專利名稱：：3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及式(I)的新型3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷化合物及其作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及相關方面，包括該化合物的制備方法，包含一種或多種式(I)的化合物的藥物組合物，特別是它們作為食欲素受體拮抗劑的用途。
背景技術：
：食欲素(食欲素A或0X-A以及食欲素B或OX-B)是由兩個研究組在1998年發(fā)現(xiàn)的新型神經(jīng)肽，食欲素A是一種33氨基酸肽，而食欲素B是一種28氨基酸肽(SakuraiT.etal.，Cell,1998,92,573-585)。食欲素由外側(cè)下丘腦的分離神經(jīng)元生成，并結(jié)合至G-蛋白_偶合的受體((^和0X2受體)。食欲素-1受體(0X》對OX-A具有選擇性，而食欲素-2受體(0X2)能夠結(jié)合OX-A和OX-B。據(jù)發(fā)現(xiàn)食欲素能剌激大鼠體內(nèi)的食物消耗，從而提示了這些肽作為調(diào)節(jié)取食行為的中樞反饋機制的介質(zhì)的生理作用(SakuraiT.等人，Cell,1998,92,573-585)。另一方面，另有觀察發(fā)現(xiàn)食欲素調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的狀態(tài)，從而為嗜睡癥以及失眠和其他睡眠障礙提供了潛在的新型治療方法(ChemelliR.M.等人，Cell,1999,98,437-451)。食欲素受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動物的腦部，且由文獻可知，它在病理學中具有多種含義。本發(fā)明提供了3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，它是人飲食素受體的非肽拮抗劑。這些化合物在例如進食失調(diào)，飲水失調(diào)，睡眠障礙，或在精神和神經(jīng)紊亂者中的認知功能障礙的治療中具有特別的潛在用途。到目前為止，已知一些低分子量化合物具有特異性拮抗或0X2，或者同時拮抗兩種受體的潛力。可用作食欲素受體拮抗劑的哌啶衍生物披露于W001/96302。用作食欲素受體拮抗劑的嗎啉衍生物披露于W002/44172。用作食欲素受體拮抗劑的N-芳酰基環(huán)胺衍生物披露于W002/90355。本發(fā)明首次描述了用作食欲素受體拮抗劑的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷化合物。
發(fā)明內(nèi)容i)本發(fā)明的第一方面由式(I)的化合物組成(I)其中基、基、》烷^代表氫、(C卜4)烷基或氟;R2代表氫、((V4)烷基或氟;W代表芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基以及鹵素；或者雜芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自((V4)烷4)烷氧基、鹵素以及三氟甲基；A代表R4代表(C卜4)烷基或-NR6R7;R5代表(C卜4)烷基；R6代表氫或(C卜4)烷基；R7代表氫或(C卜4)烷基；且D代表芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C1—4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基以及鹵素；ii)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式i)的式(I)的化合物，其中R1代表氫或(C卜4)烷基；且f代表氫或(C卜4)烷基。以下的段落提供了本發(fā)明所述的化合物的各種化學部分的定義，除非別處提供了更寬泛或更窄的定義，該定義統(tǒng)一應用于整個說明書和權(quán)利要求書中。術語"鹵素"指氟，氯或溴，優(yōu)選為氟或氯。術語"(C卜4)烷基"指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。(C卜4)烷基基團的范例為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。優(yōu)選甲基和乙基。最優(yōu)選甲基。術語"((V4)烷氧基"指式((V4)烷基-O-的基團，其中術語"(C卜4)烷基"具有上文所給的含義。(C卜4)烷氧基基團的范例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基和乙氧基。最優(yōu)選甲氧基。術語"芳基"指苯基、萘基、2，3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基-、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基基團。該芳基基團未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基以及鹵素；2，3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基-、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基以及4H-苯并[1，3]二噁英基基團優(yōu)選不被取代。"D"代表"芳基"，優(yōu)選地表示苯基，其未被取代或被單、雙或三取代(優(yōu)選單或雙取代)，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、((V4)烷氧基、三氟甲基以及鹵素。代表"芳基"的"D"的范例為苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲苯基和4-三氟甲苯基。"R"，代表"芳基"，優(yōu)選地表示苯基，其未被取代或被單、雙或三取代(優(yōu)選單取代)，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素(特別是甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基)。此外，在另一實施方式中，代表"芳基"的R3指2，3-二氫-苯并呋喃基；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基；或4H-苯并[1，3]二噁英基(特別是2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基)。代表"芳基"的R3的范例為2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基、3-甲苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧苯基、3-三氟甲氧苯基和3-三氟甲苯基。除了上述列舉的范例，其它的范例為2，3-二氫-苯并呋喃基。術語"雜芳基"指含有1、2或3個分別獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元至10元單環(huán)或二環(huán)的芳香環(huán)。該種雜芳基基團的范例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、妣咯基、咪唑基、妣唑基、三唑基、妣啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、妣唑酮[1，5-a]妣啶基、妣唑酮[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基以及咪唑并[2，l_b]噻唑基。除了上述列舉的范例，其它的范例為吡咯并[2，l-b]噻唑基。上述雜芳基基團為未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵素以及三氟甲基。優(yōu)選的雜芳基基團為異噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基和咪唑并[2，l-b]噻唑基；并且除了上述列舉的優(yōu)選雜芳基基團之外為苯并噻唑基、吡咯并[2，l-b]噻唑基和咪唑并[1，2-a]吡啶基，其中后三種基團形成特定的子實施方式；其中所述基團未被取代或被單、雙或三取代(優(yōu)選未被取代、單或雙取代，最優(yōu)選未被取代或單取代)，其中該取代基獨立地選自4)烷基、((V4)烷氧基、鹵素和三氟甲基(優(yōu)選((V4)烷基、((V4)烷氧基和鹵素)。如被取代，異噁唑基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和咪唑并[2，l-b]噻唑基基團優(yōu)選被甲基所單、或雙取代(優(yōu)選單取代)。如被取代，吡啶基基團優(yōu)選被獨立選自甲基、甲氧基、氯、溴和三氟甲基的取代基所單、或雙取代(優(yōu)選單取代)。如被取代，吡咯并[2，l-b]噻唑基優(yōu)選被甲基所單、或雙取代(優(yōu)選單取代)。苯并噻唑基和咪唑并[1，2-a]吡啶基基團優(yōu)選不被取代。表示"雜芳基"的R3的范例為4-溴-吡啶-2-基、5_溴_吡啶-3-基、4-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、5_甲基_吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲基_吡啶-2-基、3，5-二甲基-異噁唑-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、2-甲基-苯并呋喃_4-基、苯并呋喃-4-基，苯并[d]異噁唑-3-基、2-甲基-苯并噁唑-4-基，苯并[d]異噻唑-3-基、咪唑并[2，l-b]噻唑-5-基、咪唑并[2，l-b]噻唑-6-基和6-甲基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-基。除了上述表示"雜芳基"的R3的范例，進一步的范例為苯并噻唑-7-基、3-甲基-苯并呋喃_4-基、6-甲基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-基以及咪唑并[1，2-a]妣啶-3-基。"-NR6R7"基團的范例為_NH2(優(yōu)選)和_N(CH3)2。本說明書中所用的術語"酰基"指芳基-CO:烷基-CO-或雜芳基-CO-基團，例如A-CO-或R3-C0-，其中A和R3具有式(I)中所給的含義。iii)本發(fā)明進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)或ii)的式(I)的化合物，其中該3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷部分的構(gòu)型使得該-CH廠NH-C0-R3取代基和該3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷部分的環(huán)戊烷環(huán)成反式關系(相對構(gòu)型(1S*，2S*，5R*))。iv)本發(fā)明進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)或ii)的式(I)的化合物，其中該3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷部分的構(gòu)型使得該-CH廠NH-C0-R3取代基和該3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷部分的環(huán)戊烷環(huán)成順式關系(相對構(gòu)型(1R*，2S*，5S*))。v)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-iv)的式(I)的化合物，其中連接了-CH廠NH-CO-R3基團的該3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷部分的碳中心的絕對構(gòu)型為式(IE1)所示的(2S)。式(IE1)。vi)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)、ii)、iii)或v)的式(I)的化合物，其中該絕對構(gòu)型如式(IE2)所示。式(1丄vii)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-vi)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中W代表氫或甲基，而RM戈表氫。viii)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-vii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中A代表ix)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-viii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中A代表x)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-ix)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中[OO48]R4代表甲基或_NH2(特別是甲基)。xi)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-viii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中A代表xii)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xi)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中D代表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、((V4)烷氧基、三氟甲基以及鹵素(特別地該苯基被單或雙取代，其中所述取代基優(yōu)選在3和/或4號位)。xiii)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中RM戈表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；2，3-二氫-苯并呋喃基；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基；4H-苯并[1，3]二噁英基；或異噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基或咪唑并[2，l_b]噻唑基基團，其中所述基團未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、((V4)烷氧基、鹵素和三氟甲基。xiv)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xiii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中RM戈表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；2，3-二氫-苯并呋喃基；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基；4H-苯并[1，3]二噁英基；或異噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基或苯并異噻唑基基團，其中所述基團未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(d—4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵素和三氟甲基。xv)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xiii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表異噁唑基、吡啶基、噴唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基或咪唑并[2，l-b]噻唑基基團，其中所述基團未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基，(C卜4)烷氧基，鹵素和三氟甲基。xvi)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xiii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中RS代表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；或者2，3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基-、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基-基團(特別是2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基-基團)，所述基團未被取代。xvii)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xiii)或xv)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表或吡啶基，其被單取代，其中該取代基選自甲基、甲氧基、氯、溴和三氟甲基。xviii)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xiv)任意一個的3-雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表或xix)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xiii)、xv)或xvii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>XX)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xiii)、xv)、xvii)或xix)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>xxi)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-vi)、ix)、x)或xii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中R1和R2均代表氟。xxii)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中RM戈表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；2，3-二氫-苯并呋喃基；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基；4H-苯并[1，3]二噁英基；或異噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咪唑并[2，l_b]噻唑基、咪唑并[l，2_a]妣啶基或咪唑并[2，l_b]噻唑基基團，其中所述基團未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵素和三氟甲基。xxiii)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-xii)、xxi)或xxii)任意一個的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表或吡啶基，其被單取代，其中該取代基選自甲基、甲氧基、氯、溴和三氟甲基。