專利名稱：：具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有阿立哌唑(aripiprazole)的微球、制造該微球的方法、以及含有該微球的可注射水懸浮劑。
背景技術(shù)：
：對于諸如阿立哌唑的藥物的可控釋放，使用由藥物和基礎(chǔ)聚合物組成的微球。多種常規(guī)已知的微球?yàn)榛|(zhì)型，其中藥物基本上均勻地分布在諸如聚合物的基礎(chǔ)基質(zhì)中。例如，基材/藥物基質(zhì)型微顆粒通過將基材和藥物一起溶解在溶劑中，將如此獲得的溶液干燥，然后通過壓縮和破碎而獲得(專利文件1)。然而，當(dāng)此基質(zhì)型微球具有高藥物含量，例如，藥物與基材的重量比為l或更高(即，藥物含量為50wt^或更高)時，藥物構(gòu)成了微球的大部分。因此，大量的藥物還存在于微球的表面上。通常認(rèn)為存在于微球表面上的大量藥物使得不能通過基材控制釋放。根據(jù)另一已知工藝，藥物和基材溶解在諸如二氯甲烷的有機(jī)溶劑中，在含水體系中制備0/W乳液，并且蒸發(fā)二氯甲烷(專利文件2)。[專利文件1]US2004/0247870A1[專利文件2]W094/1098
發(fā)明內(nèi)容輛日脾船迪、nl題根據(jù)本發(fā)明人所進(jìn)行的研究，當(dāng)專利文件2中公開的方法用于高藥物含量時，特別是具有高阿立哌唑含量時，在乳液中出現(xiàn)藥物晶體生長，導(dǎo)致非球形顆粒的產(chǎn)生，但顆粒采取來自藥物晶體的形狀(例如針狀或偏菱形)。因此，該方法不能產(chǎn)生具有球形和核/殼結(jié)構(gòu)的微球(見后面所述的比較例1和2)。考慮到在生產(chǎn)注射制劑中在灌裝期間的可流動性、在注射制劑的給藥期間通過注射器的能力(可注射性)、肌內(nèi)剌激等，微球優(yōu)選具有球形。而且，由于阿立哌唑應(yīng)該以高劑量給藥，要給藥的可注射懸浮劑含有較多量的顆粒。在注射制劑中含有的較多量的顆粒提高了懸浮液的粘度，導(dǎo)致給藥期間可注射性較低。因此，需要諸如聚合物的基材在微球中的比例盡可能地減小，使得微球含有大量的作為活性成分的阿立哌唑。本發(fā)明致力于提供具有高阿立哌唑含量的微球、制造該微球的方法、以及含有該微球的可注射水懸浮劑。馳、口擺祥肖本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究以解決上述問題并獲得以下的發(fā)現(xiàn)。(a)當(dāng)阿立哌唑和生物相容性的聚合物溶解在有機(jī)溶劑中時，在抑制有機(jī)溶劑蒸發(fā)的條件下，將得到的溶液與水在存在或不存在乳化劑的情況下混合以形成乳液，然后在使阿立哌唑在乳液中以球形顆粒的形式沉淀的條件下，從乳液中至少部分地去除有機(jī)溶4劑；意外地，產(chǎn)生了具有核/殼結(jié)構(gòu)的球形微球，其中生物相容性的聚合物包被全部或大部分阿立哌唑顆粒的表面。(b)以此方式獲得的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球具有高阿立哌唑含量。(c)具有核/殼結(jié)構(gòu)和高阿立哌唑含量的微球具有優(yōu)異的緩釋特性。作為基于這些發(fā)現(xiàn)的進(jìn)一步研究的結(jié)果，完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了具有核/殼結(jié)構(gòu)和高阿立哌唑含量的微球、制造該微球的方法、含有該微球的可注射水懸浮劑等，如下面l-20項(xiàng)所顯示。1.—種微球，其具有核/殼結(jié)構(gòu)和球形，(a)所述核包括固態(tài)的阿立哌唑；并且(b)所述殼包被所述核的全部或大部分表面，并且所述殼包括可生物降解的聚合物。2.根據(jù)第1項(xiàng)所述的微球，其中所述阿立哌唑的含量為所述微球的總重量的55_95wt%。3.根據(jù)第1或2項(xiàng)所述的微球，其平均粒徑為20-150ym。4.根據(jù)第1-3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的微球，其中所述殼的平均厚度為0.5-20ym。5.根據(jù)第l-4項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的微球，其中所述可生物降解的聚合物為選自聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物的至少一種。