水的3∶1混合物(22mL)。在室溫將混合物攪拌5分鐘，之后將其在冰浴中冷卻。隨后，添加二氯化鈀(30mg)，并在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。隨后將混合物用鹽水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸鈉干燥，并減壓移除溶劑。將殘余物溶于甲醇(20mL)中，并用4M氫氧化鉀水溶液(3.8mL)處理。在環(huán)境溫度將所得溶液攪拌1小時(shí)，且隨后用1M鹽酸中和。將甲醇蒸發(fā)，且將殘余物用鹽水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，并移除溶劑。將殘余物在硅膠上層析(二氯甲烷/甲醇1∶0-＞8∶1)。
產(chǎn)量0.91g(理論值的76％)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝413[M+NH4]+。
實(shí)施例(7)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯
化合物(7)可有利地根據(jù)WO 2005/092877中所述的實(shí)施例12來(lái)制備。
實(shí)施例(8)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯
化合物(8)可有利地根據(jù)WO 2005/092877中所述的實(shí)施例2來(lái)制備。
實(shí)施例(9)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯
化合物(9)可有利地根據(jù)WO 2005/092877中所述的實(shí)施例3來(lái)制備。
實(shí)施例(10)1-甲基-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯
化合物(10)可有利地根據(jù)WO 2006/064033中所述的實(shí)施例2來(lái)制備。
實(shí)施例(11)1-甲基-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯
化合物(10)可有利地根據(jù)WO 2006/064033中所述的實(shí)施例3來(lái)制備。
藥理學(xué)實(shí)施例 以下實(shí)施例顯示了本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合與各自單一療法相比對(duì)血糖控制的有益效果。所有涉及使用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)方案皆經(jīng)聯(lián)邦倫理委員會(huì)(Ethics Committee)審查且經(jīng)政府當(dāng)局批準(zhǔn)。
第一實(shí)施例 根據(jù)第一實(shí)施例，對(duì)過(guò)夜空腹的9周齡雄性Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Leprfa)進(jìn)行口服葡萄糖耐受性測(cè)試。通過(guò)尾部放血獲得給藥前血樣。血糖用血糖計(jì)測(cè)量，且隨機(jī)分組動(dòng)物用于血糖測(cè)量(每組n＝5)。隨后，各組接受單次口服給藥單獨(dú)的溶媒(含有3mM HCl和0.015％Polysorbat 80的0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPPIV抑制劑的溶媒或吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合的溶媒。給藥化合物之后30分鐘，動(dòng)物接受口服葡萄糖負(fù)荷(2g/kg)。葡萄糖激發(fā)之后第30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘和180分鐘，測(cè)量尾部血液中的血糖。葡萄糖波動(dòng)通過(guò)計(jì)算反應(yīng)性葡萄糖AUC來(lái)量化。數(shù)據(jù)以平均值±SEM.表示。通過(guò)雙側(cè)未配對(duì)Student’s t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較對(duì)照組和活性組。
結(jié)果顯示于下

圖1中。“化合物A”為DPP IV抑制劑1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，且以1mg/kg的劑量給藥?；衔顱為吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(9)，即1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，劑量為3mg/kg。組合A+B為以相同劑量的所述DPP IV抑制劑與所述吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的組合。相對(duì)于對(duì)照的P值通過(guò)柱上方的符號(hào)表示。該組合相對(duì)于單一療法的P值表示于圖下方(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)。DPPIV抑制劑使葡萄糖波動(dòng)(glucose excursior)降低56％，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物使葡萄糖波動(dòng)降低51％。此組合在口服葡萄糖耐受性測(cè)試中使葡萄糖波動(dòng)降低84％，且相對(duì)于各單一療法，此葡萄糖AUC降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
第二實(shí)施例 根據(jù)第二實(shí)施例，對(duì)體重約200g的過(guò)夜空腹雄性Sprague Dawley大鼠(CrlCD(SD))進(jìn)行口服葡萄糖耐受性測(cè)試。通過(guò)尾部取血獲得給藥前血樣。血糖用血糖計(jì)測(cè)量，且隨機(jī)分組動(dòng)物用于血糖測(cè)量(每組n＝5)。隨后，各組接受單次口服給藥單獨(dú)的溶媒(含有0.015％ Polysorbat 80的0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPP IV抑制劑的溶媒或吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合的溶媒。給藥化合物之后30分鐘，動(dòng)物接受口服葡萄糖負(fù)荷(2g/kg)。葡萄糖激發(fā)之后第30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘，測(cè)量尾部血液中的血糖。葡萄糖波動(dòng)通過(guò)計(jì)算反應(yīng)性葡萄糖AUC來(lái)量化。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M.表示。通過(guò)Student’s t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。
結(jié)果顯示于下圖2中?！盎衔顰”為吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(9)，即1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，以3mg/kg的劑量給藥。DPP IV抑制劑薩沙列汀以0.3mg/kg的劑量給藥。在組合中，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與薩沙列汀以與各自相應(yīng)的單一療法中的劑量相同的劑量一起給藥。相對(duì)于對(duì)照的P值通過(guò)柱上方的符號(hào)表示(*p＜0.05)。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和薩沙列汀分別使葡萄糖波動(dòng)降低21％和12％，雖然在這些非糖尿病性動(dòng)物中該降低并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此組合在口服葡萄糖耐受性測(cè)試中使葡萄糖波動(dòng)降低50％，且此葡萄糖AUC降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