xxiv)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式xxi)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表選自2，3-二氫-苯并呋喃-4-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英_5-基、1-甲基-lH-吲唑-3-基、苯并噻唑-7-基、2-甲基-苯并呋喃_4-基、3-甲基-苯并呋喃_4-基、6-甲基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶_3_基和6-甲基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-基的基團。xxv)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-vi)的式(I)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中存在如下至少一個、優(yōu)選全部特征W代表氫或甲基；R2代表氫；RS代表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自((V4)烷基、((V4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基；異噁唑基、噴唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基或咪唑并[2，l-b]噻唑基基團，其中所述基團未被取代或被單取代，其中該取代基選自(C卜4)烷基；或未被取代或單取代的吡啶基，其中該取代基選自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵素和三氟甲基；A代表R4代表(C卜4)烷基或_NH2;D代表芳基，其未被取代或被單或雙取代，其中該取代基獨立地選自(Q—4)烷基、((V4)烷氧基、三氟甲基以及鹵素。xxvi)本發(fā)明的進一步的實施方式涉及根據(jù)實施方式i)-vi)的式(I)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物，其中存在如下至少一個、優(yōu)選全部特征R1和R2均代表氫；或者R1代表甲基而R2代表氫；或者R1和R2均代表氟；R3代表苯基，其未被取代或被單或雙取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、((V4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基；2，3-二氫_苯并呋喃基；異噁唑基、噴唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、妣咯并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[l，2_a]妣啶基或咪唑并[2，l_b]噻唑基基團，其中所述基團未被取代或被單取代，其中該取代基選自(C卜4)烷基；或未被取代或單取代的吡啶基，其中該取代基選自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵素和三氟甲基；A代表R4代表(C卜4)烷基或_NH2;D代表芳基，其未被取代或被單或雙取代，其中該取代基獨立地選自(Q—4)烷基、((V4)烷氧基、三氟甲基以及鹵素。式(I)的化合物可包含一個或多個立構(gòu)(stereogenic)或不對稱(asymmetric)中心，例如一個或多個不對稱碳原子。因此式(I)的化合物可作為立體異構(gòu)體的混合物存在，或者優(yōu)選地作為純立體異構(gòu)體存在。立體異構(gòu)體的混合物可通過本領域技術人員已知的方法分離。在對化合物、鹽、藥物組合物、疾病等采用復數(shù)形式時，其同樣表示了單個的化合物、鹽等。在提及式(I)的化合物時，適當情況下還表示了該種化合物的鹽(特別是藥學可接受的鹽)。術語"藥學可接受的鹽"指無毒性、無機或有機酸和/或堿加成鹽。參見"Saltselectionforbasicdrugs"，Int.J.Pharm.(1986)，33，201—217。xxvii)根據(jù)實施方式i)的式(I)的化合物的范例選自如下組合2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(化，25，51)-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；苯并[d]異噻唑-3-羧酸-(化，25，51)-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4_羰基)_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；(1S，2S，5R)-3-溴_N_[7_甲基_3_(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4_羰基)-3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(1S，2S，5R)-3-氯_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4_羰基)-3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(1S，2S，5R)-3-氟_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4_羰基)-3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(lS，2S，5R)-3-甲氧基-N-[7-甲基-3-(2_甲基_5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(1S，2S，5R)_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間_甲苯基_噻唑_4-羰基)_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；(lS，2S，5R)-3-甲基_N_[7-甲基-3_(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑_4_羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(1S，2S，5R)_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間_甲苯基_噻唑_4-羰基)_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(2_甲基_5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲氧基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；4-溴-吡啶-2-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(2_甲基-5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；4-氯-吡啶-2-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2_甲基_5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；4-甲基-吡啶-2-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3_(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；(1S，2S，5R)-5-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺；(1S，2S，5R)-5-氯_N_[7-甲基_3_(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺；(lS，2S，5R)-5-甲基_N_[7-甲基-3_(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺；苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3_(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；2，3-二氫_苯并[1，4]二噁英-5-羧酸_(lS，2S，5R)-[7-甲基-3_(2_甲基-5-間_甲苯基_噻唑-4-羰基)_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2-基甲基]_酰胺；1-甲基-吲唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸-(化，25，510-[7-甲基_3-(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；苯并[d]異噁唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；(lS，2S，5R)-2-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-異煙酰胺；苯并[d]異噁唑-3-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑_4_羰基)_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；禾口苯并[d]異噻唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；其中眾所周知當上述列舉的化合物含有(1S，2S，5R)_7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基部分時，該部分可呈絕對(1S，2S，5R，7R)-或呈絕對(1S，2S，5R，7S)-構(gòu)型。xxviii)除了實施方式xxvii)中列舉的化合物，根據(jù)實施方式i)的式(I)的化合物的范例選自如下組合咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[7-甲基_3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3_(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)_[7-甲基-3_(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)_{7-甲基-3_[2_甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)_[7-甲基-3_(2_甲基-5-對-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[3-(2-甲基_5_對-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基_苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)_{7-甲基-3_[2_甲基_5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(7-甲基-3-[2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑_4-羰基)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1_13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7-甲基-3-(4'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7-甲基-3-(4'-氟-聯(lián)苯基_2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7-甲基-3-(3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1_13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7-甲基-3-(4'-氯-聯(lián)苯基_2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(4'-氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1_13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基_苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{7-甲基-3_[2_氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{7-甲基-3_[2_氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{7-甲基-3_[2_氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2-基甲基}-酰胺；和咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸-(化，25，510-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；其中眾所周知當上述列舉的化合物含有(1S，2S，5R)_7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基部分時，該部分可呈絕對(1S，2S，5R，7R)-或呈絕對(1S，2S，5R，7S)-構(gòu)型。xxix)除了實施方式xxvii)和xxviii)中列舉的化合物，根據(jù)實施方式i)的式(I)的化合物的范例選自如下組合2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺；3-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺；2，3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，510-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸-(化，25，51)-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-羧酸-(化，25，510-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[1，2-a]妣啶-3-羧酸-(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-吲唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7_二氟_3_(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；禾口6-甲基-咪唑并[2，1_13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺。式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽可用作藥劑，例如，作為可進行腸內(nèi)或腸胃外施用的藥物組合物的形式。該藥物組合物可以本領域任意技術人員熟知的方式(例如參見Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEdition(2005)，Part5，"PharmaceuticalMa皿facturing，，[publishedbyLippincottWilli咖s&Wilkins])進行生產(chǎn)，其包括將所述的式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽，可選地聯(lián)合其它有治療價值的物質(zhì)，連同適用的、無毒的、惰性的、治療相容性固體或液體載體材料以及根據(jù)需要選用的常用藥物佐劑制成蓋侖制劑(galenical)形式。本發(fā)明還涉及預防或治療此處所述的疾病或紊亂的方法，其包括向?qū)ο笫┯盟帉W活性量的式(I)的化合物。式(I)的化合物適于預防或治療選自以下組合的疾病和/或可用于制備能夠預防和/或治療選自以下組合的疾病的藥劑心境惡劣障礙，包括抑郁癥和循環(huán)性精神病，情感性神經(jīng)癥，各類躁狂抑郁癥，精神錯亂，精神障礙，精神分裂癥，緊張性精神分裂癥，幻覺妄想，調(diào)整紊亂和各種病態(tài)人格群；分裂情感性疾患；焦慮障礙包括廣泛性焦慮癥，強迫性強迫癥，創(chuàng)傷后應激障礙，恐慌發(fā)作，各類恐怖性焦慮和回避；分離焦慮；所有的精神活性物質(zhì)使用，濫用，尋求和恢復；各類心理或生理成癮，分離性障礙(包括多重人格綜合癥和心因性遺忘)；性和生殖功能障礙；心理障礙和成癮；耐受麻醉藥品或麻醉品戒斷；增加的麻醉風險，麻醉劑響應；下丘腦_腎上腺功能紊亂；不安生物和晝夜節(jié)律；與包括神經(jīng)性疼痛和不安腿綜合癥的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病有關的睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；嗜睡癥；慢性疲勞綜合癥；與精神病有關的失眠；各類特發(fā)性失眠和深眠狀態(tài)；睡眠_覺醒節(jié)律障礙，包括時差；所有健康人群和精神和神經(jīng)紊亂者中的癡呆和認知功能障礙；老化引起心理功能障礙；各類失憶癥；嚴重的智力遲鈍；運動障礙和肌肉疾??；肌肉痙攣，震顫，運動失調(diào)；自發(fā)和藥物引起的運動障礙；神經(jīng)退行性疾病，包括Huntington,CreutzfelchJacob,Alzheimer癥和Tourette綜合癥；肌萎縮側(cè)索硬化癥，Parkinson??；Cushing綜合癥；外傷性病變；脊髓損傷；頭部外傷；圍產(chǎn)期缺氧；聽力損失；耳鳴；脫髓鞘疾??；脊髓和顱神經(jīng)疾病；眼損害；視網(wǎng)膜病變；癲癇；癲癇發(fā)作；失神發(fā)作，復雜部分性和全身發(fā)作；Lennox-Gastaut綜合癥；偏頭痛和頭痛；疼痛障礙；麻醉和鎮(zhèn)痛；增強或夸大對疼痛的敏感性，如過敏，灼痛，并痛；急性疼痛；燒傷疼痛；非典型面部疼痛；神經(jīng)性疼痛；背部疼痛；復雜性區(qū)域疼痛綜合癥I和II;關節(jié)炎疼痛；運動損傷疼痛；牙齒疼痛；疼痛有關的感染如艾滋病毒；化療后疼痛；卒中后疼痛；手術后疼痛；神經(jīng)痛，骨關節(jié)炎；與例如腸易激綜合癥等內(nèi)臟痛相關的癥狀；飲食失調(diào)；糖尿??；毒性和代謝異常疾病，包括腦缺氧，治療糖尿病周圍神經(jīng)病變和酗酒；食欲，口味，進食，或飲水障礙；軀體形式障礙，包括疑病癥；嘔吐/惡心，嘔吐，胃的運動障礙；胃潰瘍；Kallman綜合癥(嗅覺喪失癥)；糖耐量受損；腸動力性運動障礙；下丘腦疾??；垂體疾?。