6.根據(jù)第5項(xiàng)所述的微球，其中所述聚乳酸或所述乳酸_乙醇酸共聚物的分子量為5000-200000。7.—種可注射水懸浮劑，包括根據(jù)第l-6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的微球、其載體、和注射用水。8.根據(jù)第7項(xiàng)所述的可注射水懸浮劑，其在注射后在至少l個月的時間內(nèi)釋放阿立哌唑。9.根據(jù)第7或8項(xiàng)所述的可注射水懸浮劑，其中所述載體包括(1)—種或多種懸浮劑，(2)—種或多種等滲劑，禾口(3)任選地包括一種或多種pH調(diào)節(jié)劑。10.—種制造具有核/殼結(jié)構(gòu)和球形的微球(特別是根據(jù)第1項(xiàng)所述的微球)的方法，包括(i)制備含有阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有機(jī)溶劑的溶液；(ii)在抑制所述有機(jī)溶劑蒸發(fā)的條件下，將步驟(i)中獲得的所述溶液與水混合以獲得0/W乳液；以及(iii)在有效地使所述阿立哌唑的球形顆粒沉淀的條件下，至少部分地從所述0/W乳液中去除所述有機(jī)溶劑。11.根據(jù)第IO項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(i)中使用的所述有機(jī)溶劑是與水不混溶的有機(jī)溶劑。12.根據(jù)第10或11項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(ii)中使用的水含有乳化劑。13.根據(jù)第10-12項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(ii)包括以下子步驟(a)在存在或不存在乳化劑的情況下將步驟(i)中獲得的所述溶液分散在水中以形成o/w乳液，5以及(b)在存在或不存在乳化劑的情況下將在子步驟(a)中獲得的所述0/W乳液分散在水中以形成0/W乳液。14.根據(jù)第10-13項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(ii)中，所述0/W乳液在有效抑制所述有機(jī)溶劑蒸發(fā)的低溫條件下產(chǎn)生，并且在步驟(iii)中，在步驟(ii)中獲得的低溫乳液于室溫下在開放體系中攪拌以使所述有機(jī)溶劑揮發(fā)。15.—種治療精神分裂癥的方法，包括對需要此種治療的患者施用根據(jù)第7-9項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的可注射水懸浮劑。16.根據(jù)第7-9項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的可注射水懸浮劑在制造用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。17.根據(jù)第7-9項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的可注射水懸浮劑，用于治療精神分裂癥。18.—種治療精神分裂癥的方法，包括對需要此種治療的患者使用第1-6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的微球。19.根據(jù)第1-6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的微球在制造用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。20.根據(jù)第1-6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的微球，用于治療精神分裂癥。輛日月隨果(a)本發(fā)明的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球具有優(yōu)異的緩釋特性，因?yàn)楹邪⒘⑦哌虻暮说娜炕虼蟛糠直砻姹挥煽缮锝到獾木酆衔镏瞥傻臍に弧?b)此外，由于微球是球形的，它們在可注射水懸浮劑的生產(chǎn)中在灌裝期間具有優(yōu)異的可流動性，并且在可注射水懸浮劑的給藥期間具有優(yōu)異的通過注射器的能力(可注射性)。(c)而且，由于微球具有高阿立哌唑含量，注射制劑中甚至小量的顆粒(微球)的給藥也能施予高劑量的阿立哌唑。