第三實(shí)施例 在第三實(shí)施例中，使用如上文所述與第二實(shí)施例相同的實(shí)驗(yàn)設(shè)定。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(9)，亦即1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，以3mg/kg的劑量給藥。DPP IV抑制劑西他列汀以10mg/kg的劑量給藥。在組合中，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與西他列汀以與各自相應(yīng)的單一療法中的劑量相同的劑量一起給藥。
結(jié)果顯示于下圖3中，其中“化合物A”所述的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(9)。相對(duì)于對(duì)照的P值通過(guò)柱上方的符號(hào)表示(*p＜0.05)。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和西他列汀分別使葡萄糖波動(dòng)降低21％和16％，雖然在這些非糖尿病性動(dòng)物中該降低并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此組合在口服葡萄糖耐受性測(cè)試中使葡萄糖波動(dòng)降低51％，且此葡萄糖AUC降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
制劑實(shí)施例 以下可以以類似于本領(lǐng)域公知的方法獲得的制劑的實(shí)施例，其用以更全面地示例性地說(shuō)明本發(fā)明，而非將其限定于這些實(shí)施例的內(nèi)容。術(shù)語(yǔ)“活性物質(zhì)”表示本發(fā)明的一種或多種化合物，即表示本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或本發(fā)明的DPP IV抑制劑或所述吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑的組合，例如，其選自列于表1中的組合1至176。對(duì)于實(shí)施方案A的DPP IV抑制劑的其它適宜的制劑可為申請(qǐng)WO2007/128724中所公開的那些制劑，其公開內(nèi)容全部在此引入作為參考。對(duì)于實(shí)施方案B的DPP IV抑制劑的其它適宜的制劑可為那些市售可得的制劑，或于“發(fā)明背景”段落中的專利申請(qǐng)中描述的那些制劑，或那些在文獻(xiàn)中描述的制劑(例如，在當(dāng)代期刊″Rote

″(Editio Cantor VerlagAulendorf，Germany)或″Physician′s Desk Reference″中描述的那些制劑)。
實(shí)施例1每10ml含有75mg活性物質(zhì)的無(wú)水安瓿 組成 活性物質(zhì)75.0mg 甘露糖醇50.0mg 注射用水添加至10.0ml 制備 將活性物質(zhì)及甘露糖醇溶于水中。封裝之后，將溶液冷凍干燥。為制備即用溶液，將產(chǎn)物溶于注射用水中。
實(shí)施例例2每2ml含有35mg活性物質(zhì)的無(wú)水安瓿 組成 活性物質(zhì)35.0mg 甘露糖醇100.0mg 注射用水添加至2.0ml 制備 將活性物質(zhì)及甘露糖醇溶于水中。封裝之后，將溶液冷凍干燥。為制備即用溶液，將產(chǎn)物溶于注射用水中。
實(shí)施例3含有50mg活性物質(zhì)的片劑 組成 (1)活性物質(zhì)50.0mg (2)乳糖98.0mg (3)玉米淀粉50.0mg (4)聚乙烯基吡咯烷酮15.0mg (5)硬脂酸鎂2.0mg 215.0mg 制備 將(1)、(2)及(3)混合在一起且用(4)的水溶液制粒。將(5)添加至經(jīng)干燥的顆粒物質(zhì)中。將此混合物壓制成具有雙平面、在兩面磨光且在一面具有分割凹口的片劑。
片劑直徑9mm。
實(shí)施例4含有350mg活性物質(zhì)的片劑 制備 (1)活性物質(zhì)350.0mg (2)乳糖136.0mg (3)玉米淀粉80.0mg (4)聚乙烯基吡咯烷酮30.0mg (5)硬脂酸鎂4.0mg 600.0mg 將(1)、(2)及(3)混合在一起且用(4)的水溶液制粒。將(5)添加至經(jīng)干燥的顆粒物質(zhì)中。將此混合物壓制成具有雙平面、在兩面磨光且在一面具有分割凹口的片劑。
片劑直徑12mm。
實(shí)施例5含有50mg活性物質(zhì)的膠囊 組成 (1)活性物質(zhì)50.0mg (2)干燥玉米淀粉58.0mg (3)粉末狀乳糖 50.0mg (4)硬脂酸鎂2.0mg 160.0mg 制備 將(1)與(3)一起研制。在劇烈混合下，將該研制品添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機(jī)中將此粉末混合物裝填于3號(hào)硬明膠膠囊中。
實(shí)施例6含有350mg活性物質(zhì)的膠囊 組成 (1)活性物質(zhì)350.0mg (2)干燥玉米淀粉46.0mg (3)粉末狀乳糖 30.0mg (4)硬脂酸鎂4.0mg 430.0mg 制備 將(1)與(3)一起研制。在劇烈混合下，將此研制品添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機(jī)中將此粉末混合物裝填于0號(hào)硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基R2表示H、甲基、甲氧基或羥基，且R3表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基，
以及在第一實(shí)施方案(實(shí)施方案A)中，還包含選自下式的DPP IV抑制劑
式(I)
或式(II)
或式(III)
或式(IV)
其中R1表示([1，5]二氮雜萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-芐基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，
或其可藥用鹽；
或者，在第二實(shí)施方案(實(shí)施方案B)中，還包含選自下列的DPP IV抑制劑西他列??；維格列?。凰_沙列??；阿格列汀；得納列汀；
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮；
(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；
(1((3S，4S)-4-氨基-1-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈；和
(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈，
或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物選自化合物(1)至(11)
(1)6-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈；
(2)2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈；
(3)1-氰基-2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯；
(4)2-(4-乙基芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羥基-苯甲腈；
(5)2-(4-乙基-芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈；
(6)2-(4-環(huán)丙基-芐基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈；
(7)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯；
(8)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯；
(9)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基]-芐基]-苯；
(10)1-甲基-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯；和
(11)1-甲基-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述DPP IV抑制劑選自
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；
1-[([1，5]二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；
1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；
2-(((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮；
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤；