桓邿岚Y狀，發(fā)熱，驚厥，特發(fā)性增長不足；侏儒癥；巨人癥，肢端肥大癥；嗜堿性粒細胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血癥，腦腫瘤，腺瘤；良性前列腺增生癥，前列腺癌，子宮內(nèi)膜，乳腺癌，結(jié)腸癌；各類睪丸功能障礙，生育控制；生殖激素異常；潮熱；下丘腦性腺機能減退，心功能或閉經(jīng)；膀胱尿失禁哮喘；過敏；各類皮炎，痤瘡和囊腫，皮脂腺功能紊亂；心血管疾病，心臟病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；血脂障礙，高脂血癥，胰島素抵抗；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗死；心律不齊，冠狀動脈疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中風；各類腦血管疾病，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性和出血性中風和血管性癡呆；慢性腎功能衰竭和其他腎臟疾病，痛風，腎臟腫瘤；尿失禁；以及其它與一般食欲素系統(tǒng)功能紊亂有關的疾病。式(I)的化合物適于預防或治療選自以下組合的疾病或紊亂和/或可用于制備能夠預防和/或治療選自以下組合的疾病或紊亂的藥劑各類睡眠障礙，壓力有關的綜合癥，精神活性物質(zhì)的使用、濫用、尋求和恢復，健康人群及精神和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂者中的認知功能障礙，進食或飲水失調(diào)的疾病或紊亂。進食失調(diào)可定義為包括代謝障礙；失調(diào)食欲控制；強迫性肥胖；催吐貪食癥或神經(jīng)性厭食癥。病理改變食物攝入量可能造成的干擾的食欲(對食物的吸引或厭惡)；改變能量平衡(攝入與消耗)；對食物品質(zhì)的擾亂的感知(高脂肪或碳水化合物，高適口性)；擾亂的食物可利用性(無限制的節(jié)食或缺失)或破壞水平衡。飲水失調(diào)包括精神紊亂中的煩渴以及所有其他類型的液體攝入量過多。睡眠障礙包括各類異態(tài)睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關的張力失常；不寧腿綜合征；睡眠型呼吸暫停；時差綜合征；倒班工作綜合癥，睡眠時相后移或提前綜合征或者與精神紊亂相關的失眠癥。失眠癥定義為包括與老化有關的睡眠障礙；慢性失眠的間歇治療；情景短暫失眠(新的環(huán)境，噪音)或因壓力，悲傷，疼痛或疾病而短期失眠。失眠還包括壓力有關的綜合癥，包括創(chuàng)傷后應激障礙以及其他類型和亞型的焦慮癥，如廣泛性焦慮癥，強制性障礙，驚恐發(fā)作和各類恐懼焦慮和回避。精神活性物質(zhì)使用、濫用、尋求和恢復被定義為各類心理或生理成癮及其相關耐受性和依賴性部分。認知功能障礙包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長期的發(fā)生的，同時還在精神，神經(jīng)系統(tǒng)，心血管和免疫系統(tǒng)疾病中短暫或長期發(fā)生的各類注意力，學習和記憶功能的缺陷。在本發(fā)明更進一步優(yōu)選的實施方式中，式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂睡眠障礙，包括各類異態(tài)睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關的張力失常；不寧腿綜合癥；睡眠型呼吸暫停；時差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時相后移或提前綜合癥或者與精神紊亂相關的失眠癥。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式中，式(I)的化合物特別適于治療選自以下組合的疾病或紊亂和/或可用于制備能夠治療選自以下組合的疾病或紊亂的藥劑認知功能障礙，包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長期的發(fā)生的，同時還在精神，神經(jīng)系統(tǒng)，心血管和免疫系統(tǒng)疾病中短暫或長期發(fā)生的各類注意力，學習和記憶功能的缺陷。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式中，式(I)的化合物特別適于治療選自以下組合的疾病或紊亂和/或可用于制備能夠治療選自以下組合的疾病或紊亂的藥劑進食失調(diào)，包括代謝障礙；失調(diào)食欲控制；強迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經(jīng)性厭食癥。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式中，式(I)的化合物特別適于治療選自以下組合的疾病或紊亂和/或可用于制備能夠治療選自以下組合的疾病或紊亂的藥劑精神活性物質(zhì)的使用、濫用、尋求和恢復，包括各類心理或生理成癮及其相關耐受性和依賴性部分。式(I)的化合物的制備本發(fā)明另一方面是制備式(I)的化合物的方法。本發(fā)明的式(I)的化合物可根據(jù)下文的線路圖所概述的反應的順序進行制備，其中A、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(I)的描述所定義。所用的其它縮寫詞在實驗部分定義。在部分示例中，一般基團A、D、W、R2、13、14、15、16和17可能不適用于下文線路圖所示的裝配，因而需要使用保護基團(PG)。保護基團的使用已為本領域公知(例如，參見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene,P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。為了進行該討論，我們假定在需要時存在該種保護基團?？傮w而言，所有的化學轉(zhuǎn)化均可參照文獻或下文描述的步驟以公知的標準方法進行。所得的化合物也可通過已知的方式被轉(zhuǎn)化為其藥學可接受的鹽。式(I)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物可按路線圖l所示由結(jié)構(gòu)(1)或結(jié)構(gòu)(2)的受保護的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物制備得到。結(jié)構(gòu)(1)的化合物可通過氫解后與BoqO反應用Boc基團置換芐基保護基團后轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(2)的化合物。醇(2)被氧化(例如，在Swern條件下)以得到相應的醛(3)。在還原劑如NaBH(0Ac)3存在下用苯甲基胺進行還原胺化，然后通過氫解除去苯甲基基團得到伯胺(4)。在上述順序的第一步中以市售的、對映體純的l-苯基-乙胺代替苯甲基胺，通過本領域技術人員已知的手段分離由此形成的非對映異構(gòu)體，然后通過所述的氫解除去l-苯基-乙基基團，可得到相應的對映體純的胺(4)。用羧酸衍生物RS-COOH在偶聯(lián)試劑如TBTU存下在對胺(4)進行?；尚纬甚０?5)，在酸性條件下去除Boc-基團后，米用酰胺偶聯(lián)試劑如TBTU以羧酸衍生物A-COOH酰化以得到式(I)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>路線圖2:式(I)的化合物的合成該三氟乙酰胺在堿性條件下(例如含于MeOH/水混合物的K2C03)脫保護后，獲得胺衍生物(9)，其與羧酸衍生物lf-C00H在偶聯(lián)試劑如TBTU存在下偶聯(lián)得到式(I)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(4>.(5)(J)路線圖1:式(I)的化合物的合成，其中R1和R2為氫替代性地，式(I)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物可按路線圖2所示由結(jié)構(gòu)(4)的胺制備得到。結(jié)構(gòu)(4)的胺可通過在非質(zhì)子溶劑如THF中與三氟乙酸乙酯反應受到保護，以得到三氟乙酰胺衍生物(6)。在酸性條件如含于DCM的TFA下除去Boc保護基團得到胺衍生物(7)，其隨后與羧酸衍生物A-COOH在偶聯(lián)試劑如TBTU存在下偶聯(lián)得到酰胺衍生物(8)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>結(jié)構(gòu)(1)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物(其中R1和R2代表氫)可參照文獻描述制備(W003/062265;JaoE.等人TetrahedronLetters,2003，44，5033-5035)。替代性地，結(jié)構(gòu)(1)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物可由路線圖3(BergmeierS.C.等人Tetrahedron1999，55，8025-8038)中結(jié)構(gòu)(10)的已知化合物通過采用例如苯甲基溴作為烷化劑用苯甲基基團保護該胺并使用本領域已知的方法例如含于THF的LAH將羧酸還原為醇制備得到。替代性地，結(jié)構(gòu)(10)的化合物可以Boc基團保護并被還原以提供結(jié)構(gòu)(2)的化合物。路線圖3:結(jié)構(gòu)(1)的化合物的合成，其中R1和R2代表氫結(jié)構(gòu)(1)的化合物(其中R1代表甲基而R2代表氫)可通過路線圖5所示的已知乙烯酮環(huán)加成物(11)制備得到(JaoE.等人TetrahedronLetters,2003，44，5033-5035)。氫化該雙鍵得到中間體(12)，其中R1代表甲基而R2代表氫，其隨后采用過量的含于非質(zhì)子溶劑(如THF)的LAH在回流條件下轉(zhuǎn)化為所需的結(jié)構(gòu)(1)的醇。(")(12)("路線圖5:結(jié)構(gòu)(1)的化合物的合成，其中R1代表甲基而R2代表氫替代性地，結(jié)構(gòu)(1)的化合物可按路線圖6所示由結(jié)構(gòu)(13)的已知酮(W003/062265)制備得到。采用公知的烷基Wittig試劑轉(zhuǎn)化該酮，然后還原由此形成的雙鍵，得到中間體(12)，其中R2代表氫。替代性地，該酮與烷基-鋅試劑如(ReetzM.T.等人AngewandteChemie1980，92(11)，931-933;J.Org.Chem.1983,48,254-255;ChemischeBerichte1985，118(3)，1050-1057)所述進行反應得到結(jié)構(gòu)(12)的化合物，其中R1和R2代表(C卜4)烷基。結(jié)構(gòu)(12)的化合物可按前述方法轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(1)的化合物。(13)(12)(1)路線圖6:結(jié)構(gòu)(1)的化合物的合成式(I)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物(其中R1和R2均代表氟)可參照文獻(W003/062265)描述或路線圖7所示進行制備。路線圖7:結(jié)構(gòu)(1)的化合物的合成通過在非質(zhì)子溶劑如DCM中用DAST反應氟化酮(13)可得到中間體(14)。用氫化鋁鋰在非質(zhì)子溶劑如THF中還原得到所需的醇(15)。在非質(zhì)子溶劑如THF中于DEAD和三苯基膦存在下與鄰苯二甲酰亞胺進行Mitsunobu反應得到中間體(16)。用含于MeOH的甲酸銨和Pd-C10%進行轉(zhuǎn)移氫化除去苯甲基基團，然后與羧酸A-COOH在偶聯(lián)試劑如TBTU的存在下進行偶聯(lián)，得到中間體(17)。通過與肼單水合物在EtOH中反應去除鄰苯二甲酰亞胺，然后與羧酸W-COOH在偶聯(lián)試劑如TBTU的存在下進行偶聯(lián)，得到所需的式(I)的化合物。羧酸A-COOH的制備式A-COOH的酸已有市售或者可參照下文所述的方法合成得到。羧酸衍生物A-COOH(其中A代表噻唑_4_基衍生物)已有市售或可參照路線圖7合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(16)(17)路線圖7:羧酸A-C00H的合成，其中A代表噻唑_4_基衍生物通過二氯乙酸甲酯(14)與式D-CHO的醛在堿(例如K0tBu)的存在下于非質(zhì)子溶劑(如THF)中室溫反應，可得到3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物(15)。結(jié)構(gòu)(15)的化合物可通過與市售的硫酰胺或硫脲R2_C(S)-NH2在室溫下于MeCN等溶劑中反應轉(zhuǎn)化得到噻唑_4-羧酸酯衍生物(16)。通過本領域已知的方法(例如在MeOH等溶劑中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的噻唑-4-羧酸衍生物(17)。式D-CHO的醛已有市售或為本領域公知。合成。羧酸衍生物A-COOH(其中A代表噻唑-5-基衍生物)已有市售或可參照路線圖8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(20)(21)路線圖8:羧酸A-C00H的合成，其中A代表噻唑_5_基衍生物通過將已有市售的3-氧-丙酸酯衍生物(18)與S(^Cl2在CHCl3等溶劑中回流可得到相應的2-氯-3-氧-丙酸酯衍生物(19)。結(jié)構(gòu)(19)的化合物可通過在回流溫度下THF等溶劑中于NaHC03等堿的存在下與已有市售的硫酰胺或硫脲R2_C(S)_NH2反應轉(zhuǎn)化為相應的噻唑-5-羧酸酯衍生物(20)。通過本領域已知的方法(例如在EtOH等溶劑中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的噻唑-5-羧酸衍生物(21)。羧酸衍生物A-C00H(其中A代表噁唑_4_基衍生物)已有市售或可參照路線圖9合成。通過將已有市售的3-氧_丙酸酯衍生物(22)與亞硝酸鈉水溶液在冰醋酸等酸的存在下反應可得到相應的肟衍生物(23)。2-乙酰胺-3-氧-丙酸酯衍生物(24)可由結(jié)構(gòu)(24)的化合物采用羧酸酐(如醋酸酐)在冰醋酸等酸以及催化量的氯化汞等金屬氯化物和鋅粉的存在下合成得到。在脫水條件下(例如含于氯仿的亞硫酰氯)可實現(xiàn)相應噁唑-4-羧酸酯衍生物(25)的環(huán)化。通過本領域已知的方法(例如在EtOH/水等溶劑混合物中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的噁唑-4-羧酸衍生物(26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(22)(23)"(24)(24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>合成。路線圖9:羧酸A-C00H的合成，其中A代表噁唑-4-基衍生物羧酸衍生物A-C00H(其中A代表苯基-2-基衍生物)已有市售或可參照路線圖10(27)D-Br或D隱lPd(PPh3)4Na2C03D-B(OH)2Pd(PPh3)4Na2C03路線圖10:羧酸A-C00H的合成，其中A代表苯基_2_基衍生物已有市售的(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(27)或其酯與已有市售的式D-Br或D-I的芳基_溴化物或芳基_碘化物在如Pd(PPh3)4等催化劑和如Na2C03等堿的存在下在如甲苯、二噁烷、THF等溶液中加熱反應后(如有需要，通過本領域公知的方法對該酯進行皂化后)得到相應的苯基-2-羧酸衍生物(28)。替代性地，已有市售的2-溴-或2-碘-苯甲酸或其酯與已有市售的式D-B(0H)2的硼酸衍生物采用前述條件反應可得到相應的苯基-2-羧酸衍生物(28)。羧酸RLC00H的合成式R3-C00H的羧酸已有市售，并為本領域公知(文獻如W02001/96302;T.Eicher，S.Hauptmann〃ThechemistryofHeterocycles-Structure,Reactions,Syntheses,andApplications"，2ndEdition2003，Wiley，ISBN978-3-527-30720-3)。代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸或咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物的羧酸衍生物R3_C00H已有市售，或者可參照路線11合成得到。路線A:通過2-氯-3-氧-丁酸甲酯(29)與硫脲的反應可得到氨基_噻唑(30)。其可通過溴乙醛(可由溴乙醛二乙基乙縮醛在酸性條件下原位生成)轉(zhuǎn)化為酯(31)。在用NaOH等堿皂化后可得到所需的酸(32)。路線B:通過將結(jié)構(gòu)(33)的化合物與N，N_二甲基甲酰胺二甲基縮醛在甲苯等溶劑中加熱可得到甲脒衍生物(34)。它們可以被溴乙酸乙酯烷基化得到相應的噻唑溴化物(35)，后者可被DBU等強堿環(huán)化為酯(36)。通過本領域已知的方法(例如在EtOH/水等溶劑中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物(37)。在路線圖11中優(yōu)選Ra和Rb獨立地代表氫或甲基。路線A(30)(31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>路線B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>路線圖11:代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸或咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物的羧酸W-C00H的合成代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸衍生物R3_COOH可根據(jù)路線圖12合成得到。在2-甲基硫烷基噻唑(38)與三甲硅烷基甲基三氟甲烷磺酸酯反應后，通過以丙炔酸乙酯在氟化銫的存在下環(huán)化所得的噻唑鎗鹽，可得到吡咯并[2，1-b]噻唑(39)。通過本領域已知的方法(例如在EtOH/水等溶劑中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物(40)(BerryC.R等人，OrganicLetters，2007，9，21，4099-4102)。(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>路線圖12:代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸R3_C00H的合成通過以NBS溴化(39)，然后在Pd(dTOf)Cl2等鈀催化劑的存在下與二甲基鋅反應將所得的粗制乙基6-溴-吡咯并[2，l_b]噻唑-7-羧酸酯甲基化，以得到酯(41)。通過本領域已知的方法(例如在EtOH/水等溶劑中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物(42)。代表苯并噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸衍生物R3_C00H可參照路線圖13根據(jù)文獻合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>、NHH2NS(44)路線圖13:代表苯并噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸R3_C00H的合成通過甲基3-氨基苯酸酯(43)與硫氰酸鉀在硫酸和冠醚18-C-6的存在下的反應可得到硫脲(44)。在乙酸中與溴反應環(huán)化得到2-氨基-苯并噻唑衍生物(45)。通過與亞硝酸異戊酯反應裂解該氨基基團得到酯(46)(W02005/092890)。通過本領域已知的方法(例如在MeOH/水等溶劑中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的苯并噻唑_7_羧酸衍生物(47)。代表苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸衍生物R3_C00H可參照路線圖14和15根據(jù)文獻合成。