(d)由于微球是球形的，當(dāng)它們用于注射制劑中時，懸浮后的結(jié)塊(由沉降顆粒形成硬層)不太可能發(fā)生。因此，即使當(dāng)微球在注射制劑中分散后沉降時，它們也很容易再分散。(e)由于在制造本發(fā)明的微球期間，阿立哌唑和可生物降解的聚合物在有機(jī)溶劑中一次溶解，因此能夠過濾滅菌，并且不需要無菌活性成分；因此，在生產(chǎn)中具有極大的優(yōu)勢。圖1是在實(shí)施例5中獲得的微球的電子顯微鏡圖像。圖2是在實(shí)施例6中獲得的微球的電子顯微鏡圖像。圖3是在參考例1中獲得的阿立哌唑球形顆粒的電子顯微鏡圖像。圖4是在實(shí)施例2中獲得的微球的整個切面的電子顯微鏡圖像，其中兩個三角(▲)之間的層是殼。圖5顯示在實(shí)施例2中獲得的微球的部分切面的放大電子顯微鏡圖像，其中兩個三角(▲)之間的層是殼。圖6是在實(shí)施例5中獲得的微球的整個切面的電子顯微鏡圖像，其中兩個三角6(▲)之間的層是殼。圖7顯示在實(shí)施例5中獲得的微球的部分切面的放大電子顯微鏡圖像，其中兩個三角(▲)之間的層是殼。圖8是在實(shí)施例5中獲得的微球的切面的電子顯微鏡圖像，該微球被切開，浸泡在乙酸溶液(20%)中，洗滌并干燥。圖9是顯示在實(shí)施例5和6中獲得的微球的分解(dissolution)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的圖。圖10是顯示關(guān)于實(shí)驗(yàn)例2的表1和2的結(jié)果的圖。圖11是比較例1中獲得的顆粒的電子顯微鏡圖像。圖12是比較例2中獲得的顆粒的電子顯微鏡圖像。圖13是比較例2中獲得的顆粒的整個切面的電子顯微鏡圖像。圖14顯示比較例2中獲得的顆粒的部分切面的放大電子顯微鏡圖像。具體實(shí)施例方式JI裕亥/離鋪薩如下面的實(shí)施例中獲得的微球的電子顯微鏡圖像(圖1和2)所示，本發(fā)明的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球是球形的。如下面的實(shí)施例中獲得的微球的電子顯微鏡圖像(圖4-7)所示，具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球基本上包括由中央核構(gòu)成的核和包被核的全部或大部分表面的殼。微球的平均粒徑為約20-150iim，并且優(yōu)選約30-100iim。在本說明書中，微球的平均粒徑通過將在下面實(shí)施例中說明的方法測定。本發(fā)明的微球具有優(yōu)異的緩釋特性。趁核基本上含有固態(tài)的阿立哌唑，具有球形并形成本發(fā)明的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球的中央核(參見圖4-7)。通常，核基本上由固態(tài)的阿立哌唑組成，但可另外地含有將在下面說明的可生物降解的聚合物。因此，核基本上主要由阿立哌唑或阿立哌唑和可生物降解的聚合物的混合物組成。而且，如后面將要說明的，當(dāng)在制造期間使用乳化劑時，核有時候可進(jìn)一步含有乳化劑。相對于微球的總重量，核中含有的阿立哌唑的量非常高。一般來說，阿立哌唑含量相對于微球的總重量為約55-95wt^，優(yōu)選約60-90wt^，并且更優(yōu)選約60_80wt%。整個微球的阿立哌唑含量通過將在下面實(shí)施例中說明的方法測定。核中包含的固態(tài)阿立哌唑的形式不受限制，只要其為固體，但一般來說它是無定形固體(尤其是球形非晶固體)。在某些情況下，阿立哌唑可以以眾多細(xì)顆粒(初級顆粒)的聚集物、晶體等的形式存在。這些形式的阿立哌唑優(yōu)選具有球形。査殼基本上包被上述核的整個表面(參見圖4-7)。然而，在某些情況下，殼可以包被核的大部分表面，例如，約80-90%的核表面，并且核可以部分地暴露。殼基本上由可生物降解的聚合物組成。殼可另外地含有少量的上述阿立哌唑。因此，殼基本上主要由可生物降解的聚合物或阿立哌唑和可生物降解的聚合物的混合物組7成。而且，如在后面將說明的，當(dāng)在制造期間使用乳化劑時，殼有時候可進(jìn)一步含有乳化劑。然而，一般地，本發(fā)明的微球的殼主要由可生物降解的聚合物制成(即，基本上由可生物降解的聚合物組成)，而核主要由阿立哌唑制成(即，基本上由阿立哌唑組成)。可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)殼的平均厚度，使得核中含有的阿立哌唑的量相對于微球的總重量為約55-95wt%，優(yōu)選約60-90wt%，并且更優(yōu)選60_80wt%，從而獲得所需的緩釋特性。