1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；
1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤；
1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；
1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；
1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；和
1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤；
或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述DPP IV抑制劑選自西他列汀、維格列汀、薩沙列汀及阿格列汀，或其可藥用鹽。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于該組合物適于組合或同時(shí)或依次使用吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和DPP IV抑制劑。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑以單劑型存在。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑各自以獨(dú)立劑型存在。
8.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病的方法，所述代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與權(quán)利要求1、3或4的DPP IV抑制劑。
9.在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與權(quán)利要求1、3或4的DPP IV抑制劑。
10.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與權(quán)利要求1、3或4的DPP IV抑制劑。
11.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈阻塞性疾病，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與權(quán)利要求1、3或4的DPPIV抑制劑。
12.在有此需要的患者中降低體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重降低的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與權(quán)利要求1、3或4的DPP IV抑制劑。
13.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與權(quán)利要求1、3或4的DPP IV抑制劑。
14.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與權(quán)利要求1、3或4的DPP IV抑制劑。
15.在有此需要的患者中維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與權(quán)利要求1、3或4的DPPIV抑制劑。
16.權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在制備權(quán)利要求8、9、10、11、12、13、14或15中任一項(xiàng)的方法中使用的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1或3的DPP IV抑制劑在制備權(quán)利要求8、9、10、11、12、13、14或15中任一項(xiàng)的方法中使用的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的藥物組合物在制備用于在有此需要的患者中的下列用途的藥物中的用途
-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病，所述代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或
-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展；或
-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈阻塞性疾?。换?br> -降低體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重降低；或
-預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或
-預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥；
-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗。
19.權(quán)利要求8至15中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求16、17或18中任一項(xiàng)的用途，其中所述患者為經(jīng)診斷患有選自超重、肥胖、內(nèi)臟肥胖及腹部肥胖中的一種或多種的個(gè)體。
20.權(quán)利要求8至15中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求16、17或18中任一項(xiàng)的用途，其中所述患者為顯示一種、兩種或更多種下列癥狀的個(gè)體
(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于8.0％。
21.權(quán)利要求8至15中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求16、17或18中任一項(xiàng)的用途，其中所述患者為存在一種、兩種、三種或更多種下列癥狀的個(gè)體
(a)肥胖、內(nèi)臟肥胖和/或腹部肥胖；
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL；
(c)HDL-膽固醇血液含量在女性患者中＜40mg/dL且在男性患者中＜50mg/dL；
(d)收縮血壓≥130mmHg且舒張血壓≥85mmHg；
(e)空腹血糖含量≥110mg/dL。
22.權(quán)利要求8至15中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求16、17或18中任一項(xiàng)的用途，其中所述患者為禁忌使用二甲雙胍單一治療和/或?qū)χ委焺┝康亩纂p胍不耐受的個(gè)體。
23.權(quán)利要求8至15中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求16、17或18中任一項(xiàng)的用途，其中所述患者為盡管使用SGLT2抑制劑，尤其是權(quán)利要求1或2的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的單一治療仍無(wú)法充分控制血糖的個(gè)體。
24.權(quán)利要求8至15中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求16、17或18中任一項(xiàng)的用途，其中所述患者為盡管使用DPP IV抑制劑，尤其是權(quán)利要求1、3或4的DPP IV抑制劑的單一治療仍無(wú)法充分控制血糖的個(gè)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑，其適于治療或預(yù)防一或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖的病癥。另外，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療代謝病癥及相關(guān)病癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/70GK101784270SQ200880102911
公開日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2008年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月16日
發(fā)明者克勞斯·達(dá)吉, 邁克爾·馬克, 利奧·托馬斯, 弗蘭克·西梅爾斯巴克 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司