(52)(53)(54)(55)路線圖14:代表3_甲基苯并呋喃和2，3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R3-C00H的合成通過甲基3-羥基苯酸酯(48)與3-氯-2-丁酮的反應可得到酯(49)。用硫酸環(huán)化得到2，3-二甲基苯并呋喃衍生物(50)(KawaseY.等人，BulletinoftheChemicalSociatyofJ即an，1967，40，5，1224-1231)。通過本領域已知的方法(例如在MeOH/水等溶劑中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的2，3-二甲基苯并呋喃_4_羧酸衍生物(51)。另一方面，甲基3-羥基苯酸酯(58)與溴丁烯反應得到酯(52)，其進一步與N，N-二甲基苯胺反應得到酯(53)。臭氧解后與PTSA反應得到3-甲基苯并呋喃衍生物(54)(MohamadiF.等人，JournalofMedicinalChemistry,1994，37，232-239和EP58906)。通過本領域已知的方法(例如在MeOH/水等溶劑中以NaOH等堿處理)皂化該酯官能團可得到相應的3-甲基苯并呋喃_4-羧酸衍生物(55)。路線圖15:代表2-甲基苯并呋喃_4-羧酸衍生物的羧酸W-C00H的合成以鈀催化劑如雙(乙腈)氯化鈀在1，4-苯醌和LiCl存在下環(huán)化2-烯丙基_3_羥基苯甲醛(56)可得到2-甲基苯并呋喃甲醛(57)(DanheiserR.L.等人，OrganicLetters,2005，7，18，3905-3908)。用氯酸鈉在清除劑如2-甲基-2-丁烯的存在下氧化該醛官能團以得到相應的2-甲基苯并呋喃-4-羧酸(58)。當式(I)的化合物以對映體混合物的形式獲得時，該對映體可通過本領域技術人員已知的方法分離例如，通過形成非對映的鹽并分離，或者通過RegisWhelk-Ol(R，R)(IO踐)柱、DaicelChiralCelOD-H(5-10iim)柱、DaicelChiralPakIA(10踐)柱或AD-H(5ym)柱等手性固定相以HPLC分離。典型的手性HPLC條件為洗脫液A(在如三乙胺、二乙胺等胺的存在或缺失下的EtOH)以及洗脫液B(己烷)的等度混合物，流速為0.8至150mL/實驗部分實施例縮寫(如此處所用)叫水性的肌h.無水的Boc叔丁氧基羰基Boc20二叔丁基重碳酸脂BSA牛血清白蛋白CHO中國倉鼠卵巢DAST二乙氨基三氟化硫DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DEAD二乙基偶氮羧酸酯dppf二苯基膦二茂鐵DIPEA二異丙基乙胺DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜dppfl，l'-雙(二苯基膦)二茂鐵EA乙酸乙酯eq當量ES電噴霧Et乙基etherEtOHFCFCSFLIPRhHATUHBSSHEPESHPLCKOtBuLAHIXMMeMeCNMeOHminM.S.MSNaBH(OAc)NBSorg.Ph二乙醚乙醇快速層析胎牛血清熒光成像平板讀取器小時(0_(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基Hank平衡鹽溶液4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-乙磺酸高效液相色譜叔丁醇鉀氫化鋁鋰液相色譜摩爾乙腈甲醇分鐘分子篩質(zhì)譜三乙酰氫硼化鈉N-溴代丁二酰亞胺有機的prep.PTSAPyBOPRTsat.S6C.制備對甲苯磺酸(苯并三唑-l-基氧基)-三吡咯烷基磷飽和的仲保留時間O-苯并三唑-l-基-N，N，N'，N'-四甲基四氟f叔三氟乙酸三氟甲烷磺酰基四氫呋喃三甲基甲硅烷基TBTUtert.TFATfTHFTMSI-化學所有的溫度均以"C表示化合物通過丄H-腿表征(300MHz:VarianOxford或400MHz:BrukerAvance);化學位移表示為相對所用溶劑的百萬分數(shù)；峰多重性s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰；q=四重峰；p=五重峰(pentuplet)，hex=六重峰(hexet)，h印t=七重峰，m二多重峰，br二寬，偶聯(lián)常數(shù)以Hz表示)；通過LC-MS表征(Fi皿iganNavigator聯(lián)合HP1100二元泵和DAD，柱4.6x50mm，ZorbaxSB-AQ，5iim，120A,使用如下條件:纖:洗脫液A:MeCN，洗脫液B:含于水的TFA(O.4mL/L)，5%至95%CH3CN)，tK以分鐘表示；通過TLC表征(來自Merck的TLC平板，硅膠60F^);或通過熔點表征。化合物通過在硅膠上柱層析(FC)或通過制備HPLC(柱X-terraRP18，50xl9mm，5ym，梯度10-95%的MeCN水溶液，含0.5%甲酸)純化。外消旋體可通過制備HPLC分離為它們的對映異構(gòu)體。以下實施例闡述了本發(fā)明的藥理活性化合物的制備，但不限制本發(fā)明的范圍。前體和中間體的制備A.1噻唑_羧酸衍生物的合成A.1.13-氯_2-氧_丙酸酯衍生物的合成(一般步驟)將相應醛D-CH0(338mmol，1.Oeq)和二氯乙酸甲酯(338mmol，1.Oeq)于THF(100mL)的溶液逐滴添加至KOtBu(335mmol，1.Oeq)含于THF(420mL)的冷(-60。C)懸浮液。4小時后將混合物升至室溫，攪拌過夜并真空濃縮。添加DCM和冰凍水，分離層，并用DCM萃取水層兩次。用冰冷水和鹽水洗滌合并的有機相，以MgS04干燥，并真空濃縮得到相應的3-氯-2-氧-丙酸甲酯衍生物，其不經(jīng)進一步純化便可使用。3-氯-2-氧-3-苯基-丙酸甲酯通過苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-2-氧-3-間_甲苯基-丙酸甲酯通過3_甲基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-2-氧-3-對_甲苯基-丙酸甲酯通過4_甲基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(4-乙基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯通過4-乙基_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯通過3-氟_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯通過4-氟_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-2-氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯通過3-三氟甲基_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-2-氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯通過4-三氟甲基_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(3-氯_苯基)-2-氧_丙酸甲酯通過3-氯_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯通過4-氯_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯通過3_甲氧基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯通過4_甲氧基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯通過3，4_二甲基_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧_丙酸甲酯通過3，4_二氟_苯甲醛與二氯乙酸甲酯的反應制備。A.1.22-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般步驟)將硫代乙酰胺(132mmol，1.0eq)的MeCN(250mL)溶液添加至相應3_氯_2_氧-丙酸甲酯衍生物(132mmol，1.0eq)和分子篩(4A,12g)在MeCN(60mL)中的混合物中。攪拌5小時后，將混合物在冰浴中冷卻，過濾所得的沉淀。用冷MeCN洗滌殘留物，干燥，溶于MeOH(280mL)，并在5(TC下攪拌6小時。真空去除溶劑以得到相應的2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物。5-苯基-2_甲基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.88min;[M+H]+=234.23。2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-2-氧-3-間_甲苯基_丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=248.0。2-甲基-5-對-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-2-氧-3-對-甲苯基-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.93min;[M+H]+=248.02。5-(4-乙基-苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯_3-(4-乙基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.98min;[M+H]+=262.1。5-(3-氟-苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(3-氟_苯基)_2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.91min;[M+H]+=252.1。5-(4-氟-苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(4-氟_苯基)_2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。CIOo工H-NMR(CDCl3):S=2.75(s，3H);3.84(s，3H);7.10(m，2H);7.47(m，2H)。2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(3_三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.99min;[M+H]+=301.99。2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(4_三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.99min;[M+H]+=301.99。5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(3-氯_苯基)_2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.95min;[M+H]+=268.0。5-(4-氯-苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(4_氯_苯基)_2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=2675-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.90min;[M+H]+=263.87。5-(4-甲氧基-苯基)-2_甲基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.90min;[M+H]+=263.93。2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(3，4_二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.96min;[M+H]+=262.34。2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)_2_氧-丙酸甲酯與硫代乙酰胺的反應制備得到。LC-MS:tK=0.92min;[M+H]+=270.29。A.1.32-氨基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般步驟)將相應3-氯-2-氧-丙酸甲酯(22.lmmol，1.0eq)含于丙酮(25mL)的溶液添加至硫脲(22.lmmol，1.0eq)含于丙酮(45mL)的懸浮液中。將該混合物加熱至57°C(浴溫)，攪拌24小時，然后濃縮至一半體積。過濾所得的懸浮液，并以丙酮洗滌殘留物。干燥后得到成為固體的所需氨基_噻唑衍生物。2-氨基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-2-氧-3-間-甲苯基-丙酸甲酯與硫脲的反應制備得到。LC-MS:tK=0.78min;[M+H]+=249.0。2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(3_氟_苯基)_2-氧-丙酸甲酯與硫脲的反應制備得到。LC-MS:tK=0.78min;[M+H]+=252.9。2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-(4_氟_苯基)_2-氧-丙酸甲酯與硫脲的反應制備得到。LC-MS:tK=0.75min;[M+H]+=253。2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯通過3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸甲酯與硫脲的反應制備得到。LC_MS:tK=0.77min;[M+H]+=235。A.1.4噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般步驟)將相應噻唑-4-羧酸甲酯(96.2mmo1)在THF(150mL)和Me0H(50mL)混合物中的溶液以1MNaOH(192mL)水溶液處理。攪拌3小時，形成白色懸浮液，并真空去除有機揮發(fā)物。用水(100mL)稀釋剩余的混合物，在冰浴中冷卻，并通過添加1MHC1水溶液進行酸化(pH=3-4)。過濾該懸浮液，并以冰水洗滌殘留物。干燥后得到相應的噻唑-4-羧酸衍生物。2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸通過2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.78min;[M+H]+=220.01。2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸通過2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.83min;[M+H]+=234.0。2-甲基-5-對-甲苯基-噻唑-4-羧酸通過2-甲基-5-對-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.83min;[M+H]+=234.0。5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸通過5_(4-乙基-苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.88min;[M+H]+=248.0。5-(3-氟_苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸通過5_(3-氟-苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.82min;[M+H]+=238.1。5-(4-氟_苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸通過5_(4-氟_苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得至lj。工H-NMR(DMS0-d6):S=2.67(s，3H);7.27(m，2H);7.53(m，2H);12.89(br.s，1H)。5-(3-氯_苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸通過5_(3-氯-苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.84min;[M+H]+=254.0。5-(4-氯-苯基)-2_甲基-噻唑-4-羧酸通過5_(4-氯-苯基)_2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.85min;[M+H]+=253。2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸通過2_甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.88min;[M+H]+=287.99。2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸通過2_甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.90min;[M+H]+=287.99。2-甲基-5-(3-甲氧基_苯基)_噻唑-4-羧酸通過2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.80min;[M+H]+=250.04。2-甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸通過2_甲基-5-(4_甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.80min;[M+H]+=250.04。2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸通過2_甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.97min;[M+H]+=382.38。2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸通過2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.82min;[M+H]+=256.25。2-氨基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸通過2-氨基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.65min;[M+H]+=235.0。2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸通過2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC_MS:tK=0.62min;[M+H]+=239.1。2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸通過2-氨基_5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.61min;[M+H]+=239。2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸通過2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備得到。LC-MS:tK=0.63min;[M+H]+=221。