例如，平均厚度為約0.5-20iim，優(yōu)選約1-10iim，并且更優(yōu)選約1-5ym。在圖4-7的每張圖中，兩個三角(▲)之間的距離表示殼的厚度。殼的平均厚度是通過將在下面實(shí)施例中說明的方法測定的值。任何可生物降解的聚合物可用來形成殼，至少它們在機(jī)體內(nèi)逐漸分解以提供所需的緩釋特性?？缮锝到獾木酆衔锏膶?shí)例包括聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸_乙醇酸共聚物、聚檸檬酸、聚蘋果酸、乳酸_天冬氨酸共聚物、乳酸_羥基己酸共聚物、乙醇酸_羥基己酸共聚物、聚丙內(nèi)酯、聚丁內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚(對二氧環(huán)己酮)、聚(a-氰基丙烯酸酯)、聚(13_羥基丁酸)、聚三亞甲基草酸酯、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚碳酸乙烯酯、聚-Y-芐基-L-谷氨酸、聚(L-丙氨酸)和聚藻酸、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚(氨基酸)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇、聚氨酯、和類似的均聚物、以及其共聚物。其中，優(yōu)選聚乳酸和乳酸/乙醇酸共聚物。用于形成殼的這些可生物降解的聚合物可單獨(dú)使用或者兩種或多種組合使用。當(dāng)使用聚乳酸或乳酸_乙醇酸共聚物時，其分子量可適當(dāng)?shù)剡x自寬范圍，例如，約5000-200000，優(yōu)選約20000-150000，并且更有選約50000-120000。本文中的上述分子量為使用聚苯乙烯作為標(biāo)準(zhǔn)品，通過凝膠滲透色譜(GPC)測定的聚苯乙烯當(dāng)量數(shù)均分子量。在乳酸-乙醇酸共聚物中，乳酸與乙醇酸的比率(丙交酯乙交酯)不受限制，并且可適當(dāng)?shù)剡x自寬范圍。一般來說，乳酸與乙醇酸的摩爾比(丙交酯乙交酯)為約99:i至50:50，并且優(yōu)選約99:1至75:25。適當(dāng)?shù)木廴樗峥梢允蔷?D-乳酸)、聚(L-乳酸)、和聚(DL-乳酸)中的任何一種，并且優(yōu)選聚(DL-乳酸)。適當(dāng)?shù)娜樗?乙醇酸共聚物可以是D-乳酸-乙醇酸共聚物、L-乳酸_乙醇酸共聚物、和DL-乳酸-乙醇酸共聚物中的任何一種，并且優(yōu)選DL-乳酸-乙醇酸共聚物。除了上述可生物降解的聚合物以外，殼可任選地含有不可降解的生物相容聚合物。制造工藝制造本發(fā)明的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球的方法包括以下的步驟(i)制備含有阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有機(jī)溶劑的溶液；(ii)在抑制有機(jī)溶劑蒸發(fā)的條件下將步驟(i)中獲得的溶液與水混合以獲得水包油謂乳液;以及(iii)在有效地使阿立哌唑的球形顆粒沉淀的條件下從0/W乳液中至少部分地去除有機(jī)溶劑。歩驟(i)首先，阿立哌唑和可生物降解的聚合物溶解在有機(jī)溶劑中以獲得均相溶液。阿立哌唑的晶體形式不受限制?？捎玫氖且凰衔镄问?阿立哌唑水合物A)或已知以無水晶體B、無水晶體C、無水晶體D、無水晶體E、無水晶體F、無水晶體G等的形式存在的多種無水形式。這些晶體形式可單獨(dú)使用或者兩種或多種組合使用。有機(jī)溶劑不受限制，只要它可溶解阿立哌唑和可生物降解的聚合物。此類有機(jī)溶劑的實(shí)例包括氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳、和類似的鹵代烴；乙醚、異丙醚、和類似的醚；乙酸乙酯、乙酸丁酯、和類似的脂肪酸酯；苯、甲苯、二甲苯、和類似的芳香烴；乙醇、甲醇、異丙醇、和類似的醇；乙腈和類似的腈；二甲基甲酰胺和類似的酰胺；及其混合物等。其中，優(yōu)選水不混溶的有機(jī)溶劑，尤其是二氯甲烷。阿立哌唑相對于有機(jī)溶劑的濃度通常為約0.1-20%(W/V)、優(yōu)選約1-10%(W/V)，并且更優(yōu)選約3_7%(W/V)。作為阿立哌唑的濃度單位，"％(W/V)"指阿立哌唑的重量相對于有機(jī)溶劑的體積的百分比。例如，lg阿立哌唑在100ml有機(jī)溶劑中表示為1%(W/V)?？