A.2(lS，2S，5R)-2-氨基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成A.2.1(1S，2S，5R)-2-羥甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成將含于EA(14mL)的(1S，2S，5R)_3_節(jié)基_2_羥甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷(參照W02003/062265合成)(350mg)、Pd_C(50%H20)(300mg)和Boc20(494mg，1.5eq)，,A.2.2(1S，2S，5R)_2-甲酰基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成在4分鐘內(nèi)向在干DCM(3.7mL)中草酰氯(0.14mL，1.2eq)的冷(-60。C)溶液逐滴添加在干DCM(2.9mL)中的DMSO(0.215mL，2.2eq)溶液。10分鐘后，在5分鐘內(nèi)逐滴添加含于干DCM(1.7mL)的(1S，2S，5R)-2-羥甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(330mg)。2分鐘后形成白色懸浮液。在-55t:下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在3-4分鐘內(nèi)添加DIPEA(l.17mL，5eq)(在3AM.S.上干燥)。使反應混合物上升至室溫，用水稀釋，并用DCM萃取。用檸檬酸(5X)、鹽水洗滌合并的有機萃取物，以無水MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)得到成為油的標題化合物，其可不經(jīng)進一步純化用于下一步驟。"H-畫R(CDCl3):S=1.45-1.95(m，15H);2.65(s，2H);3.25-3.55(m，3H);9.45(s，1H)。A.2.3(1S，2S，5R)_2_(芐基氨基-甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成將芐胺(0.263mL，1.75eq)添力B至(1S，2S，5R)_2_甲?；鵢3_氮雜-二環(huán)[3.3.O]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(330mg，leq)的氯仿(10mL)溶液。15分鐘后用NaBH(0Ac)3(292.25mg，leq)處理該混合物，攪拌2小時，注入飽和NaHC03水溶液。分離層，并以氯仿萃取水層兩次。用飽和NaHC03溶液洗滌合并的有機萃取物，用無水MgS04干燥，過濾并真空濃縮以得到粗黃色油。FC(EA/正庚烷3/7至7/3)得到成為無色油的標題化合物。LC-MS:tK=0.86min;[M+H]+=331。A.2.4(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成用Pd/C10%(141mg)處理(化，25，5尺)-2-(芐基氨基-甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.O]-辛烷_3-羧酸叔丁酯(354mg)的EtOH(17mL)溶液并在氫氣(lbar)下攪拌16小時。通過celite過濾后去除溶劑，獲得成為油的標題化合物，其可不經(jīng)進一步純化進行使用。'H-NMR(CDCl3):S=1.25—1.95(m，13H);2.35—2.85(m，5H);3.25—3.65(m，4H)。A.3(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成A.3.1(1R，3aS，3bS，6aR)_5_甲基+苯基-六氫_2_氧雜_7a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]戊搭烯-7-酮的合成5033-5035)(2.34g)的Et0H(23mL)溶液并在氫氣(lbar)下攪拌1.5小時。通過celite過濾后去除溶劑，獲得成為油的標題化合物，其可不經(jīng)進一步純化進行使用。力-NMR(CDCl3):S=1.05—1.35(m，5H);2.05—2.75(m，4H);3.15—3.85(m，3H);4.35(s，1H);6.45(s，1H);7.3-7.5(m，5H)。A.3.2(1S，2S，5R)_3_節(jié)基_2_羥甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷的合成向(1R，3aS，3bS，6aR)_5_甲基_1_苯基-六氫_2_氧雜_7a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]戊搭烯-7-酮(470mg)在無水THF(7mL)中的冷(0°C)溶液分小份添加LAH(160mg，2.3eq)。將混合物回流6小時，然后冷卻至0°C。向該反應混合物小心添加水(0.3mL)、NaOH水溶液(15%)(0.9mL)和水(0.3mL)。通過過濾去除所得的固體，并將濾出液濃縮以獲得粗制油。FC(DCM/MeOH:97/3至93/7)得到成為無色油的標題化合物。LC-MS:tK=0.69min;[M+H]+=246。A.3.3(1S，2S，5R)_2_羥甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成將含于EA(13mL)的(1S，2S，5R)_3_節(jié)基_2_羥甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.O]-辛烷(342mg)、Pd_C(50%H20)(277mg)和Boc20(456mg，1.5eq)的混合物在氫氣(lbar)下攪拌16小時。通過celite過濾后去除該溶劑，得到成為黃色油的標題化合物。力-NMR(CDCl3):S=1.05(m，3H)，1.45(s，9H);2.05—2.55(m，6H);3.25—3.75(m，5H);4.45(m，1H)。A.3.4(1S，2S，5R)_2_甲酰基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成在4分鐘內(nèi)向在干DCM(2.2mL)中草酰氯(0.081mL，1.2eq)的冷(-6(TC)溶液逐滴添加在干DCM(l.7mL)中的DMSO(O.13mL，2.2eq)溶液。10分鐘后，在5分鐘內(nèi)逐滴添加含于干DCM(1.2mL)的(1S，2S，5R)-2-羥甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(206mg)。2分鐘后形成白色懸浮液。在-55t:下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在3-4分鐘內(nèi)添加DIPEA(O.690mL，5eq)(在3AM.S.上干燥)。使反應混合物上升至室溫，用水稀釋，并用DCM萃取。用檸檬酸(5%)、鹽水洗滌合并的有機萃取物，用無水MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)得到成為油的標題化合物，其可不經(jīng)進一步純化用于下一步驟。力-NMR(CDCl3):S=1.05(m，3H)，1.25-1.35(m，2H);1.45(d，9H);1.95-2.25(m，3H);2.55(m，2H);3.25—4.15(m，3H);9.45(s，lH)。A.3.5(1S，2S，5R)-2-(節(jié)基氨基-甲基)_7_甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成將芐胺(0.155mL，1.75eq)添加至(1S，2S，5R)_2_甲?；鵢7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(206mg，leq)的氯仿(6mL)溶液。15分鐘后用NaBH(0Ac)3(173mg，leq)處理該混合物，攪拌16小時。將該反應混合物注入飽和NaHC03水溶液。分離該層，并以氯仿萃取該水層兩次。用飽和NaHC03溶液洗滌合并的有機萃取物，用無水MgS04干燥，過濾并真空濃縮以得到粗制的黃色油。FC(EA/正庚烷3/7至7/3)得到成為無色油的標題化合物。LC-MS:tK=0.89min;[M+H]+=345。A.3.6(1S，2S，5R)_2_氨基甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯的合成用Pd/C10%(100mg)處理(1S，2S，5R)-2-(節(jié)基氨基-甲基)-7_甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(264mg)的EtOH(12mL)溶液并在氫氣(lbar)下攪拌16小時。通過celite過濾后去除溶劑，獲得成為無色油的標題化合物，其可不經(jīng)進一步純化進行使用。力-NMR(CDCl3):S=0.95(m，3H);1.35(m，2H);1.45(s，9H);1.85-2.45(m，8H);3.25-3.75(m，2H)。A.43-?；?取代的(化，25，51)-2-(氨基-甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷衍生物的合成A.4.1(1S，2S，5R)_2_[(2，2，2_三氟-乙酰氨基)_甲基]_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.O]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成將三氟乙酸乙酯(0.7mL，1.4eq)添加至(1S，2S，5R)_2_氨基甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.lg)的干THF(14mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌l小時。真空蒸發(fā)溶劑和過量的三氟乙酸乙酯。所得產(chǎn)物可不經(jīng)純化直接用于下一步驟。LC-MS:tK=1.04min;[M+H]+=351。A.4.2N-[(1S，2S，5R)_7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]_2，2，2_三氟-乙酰胺的合成向(1S，2S，5R)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-甲基]_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.51g)在DCM(13mL)中的冷((TC)溶液緩慢添加TFA(3.31mL，10eq)。將反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。真空去除溶劑和過量的TFA，該產(chǎn)物可不經(jīng)純化用于下一步驟。LC-MS:tK=0.69min;[M+H]+=251。A.4.32，2，2-三氟-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-乙酰胺的合成將2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸(lg，leq)、DIPEA(3.7mL，5eq)和TBTU(1.4g，leq)在干DMF(15mL)中的溶液室溫攪拌15分鐘。然后添加N-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(1.082g，leq)的干DMF(15mL)溶液。將所得的反應混合物攪拌16小時，注入水并以EA稀釋。用飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌有機相，用無水MgS04干燥，過濾并濃縮得到粗制黃色固體。FC(EA/正庚烷3/7至7/3)得到成為白色固體的標題化合物。LC-MS:tK=1.06min;[M+H]+=466。A.4.4[(1S，2S，5R)_2-氨基甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成將2，2，2-三氟_N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4_羰基)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-乙酰胺(1.96g)溶解于MeOH(20mL)，并添加飽和K2C03水溶液(20mL)。將反應混合物室溫攪拌20小時。將二乙醚加入該反應混合物，并用HC1(25%)水溶液和HC1(1M)水溶液萃取該有機層。舍棄該有機相，用30%NaOH水溶液堿化該水層，然后用DCM萃取。用飽和NaHC03水溶液洗滌合并的有機萃取物，用無水MgS04干燥，過濾并濃縮得到成為淺橙色油的標題化合物，其可不經(jīng)純化進行使用。LC-MS:tK=0.82min;[M+H]+=370。九5(化，25，51)-2-(酰基氨基-甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷衍生物的合成A.5.1(1S，2S，5R)_2_(?；被鵢甲基)_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯衍生物的合成(一般步驟)向相應羧酸R3-COOH(leq)的DMF(O.2mmo1/0.5mL)溶液相繼添加DIPEA(5eq)和TBTU(leq)。將該反應混合物室溫攪拌15分鐘，然后添加(1S，2S，5R)_1_氨基甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.O]-辛烷-3-羧酸叔丁酯衍生物(leq)的DMF(O.5mL)溶液。繼續(xù)室溫攪拌16小時，將反應混合物注入水，并用EA稀釋。該有機層用飽和NaHC03溶液和水洗滌。用無水MgS04干燥并真空去除溶劑后，可得到所需化合物，其可不經(jīng)進一步純化進行使用。(1S，2S，5R)-2-([(3，4-二氫-苯并[1，4]二噁英_5_羰基)-氨基]-甲基}_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(lS，2S，5R)-l-氨基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與已有市售的2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英_5-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=1.OOmin;[M+H]+=403。(1S，2S，5R)-2-([(6-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑_5-羰基)-氨基]-甲基}-3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(lS，2S，5R)-l-氨基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與已有市售的6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=0.89min;[M+H]+=405。(1S，2S，5R)-2-([(苯并[d]異噁唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_3-氮雜-二環(huán)辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(lS，2S，5R)-l-氨基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與已有市售的苯并[d]異噁唑-3-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=1.03min;[M+H]+=386。(1S，2S，5R)-2-([(咪唑并[2，l_b]噻唑_5_羰基)-氨基]-甲基}_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(lS，2S，5R)-l-氨基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸反應制備得到，咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸可通過以含于水/EtOH混合物的NaOH皂化相應乙酯衍生物(WO1995/029922)合成得到。LC-MS:tK=0.90min;[M+H]+=391。(1S，2S，5R)-2-([(苯并[d]異噻唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_3-氮雜-二環(huán)辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(lS，2S，5R)-l-氨基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與苯并[d]異噻唑-3-羧酸(W02004/029050)反應制備得到。LC-MS:tK=1.08min;[M+H]+=402。(1S，2S，5R)-2-([6-甲基-(咪唑并[2，l_b]噻唑_5-羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁都通過(1S，2S，5R)_2_氨基甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與已有市售的6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=0.93min;[M+H]+=419。(1S，2S，5R)-2-([(3，4-二氫-苯并[1，4]二噁英_5_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(化，25，51)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯與已有市售的2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英_5-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=1.03min;[M+H]+=417。(1S，2S，5R)-2-([(苯并[d]異噁唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(化，25，51)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與已有市售的苯并[d]異噁唑-3-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=1.06min;[M]+=399。(1S，2S，5R)-2-([(咪唑并[2，l_b]噻唑_5_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯43通過(化，25，5尺)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸反應制備得到，咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸可通過以含于水/EtOH混合物的NaOH皂化相應乙酯衍生物(W01995/029922)合成得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=405。(1S，2S，5R)-2-([(苯并[d]異噻唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(1S，2S，5R)_1_氨基甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與苯并[d]異噻唑-3-羧酸(W02004/029050)反應制備得到。