缮锝到獾木酆衔锵鄬τ谟袡C(jī)溶劑的濃度通常為約0.1-10%(W/V)，優(yōu)選約0.5-5%(W/V)，并且更優(yōu)選約1-3%(W/V)?？蛇m當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)使用的可生物降解的聚合物的量，使得核的阿立哌唑含量相對于微球的總重量為約55-95wt^，優(yōu)選約60-90wt^，且更優(yōu)選60_80wt%;從而獲得所需的緩釋特性。歩驟(ii)下一步，在步驟(i)中獲得的溶液(含阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有機(jī)溶劑)與水混合以獲得其中溶液均勻地分散在水中的0/W乳液。當(dāng)步驟(i)中使用水不混溶有機(jī)溶劑時，步驟(i)中獲得的溶液難以與水混溶，并且因此以小液滴的形式分散在水中。當(dāng)在步驟(i)中使用水混溶溶劑時，通過使用乳化劑將步驟(i)中獲得的溶液分散為微團(tuán)。步驟(i)中獲得的溶液相對于水的比例不受限制，只要可形成具有所需粒徑的0/W乳液。通常，溶液相對于水的量為約0.l-20wt^，優(yōu)選約0.5-10wt^，并且更優(yōu)選約l-5wt%。不管步驟(i)中使用的有機(jī)溶劑為水混溶或水不混溶的，都可將乳化劑加入至水中。可使用任何乳化劑，只要它們可形成0/W乳劑，優(yōu)選穩(wěn)定的0/W乳液。此類乳化劑的實(shí)例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、和類似的陰離子表面活性劑；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，和類似的非離子表面活性劑；聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、明膠、透明質(zhì)酸和類似物。這些乳化劑可單獨(dú)使用或者兩種或多種組合使用。當(dāng)使用乳化劑時，濃度不受限制，并且可選自寬范圍，例如，相對于水的量為約0.0001-20wt^，優(yōu)選約0.001-10wt^，并且更優(yōu)選約0.001_5wt%。在不使有機(jī)溶劑和水凍結(jié)以及抑制有機(jī)溶劑蒸發(fā)的溫度條件下形成0/W乳液。合適的溫度取決于有機(jī)溶劑的類型。例如，在使用二氯甲烷作為有機(jī)溶劑的情況下，在大氣壓下，溫度一般為約0-18"，并且優(yōu)選約0-15°C。制備0/W乳液的方法不受限制，并且可使用其中上述溶液(含有阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有機(jī)溶劑)作為合適大小的液滴或微團(tuán)分散在水中的任何方法。例如，0/W乳液可通過以下方法制備使用均化器或類似裝置以適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速將上述溶液和水的混合物攪拌以將溶液在水中碎化，或?qū)⑸鲜鋈芤汉退幕旌衔镆怨潭ǖ乃俾释ㄟ^諸如陶瓷濾器的具有小通孔的濾器以使溶液碎化，或?qū)⑸鲜鋈芤阂怨潭ǖ乃俾释ㄟ^諸如陶瓷濾器的具有小通孔的濾器以使溶液碎化并且然后將碎化溶液與水混合。如果需要，可以通過多個子步驟執(zhí)行步驟(ii)中乳液的形成。例如，當(dāng)通過兩個子步驟執(zhí)行步驟(ii)時，在子步驟(a)中，在存在或不存在乳化劑的情況下將步驟(i)中獲得的溶液分散在水中以形成0/W乳液，并且在子步驟(b)中，在存在或不存在乳化劑的情況下將在得到的0/W乳液進(jìn)一步分敷在水中以形成0/W乳液。而且，如果需要，步驟(ii)可以通過包括這兩個子步驟的三個或更多個子步驟來執(zhí)行。在通過類似這樣的多個子步驟形成0/W乳液的情況下，步驟(i)中獲得的溶液相對于子步驟中使用的水的總量的比例不受限制，只要可獲得具有所需粒徑的o/w乳液即可，并且通常為約0.l-20wt^，優(yōu)選約0.5-10wt^，更優(yōu)選約l-5wt%。上面提到的乳化劑可作為乳化劑用于每個子步驟中。在每個子步驟中乳化劑的濃度不特別地限制，并且可選自寬范圍。該濃度一般基于水的量約為0.0001-20wt^，優(yōu)選約0.001-10wt^，更優(yōu)選約0.001_5wt%。當(dāng)通過此多個子步驟執(zhí)行步驟(ii)時，在有機(jī)溶劑和水不凍結(jié)以及抑制有機(jī)溶劑蒸發(fā)的溫度條件下進(jìn)行每個子步驟。合適的溫度取決于有機(jī)溶劑的類型。例如，在使用二氯甲烷作為有機(jī)溶劑的情況下，在大氣壓下，溫度一般為約0_18°C，并且優(yōu)選約0_15°C?？墒褂枚喾N方法調(diào)節(jié)在步驟(ii)中獲得的0/W乳液中液滴或微團(tuán)的大小。例如，可通過用上述均化器或類似裝置執(zhí)行高速處理，或通過使其經(jīng)過具有小孔徑的濾器而減小其大小?？赏ㄟ^增加上述有機(jī)溶劑中阿立哌唑和可生物降解的聚合物的含量來增加液滴或微團(tuán)的大小。當(dāng)減小液滴或微團(tuán)的大小以獲得具有較小粒徑的微球時，較大的比表面積增加了殼材料的需要量，使得殼更薄。液滴或微團(tuán)中可生物降解的聚合物的比例越大，則殼越厚。可通過適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)溶液中的阿立哌唑含量、乳液中液滴或微團(tuán)的大小(微球的大小)等來調(diào)節(jié)核的大小。歩驟(iii)從步驟(ii)中獲得的0/W乳液中至少部分地去除有機(jī)溶劑，得到具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球的水懸浮液，在該微球中阿立哌唑的全部或大部分表面由可生物降解的聚合物包被。可通過多種方法至少部分地去除有機(jī)溶劑，例如，通過將上述乳液在大氣壓下加熱，或通過將乳液置于室溫下。在這些方法中，使用的有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)優(yōu)選低于水的沸點(diǎn)。在步驟(iii)中，在有效地使阿立哌唑以球形顆粒的形式沉淀的條件下執(zhí)行從0/W乳液中去除至少一部分有機(jī)溶劑是很重要的。有效地使阿立哌唑的球形顆粒沉淀的條件可通過使有機(jī)溶劑逐漸揮發(fā)而去除至少一部分有機(jī)溶劑來實(shí)現(xiàn)。據(jù)推測，以此方式通過逐漸去除至少一部分有機(jī)溶劑，在每個液滴中以較高濃度存在的阿立哌唑優(yōu)先地作為球形顆粒沉淀，然后可生物降解的聚合物沉積在阿立哌唑的球形顆粒的表面上，從而由此形成微球的核/殼結(jié)構(gòu)。使有機(jī)溶劑逐漸揮發(fā)的一種典型方式是在大氣壓下并在室溫下攪拌步驟(ii)中獲得的低溫0/W乳液，從而使0/W乳液達(dá)到室溫，從而使至少一部分有機(jī)溶劑逐漸揮發(fā)。從步驟(iii)中的0/W乳液迅速去除有機(jī)溶劑導(dǎo)致阿立哌唑和可生物降解的聚合物同時沉淀，從而形成阿立哌唑和可生物降解的聚合物的基質(zhì)，或?qū)е掳⒘⑦哌蚓w生長。在步驟(iii)中，去除有機(jī)溶劑直至產(chǎn)生本發(fā)明的微球。例如，在大氣壓下，在使用二氯甲烷作為有機(jī)溶劑的情況下，執(zhí)行攪拌，一般1-24小時，優(yōu)選2-12小時。注意，步驟(ii)和步驟(iii)可作為一系列步驟執(zhí)行。例如，在步驟(ii)中，步驟(i)中獲得的有機(jī)溶劑溶液與水在抑制溶劑蒸發(fā)的條件下(一般在低溫下)混合以獲得其中溶劑均勻分散的低溫0/W乳液；然而，不需要保證0/W乳液的均勻度，并且可使用不十分均勻的乳液開始在室溫下的攪拌。在這種情況下，有機(jī)溶劑的揮發(fā)和均勻乳液的形成同時進(jìn)行。由于步驟(iii)中獲得的微球存在于水中，因此它們可通過使用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x微球，例如過濾，然后將獲得的微球進(jìn)行風(fēng)干、減壓干燥、凍干或類似處理而分離。干燥的微球可根據(jù)需要被篩分以具有所需的平均粒徑。在本發(fā)明的制造工藝中，由于阿立哌唑和可生物降解的聚合物在上面的步驟(i)中在有機(jī)溶劑中一次溶解，因此能夠過濾滅菌，使得允許使用未滅菌的散裝阿立哌唑粉。因此，生產(chǎn)工藝具有極大的優(yōu)勢。可注射水懸浮劑如從下面的實(shí)驗(yàn)例很清楚地看到，本發(fā)明的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球具有優(yōu)異的緩釋特性。此外，由于微球?yàn)榍蛐?，因此在生產(chǎn)注射制劑中在灌裝期間它們具有優(yōu)異的可流動性，并且在注射制劑的給藥期間具有優(yōu)異的可注射性。而且，由于微球具有高阿立哌唑含量，注射制劑中少量顆粒(本發(fā)明的微球)的給藥就能夠施予高劑量的阿立哌唑。因此，本發(fā)明提供一種治療精神分裂癥的方法，包括向需要此治療的患者施用本發(fā)明的微球。