LC-MS:tK=1.llmin;[M+H]+=416。(1S，2S，5R)-2-([(咪唑并[2，l_b]噻唑_6_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(1S，2S，5R)_1_氨基甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與已有市售的咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=0.98min;[M+H]+=405。(1S，2S，5R)-2_{[(1-甲基_1H_吲唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(化，25，51)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與已有市售的1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=1.07min;[M]+=528。(1S，2S，5R)_2_{[(3，5_二甲基-異噁唑_4_羰基)_氨基]_甲基}_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯通過(1S，2S，5R)_1_氨基甲基_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯與已有市售的3，5-二甲基-噁唑-4-羧酸反應制備得到。LC-MS:tK=0.99min;[M+H]+=378。A.5.2(1S，2S，5R)_2_(?；被鵢甲基)_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷_3_羧酸叔丁酯衍生物的脫保護(一般步驟)向(化，25，51)-2-(?；被?甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯衍生物在DCM(lmL/0.2mmo1)中的冷((TC)溶液緩慢添加TFA(5eq)。將反應混合物室溫攪拌5小時，并將該混合物真空濃縮以得到相應脫保護的產(chǎn)物，其可不經(jīng)進一步純化進行使用。3，4-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-([(3，4-二氫-苯并[1，4]二噁英_5_羰基)-氨基]-甲基}-3_氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.68min;[M+H]+=303。6-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(lS，2S，5R)-2_{[(6-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑_5_羰基)-氨基]-甲基}-3_氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.56min;[M+H]+=305。苯并[d]異噁唑-3-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-([(苯并[d]異噁唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.67min;[M+H]+=286。咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-([(咪唑并[2，l_b]噻唑_5_羰基)-氨基]-甲基}_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.57min;[M+H]+=291。苯并[d]異噻唑-3-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]異噻唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.72min;[M+H]+=302。6-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)辛-2-基甲基]-酰胺唑并[2，l-b]噻唑_5-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.62min;[M+H]+=319。3，4-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)通過(lS，2S，5R)-2_{[(6-甲基-頃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-([(3，4-二氫-苯并[1，4]二噁英_5_羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.72min;[M+H]+=317。苯并[d]異噁唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]異噁唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.72min;[M+H]+=300。咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-([(咪唑并[2，l_b]噻唑_5_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.63min;[M+H]+=305。苯并[d]異噻唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]異噻唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.77min;[M+H]+=316。咪唑并[2，l_b]噻唑-6-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2-([(咪唑并[2，l_b]噻唑_6_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.64min;[M+H]+=305。1-甲基-111-吲唑一3-羧酸-[(15，25，510-7-甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)-2_{[(1-甲基_1H_吲唑_3_羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.74min;[M+H]+=313。3，5-二甲基-異噁唑一4-羧酸-[(15，25，51)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(化，25，5尺)-2-{[(3，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-甲基}_7_甲基_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脫保護制備得到。LC-MS:tK=0.63min;[M+H]+=278。A.6(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基-7，7-二氟_3_氮雜_二環(huán)-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成A.6.1(1S，2S，5R)_2_(3_節(jié)基_7，7_二氟_3_氮雜二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基)-異吲哚-l，3-二酮的合成向三苯基膦(1.8g)在干THF(90mL)中的冷溶液逐滴添加含于甲苯(3.15mL)的DEAD40%。然后相繼添加鄰苯二甲酰亞胺(l.Olg)和(3-芐基-7，7，-二氟-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)-甲醇(W003/062265)(1.83g)的干THF(10mL)溶液。將反應混合物室溫攪拌過夜，以EA稀釋，用水洗滌。用飽和NaHC03溶液洗滌有機相，干燥(MgS04)，過濾并濃縮得到粗制的油。FC(正庚烷/EA:7/3至1/1)得到1.73g(64X)成為白色固體的標題化合物。LC-MS:tK=0.87min;[M+H]+=397.47。A.6.2(1S，2S，5R)_2_(7，7_二氟_3_氮雜二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基)-異口引哚-l，3-二酮的合成向(1S，2S，5R)-2-(3-節(jié)基-7，7-二氟-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基)-異吲哚-l，3-二酮(1.73g)、Pd-C10%(1.7g)在干MeOH(146mL)中的懸浮液添加甲酸銨(1.38g)。將反應混合物回流攪拌16小時，冷卻至室溫并在celite墊上過濾。真空濃縮濾出液，在DCM/水之間分配。濃縮水相以得到0.8g(60%)成為白色固體的標題化合物。LC-MS:tK=0.66min;[M+H]+=306.92。A.6.3(lS，2S，5R)-2-[3_(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4_羰基)_7，7_二氟-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-異吲哚-l，3-二酮的合成將2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸(208mg)、(1S，2S，5R)_2_(7，7_二氟_3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮(273mg)、DIPEA(0.41mL)在干DMF(6mL)中的混合物室溫攪拌4小時。將該反應混合物通過制備HPLC直接純化以得到成為油的標題化合物(130mg，28%)。LC-MS:tK=1.02min;[M+H]+=521.99A.6.4(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基-7，7-二氟_3_氮雜_二環(huán)[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成將(lS，2S，5R)-2-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4_羰基)_7，7_二氟_3_氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基)-異吲哚-l，3-二酮(130mg)、肼單水合物(0.078mL)在EtOH(10mL)中的混合物攪拌1小時45分鐘。冷卻至室溫后，真空濃縮該反應混合物，溶解于DCM，用水、鹽水洗滌兩次，干燥(MgS04)，過濾并濃縮得到成為無色油的標題化合物(90mg，92%)，其可不經(jīng)進一步純化用于下一步驟。LC-MS:tK=0.79min;[M+H]+=392實例制備(一般步驟I)向相應羧酸衍生物A-COOH(leq)的DMF(O.6mL/0.2mmo1)溶液相繼添加DIPEA(5eq)和TBTU(leq)。將該反應混合物室溫攪拌15分鐘，然后添加相應(1S，2S，5尺)-2-(?；被鵢甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷衍生物(中間體A.S，leq)的DMF(O.6mL/0.2mmo1)溶液。將混合物攪拌過夜并通過制備HPLC純化以得到相應的終產(chǎn)物。如下實例的化合物已采用一般步驟I制備得到。實例12，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(化，25，51)-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過3，4-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.03min;[M+H]+=518。實例26-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.91min;[M+H]+=520。實例36-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)_[7-甲基_3_(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.95min;[M+H]+=534。實例42，3_二氫_苯并[1，4]二噁英-5-羧酸_(lS，2S，5R)-[7-甲基-3_(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過3，4-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.06min;[M+H]+=532。實例51-甲基-吲唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基_3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過l-甲基-lH-吲唑-3-羧酸-[(lS，2S，5R)-7-甲基_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.07min;[M+H]+=528。實例63，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸-(化，25，510-[7-甲基_3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-2-基甲基]-酰胺通過3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸-[(lS，2S，5R)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.03min;[M+H]+=493。實例7苯并[d]異噁唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3_(2_甲基-5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過苯并[d]異噁唑-3-羧酸-[(化，25，51)-7-甲基_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.07min;[M+H]+=515。實例8苯并[d]異噁唑-3-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4_羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過苯并[d]異噁唑-3-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]_酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.04min;[M+H]+=501。實例9苯并[d]異噻唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2_甲基-5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過苯并[d]異噻唑-3-羧酸-[(化，25，51)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.12min;[M+H]+=531。實例10苯并[d]異噻唑-3-羧酸-(化，25，51)-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4_羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過苯并[d]異噻唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]_酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.08min;[M+H]+=517。實例11咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.95min;[M+H]+=520。實例12咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]_酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.92min;[M+H]+=506。實例13咪唑并[2，l_b]噻唑-6-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3-(2_甲基-5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過咪唑并[2，l_b]噻唑-6-羧酸-[(lS，2S，5R)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.98min;[M+H]+=520。[OSS7]制備例(一般步驟II)向相應羧酸衍生物R3_COOH(leq)的DMF(O.6mL/0.2mmo1)溶液相繼添加DIPEA(5eq)和TBTU(leq)。將反應混合物攪拌15分鐘，然后添加相應3_?；?取代的(1S，2S，5R)-2-(氨基-甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.O]-辛烷衍生物(中間體A.4，leq)或(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮(中間體A.6，leq)的DMF(0.6mL/0.2mmo1)溶液。將混合物攪拌過夜并通過制備HPLC純化以得到相應的終產(chǎn)物。如下實例的化合物已采用一般步驟II制備得到。實例14(1S，2S，5R)-3-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與3-溴_苯甲酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.08min;[M+H]+=554。實例15(1S，2S，5R)_3_氯_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間_甲苯基_噻唑_4-羰基)-3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與3-氯_苯甲酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.14min;[M+H]+=509。實例16(1S，2S，5R)_3_氟_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間_甲苯基_噻唑_4-羰基)-3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與3-氟_苯甲酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.12min;[M+H]+=492。實例17(1S，2S，5R)_3-甲氧基-N-[7-甲基_3-(2_甲基_5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與3-甲氧基_苯甲酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.llmin;[M+H]+=504。實例18(1S，2S，5R)_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間_甲苯基_噻唑_4-羰基)_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與3-(三氟甲基)-苯甲酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.15min;[M+H]+=542。