本發(fā)明還提供本發(fā)明的微球在制造用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療精神分裂癥的微球。此外，本發(fā)明的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球可適當(dāng)?shù)赜糜诳勺⑸渌畱腋┲?。本發(fā)明的可注射水懸浮劑含有本發(fā)明的微球、其載體和注射用水?？勺⑸渌畱腋┲形⑶虻牧坎皇芟拗?，只要微球分散在注射制劑中即可。例如，注射制劑的微球含量為約5-50wt^，優(yōu)選約10-40wt^，且更優(yōu)選約10-30wt%。本發(fā)明的可注射水懸浮劑中含有的載體含有(a)至少一種懸浮劑，(b)至少一種等滲劑，禾口(c)任選地含有至少一種pH調(diào)節(jié)劑。(a)懸浮劑可注射水懸浮劑中含有的懸浮劑的實(shí)例包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和類似物。適合在用于本發(fā)明的微球的載體中使用的其他懸浮劑的實(shí)例包括多種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)品、和表面活性劑(包括非離子和離子表面活性劑)，諸如十六烷基氯化吡啶鎗、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷酯類)、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍膠、硬11脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇(cetostearylalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙醇醚，如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如，市售的Tweens(注冊商標(biāo))，如Tween20(注冊商標(biāo))和Tween80(注冊商標(biāo))(ICISpecialtyChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowaxs3350(注冊商標(biāo))和1450(注冊商標(biāo))、和Carbopol934(注冊商標(biāo))(UnionCarbide))，十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非結(jié)晶纖維素、硅酸鋁鎂鹽、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、具有環(huán)氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3_四甲基丁基)-苯酚聚合物(也稱為四丁酚醛、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，PluronicsF68(注冊商標(biāo))和F108(注冊商標(biāo))，其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic908(注冊商標(biāo))，也稱為Poloxamine908(注冊商標(biāo))，其是由環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷順序地加成至乙二胺上得到的四官能化嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsi卯a(chǎn)ny，N.J.));帶電荷的磷脂，諸如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磺基琥珀酸二辛酯(DOSS);Tetronic1508(注冊商標(biāo))(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯(例如，Aerosol0T(注冊商標(biāo))，其是磺基琥珀酸鈉的二辛基酯(AmericanCyanamid));DuponolP(注冊商標(biāo))，其是十二烷基硫酸鈉(DuPont);TritonsX-200(注冊商標(biāo))，其是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas);CrodestasF-110(注冊商標(