實例19(1S，2S，5R)_3-甲基_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4_羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與3-甲基_苯甲酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.llmin;[M+H]+=488。實例20(1S，2S，5R)_N_[7_甲基_3_(2_甲基_5_間_甲苯基_噻唑_4-羰基)_3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與3-(三氟甲氧基)-苯甲酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.17min;[M+H]+=558。實例216-三氟甲基-吡啶-2-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(2_甲基_5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.14min;[M+H]+=543。實例226-甲基-吡啶-2-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3_(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與6-甲基-吡啶-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.14min;[M+H]+=489。實例236-甲氧基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基_3_(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與6-甲氧基-吡啶-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.13min;[M+H]+=505。實例244-溴-吡啶-2-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基_3-(2_甲基-5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與4-溴-吡啶-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.12min;[M+H]+=555。實例254-氯-吡啶-2-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(2_甲基-5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與4-氯-吡啶-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.llmin;[M+H]+=509。實例264-甲基-吡啶-2-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3_(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與4-甲基-吡啶-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.07min;[M+H]+=489。實例27(1S，2S，5R)-5-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)_3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與5-溴-煙酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.12min;[M+H]+=555。實例28(1S，2S，5R)-5-氯_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間_甲苯基_噻唑_4-羰基)-3_氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與5-氯-煙酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.llmin;[M+H]+=509。實例29(1S，2S，5R)_5-甲基_N_[7-甲基_3_(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4_羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與5-甲基-煙酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=489。實例30苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與苯并呋喃-4-羧酸(M.A.Eissenstat等人J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)的反應制備得到。LC-MS:tK=1.12min;[M+H]+=514。實例312-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸的反應制備得到，2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸可通過以含于水/MeOH混合物的NaOH皂化相應甲酯衍生物合成得到(IshikawaT.等人Heterocycles1994，39，1，371-380)。LC-MS:tK=1.14min;[M+H]+=528。實例322-甲基-苯并噁唑-4-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3_(2_甲基_5_間_甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸的反應制備得到，2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸可通過以含于水/MeOH混合物的NaOH皂化相應甲酯衍生物合成得到(GoldsteinS等人.J.ofHeterocyclic.Chem.1990，27，2，335-336)。LC-MS:tK=1.12min;[M+H]+=529。實例制備(一般步驟I)如下實例的化合物已采用上述一般步驟I制備得到。實例336-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.88min;[M+H]+=536。實例346-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.92min;[M+H]+=550。實例356-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=574。實例366-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)_{7-甲基-3_[2_甲基_5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.97min;[M+H]+=588。實例376-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.89min;[M+H]+=524。實例386-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.93min;[M+H]+=538。實例396-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)_[7-甲基-3_(2_甲基-5-對-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-對-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.96min;[M+H]+=534。實例406-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[3-(2-甲基_5_對-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-對-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.91min;[M+H]+=520。實例416-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.92min;[M+H]+=540。實例426-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.95min;[M+H]+=554。實例436-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.88min;[M+H]+=536。實例446-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.91min;[M+H]+=550。實例456-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基_苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.99min;[M+H]+=548。實例466-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)_{7-甲基-3_[2_甲基_5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.98min;[M+H]+=588。實例476-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.93min;[M+H]+=538。實例486-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{7-甲基-3-[2_甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.92min;[M+H]+=520。實例496-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.98min;[M+H]+=548。實例506-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=534。實例516-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=556。實例526-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.90min;[M+H]+=542。實例536-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑_4-羰基)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.84min;[M+H]+=521。實例546-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的聯(lián)苯基_2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.96and1.Olmin;[M+H]+=499。實例556-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3_(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.98and1.04min;[M+H]+=512。實例566-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基_3-(4'_甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的4'-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.99and1.05min;[M+H]+=512。實例576-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3-(4'-氟-聯(lián)苯基_2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的4'-氟-聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.96and1.Olmin;[M+H]+=517。實例586-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3-(3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.95and1.Olmin;[M+H]+=529。實例596-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3-(4'-氯-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的4'-氯-聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.OOand1.05min;[M+H]+=533。實例606-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]_酰胺與已有市售的聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=485。實例616-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(4'-氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的4'-氟-聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94min;[M+H]+=485。實例626-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.97min,;[M+H]+=499。實例636-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.94and1.Olmin;[M+H]+=515。實例646-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與已有市售的2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.88min;[M+H]+=506。實例656-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.89min;[M+H]+=524。實例666-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基_苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.95min;[M+H]+=534。實例676-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.92min;[M+H]+=540。實例686-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.95min;[M+H]+=574。實例696-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.83min;[M+H]+=521。實例706-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.82min;[M+H]+=525。實例716-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.80min;[M+H]+=507。實例726-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{7-甲基-3_[2_氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2-基甲基}-酰胺通過6_甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-[(化，25，510-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.86min;[M+H]+=535。實例736-甲基-咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{7-甲基_3_[2-氨基_5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.85min;[M+H]+=539。實例746-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{7-甲基_3_[2-氨基_5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺通過6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺與2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.86min;[M+H]+=539。實例75咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-(化，25，510-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸-[(lS，2S，5R)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_2_基甲基]_酰胺與2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.95min;[M+H]+=506。制備例(一般步驟II)如下實例的化合物已采用上述一般步驟II制備得到。實例76(1S，2S，5R)_2-甲基_N_[7-甲基-3_(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑_4_羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-異煙酰胺通過[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛_3-基]-(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與2-甲基-異煙酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.90min;[M+H]+=489。實例772-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與2-甲基-苯并呋喃_4-羧酸(參照路線圖15制備)的反應制備。LC-MS:tK=1.05min;[M+H]+=550.09實例783-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與3-甲基-苯并呋喃_4-羧酸(參照路線圖14制備)的反應制備。LC-MS:tK=1.03min;[M+H]+=550.05實例792，3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，510-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與2，3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.Olmin;[M+H]+=537.99實例802，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與2，3-二氫-苯并二噁英_5-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.OOmin;[M+H]+=553.97實例81苯并噻唑-7-羧酸-(化，25，51)-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與苯并噻唑-7-羧酸(參照路線圖13制備)的反應制備。LC-MS:tK=1.02min;[M+H]+=553.07實例826-甲基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-羧酸-(化，25，510-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與6-甲基-妣咯并[2，l-b]噻唑-7-羧酸(參照路線圖12制備)的反應制備。LC-MS:tK=0.99min;[M+H]+=554.86實例83咪唑并[l，2-a]妣啶-3-羧酸-(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與咪唑并[1，2-a]妣啶-3-羧酸的反應制備。LC-MS:tK=0.89min;[M+H]+=536.06實例841-甲基-lH-吲唑-3-羧酸-(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間_甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與1-甲基-lH-口引唑-3-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=1.02min;[M+H]+=550.12實例856-甲基-咪唑并[2，1_13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺通過(1S，2S，5R)_(2-氨基甲基_7，7_二氟_3_氮雜_二環(huán)[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮與6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸的反應制備得到。LC-MS:tK=0.89min;[M+H]+=556.04II.生物測定體外測定式(I)的化合物的食欲素受體拮抗劑活性可通過如下的實驗方法進行測定。胞內(nèi)鈣離子測定分別將表達人食欲素-1受體和人食欲素-2受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞生長于含300iig/mlG418，100U/ml青霉素，100yg/ml鏈霉素禾口10%熱滅活的胎牛血清(FCS)的培養(yǎng)基(具有L-谷氨酰胺的HamF-12)。將細胞以20，000細胞/微孔接種至384-孔黑色底部潔凈的無菌平板(Greiner)上。接種的平板在37。C下5%C02中孵育過夜。將作為激動劑的人食欲素-A在MeOH:水(1:1)中配制為lmM的儲備溶液，在含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)、NaHC03:0.375g/l和20mMHEPES的HBSS中稀釋為終濃度3nM以供測定。拮抗劑配制為10mM的匿SO儲備溶液，然后在384-孔板中用匿SO稀釋，然后將該稀釋液轉(zhuǎn)移進入含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)、NaHC03:0.375g/l和2mMHEPES的HBSS。在測定當日，向各個微孔添加50ii1染色緩沖液(含1%FCS，2mMHEPES，NaHC03:0.375g/1，5mM丙磺舒(Sigma)和3yM熒光^離子抑制劑fluo-4AM(lmM儲備溶液含于具有10%普朗尼克酸的匿SO)的HBSS)。將384孔板在37。C下5%C02中孵育50分鐘，然后在測量前在室溫下平衡30-120分鐘。在熒光成像平板讀取器(FLIPR2或FLIPRTetra，MolecularDevices)中，向該平板添加體積為10y1/微孔的拮抗劑，孵育10分鐘并最終添加10ii1/微孔激動劑。以1秒的間隔檢測各微孔的熒光，并將熒光峰的高度與用溶媒替代拮抗劑時3nM食欲素-A所誘導的熒光峰的高度相比較。檢測各種拮抗劑的ICs。值(抑制50%的激動響應所需的化合物的濃度)。對于FLIPRTetra采用了非優(yōu)化和優(yōu)化條件。優(yōu)化條件可通過調(diào)節(jié)吸液速度和單胞分配方案(cellsplittingregime)實現(xiàn)。計算得到的化合物的IC5。值可隨著每日細胞測定性能而變化。該種變化已為本領域技術人員所了解。所有示范化合物的拮抗活性(IC5。值)相對受體在2-1640nM范圍內(nèi)，相對0X2受體在3-2516nM范圍內(nèi)。表1顯示了選定的化合物的拮抗活性。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表1中的值采用FLIPR2或如下方式進行測定"FLIPRTetra，非優(yōu)化條件；2)FLIPRTetra，優(yōu)化條件。權(quán)利要求式(I)的化合物其中R1代表氫、(C1-4)烷基或氟；R2代表氫、(C1-4)烷基或氟；R3代表芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基以及鹵素；或者雜芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素以及三氟甲基；A代表R4代表(C1-4)烷基或-NR6R7；R5代表(C1-4)烷基；R6代表氫或(C1-4)烷基；R7代表氫或(C1-4)烷基；且D代表芳基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基以及鹵素；或該種化合物的鹽。F2008800232482C00011.tif,F2008800232482C00012.tif2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R1代表氫或((V4)烷基；且R2代表氫或((V4)烷基；或該種化合物的鹽。3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中A代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或該種化合物的鹽。4.如權(quán)利要求1-3任意一項所述的式(I)的化合物，其中RM戈表甲基或_NH2;或該種化合物的鹽。5.如權(quán)利要求l-4任意一項所述的化合物，其中D代表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自((V4)烷基、((V4)烷氧基、三氟甲基以及鹵素；或該種化合物的鹽。6.如權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，其中RM戈表苯基，其未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C卜4)烷基、((V4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；2，3-二氫-苯并呋喃基；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英基；4H-苯并[1，3]二噁英基；或者異噁唑基、吡啶基、噴唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基或咪唑并[2，l-b]噻唑基基團，其中所述基團未被取代或被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵素和三氟甲基；或該種化合物的鹽。7.如權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物，其選自如下組合2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；苯并[d]異噻唑-3-羧酸-(化，25，51)-[3-(2-甲基_5_間-基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；(1S，2S，5R)-3-溴-N-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(1S，2S，5R)-3-氯-N-[7-甲基-3-(2_甲基-5-間-甲苯基-雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(1S，2S，5R)_3-氟-N-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(1S，2S，5R)-3-甲氧基-N-[7-甲基-3_(2_甲基-5_間-甲苯基雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(lS，2S，5R)-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲基_苯甲酰胺；(lS，2S，5R)-3-甲基-N-[7-甲基-3-(2_甲基-5_間-甲苯基-雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；(lS，2S，5R)-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；6_三氟甲基-吡啶-2-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲氧基-吡啶-2-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；4_溴_吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑+羰基)_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；4_氯_吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；-甲苯基-噻唑-4-羰噻唑-4-羰基)-3-氮噻唑-4-羰基)-3-氮噻唑-4-羰基)-3-氮-噻唑-4-羰基)-3-氮-羰基)-3-氮雜-二環(huán)-噻唑-4-羰基)-3-氮-羰基)-3-氮雜-二環(huán)4-甲基-吡啶-2-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；(1S，2S，5R)-5-溴-N-[7-甲基-3-(2_甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺；(1S，2S，5R)-5-氯-N-[7-甲基-3-(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺；(1S，2S，5R)_5-甲基-N-[7-甲基-3-(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-煙酰胺；苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；[2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；l-甲基-吲唑-3-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；[3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；苯并[d]異噁唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；(1S，2S，5R)-2-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-異煙酰胺；苯并[d]異噁唑-3-羧酸-(化，25，51)-[3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；苯并[d]異噻唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7-甲基-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-[3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)_3-氮雜_二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3_[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3_[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(7-甲基-3-[2_甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，510-[7-甲基-3_(2_甲基_5_對-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-對-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3_[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3_[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(4-乙基-苯基)-2_甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(7-甲基-3-[2_甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-{7-甲基_3-[2_甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3_[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3_[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑_4-羰基)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-[3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-7-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[7-甲基-3-(3'-甲基-聯(lián)苯基_2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7-甲基-3-(4'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7-甲基-3-(4'-氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[7-甲基-3-(4'-氯-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(4'_氟_聯(lián)苯基_2_羰雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；K-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-13]-噻唑-5-羧酸-(15，25，510-[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(4-乙基-苯基)-2_甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(化，25，51)-{3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻甲JL風甲JL風甲_____唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸-(lS，2S，5R)-(7-甲基-3-[2_氨基-5_(3_甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基_5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺；3-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺；[2，3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸-(化，25，51)-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；[2，3-二氫_苯并[1，4]二噁英-5-羧酸_(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3_(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-羧酸_(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[l，2-a]妣啶-3-羧酸-(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-吲唑-3-羧酸-(化，25，51)-[7，7-二氟-3-(2-甲基_5-間-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；以及6-甲基-咪唑并[2，l-b]_噻唑-5-羧酸_(lS，2S，5R)-[7，7-二氟-3_(2_甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；或該種化合物的鹽。8.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽，以及至少一種無治療活性的賦形劑。9.如權(quán)利要求1-7任意一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其用作藥劑。10.如權(quán)利要求l-7任意一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其用于預防或治療選自以下組合的疾病各類睡眠障礙，壓力有關的綜合癥，精神活性物質(zhì)的使用、濫用、尋求和恢復，健康人群及精神和神經(jīng)紊亂者中的認知功能障礙，進食或飲水失調(diào)。11.如權(quán)利要求1-7任意一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽在制備預防或治療選自以下組合的疾病的藥物中的用途各類睡眠障礙，壓力有關的綜合癥，精神活性物質(zhì)的使用、濫用、尋求和恢復，健康人群及精神和神經(jīng)紊亂者中的認知功能障礙，進食或飲水失調(diào)。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的3-氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物其中R1、R2、R3和A如說明書中所定義，及其作為食欲素受體拮抗劑的用途。文檔編號A61P25/00GK101730696SQ200880023248公開日2010年6月9日申請日期2008年7月2日優(yōu)先權(quán)日2007年7月3日發(fā)明者克里斯托弗·博斯,拉爾夫·科貝爾施泰因,汗默德·艾薩維,蒂埃里·西弗朗,馬庫斯·古德申請人:埃科特萊茵藥品有限公司