biāo))，其是蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrockInc.);對異壬基苯氧基聚_(縮水甘油)，也稱為Olin-IOG(注冊商標(biāo))或Surfactant10-G(注冊商標(biāo))(OlinChemicals,Stamford,Conn.);CrodestasSL-40(注冊商標(biāo))(Croda，Inc.);和SA90HC0，其是C18H37CH2(CON(CH3))_CH2(CH0H)4(CH20H)2(EastmanKodakCo.);癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-癸基-13-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基-13-D-吡喃麥芽糖苷；n-十二烷基_P-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基_P-D-麥芽苷凍?；鵢N_甲基葡糖酰胺；n-庚基_13-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基_P_D_硫葡糖苷；n_己基-P-D_吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-壬基_13-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基_N_甲基葡糖酰胺；n-辛基-13-D-吡喃葡萄糖苷；辛基_13-D-硫代吡喃葡萄糖苷；和類似物。這些懸浮劑的大多數(shù)是已知的藥物賦形劑，并且在例如，由TheAmericanPharmaceuticalAssociation禾口ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain聯(lián)合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形齊U手冊)(ThePharmaceuticalPress,1986)中詳細(xì)說明。這些懸浮劑是市售的，并且可通過本領(lǐng)域中公知的技術(shù)制造。這些懸浮劑可單獨(dú)使用或者兩種或多種組合使用。懸浮劑的量不受限制，只要其在注射制劑中使用是可接受的，并且可被調(diào)節(jié)至足以在可注射水懸浮劑中懸浮本發(fā)明的微球的量。其量一般為每ioo重量份的包含在本發(fā)明的注射制劑中的注射用水，O.01-20重量份，優(yōu)選0.1-10重量份。(b)等滲劑本發(fā)明的可注射水懸浮劑中含有的等滲劑不受限制，只要它可使注射制劑等滲。此類等滲劑的實(shí)例包括甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇、福壽糖醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、12以及類似的多元醇；甲醇、乙醇、異丙醇、和類似的一元醇；阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脫氧核糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、巖藻糖、和類似的單糖；蔗糖、麥芽糖、乳糖、纖維二糖、海藻糖、和類似的二糖；麥芽三糖、棉子糖、水蘇糖、和類似的低聚糖；甘氨酸、亮氨酸、精氨酸、和類似的氨基酸；或其衍生物。這些等滲劑可單獨(dú)使用或者兩種或多種組合使用。等滲劑的量不受限制，只要其在注射制劑中使用是可接受的，并且可被調(diào)節(jié)為足以使可注射水懸浮劑與體液等滲的量。該量一般為每ioo重量份的包含在本發(fā)明的注射制劑中的注射用水，O.1-20重量份，優(yōu)選0.5-15重量份。(c)oH調(diào)節(jié)劑可注射水懸浮劑可任選地含有pH調(diào)節(jié)劑，其用量可有效地將水懸浮液的pH調(diào)節(jié)至約2-12的范圍，且優(yōu)選約為7。pH調(diào)節(jié)劑可以是酸或堿，取決于可注射水懸浮劑的pH需要被提高還是降低以達(dá)到所需的約為7的中性pH。當(dāng)pH需要降低時，適當(dāng)?shù)膒H調(diào)節(jié)劑可以是，例如，鹽酸、乙酸、和類似的酸性pH調(diào)節(jié)劑；其中優(yōu)選鹽酸。當(dāng)pH需要提高時，適當(dāng)?shù)膒H調(diào)節(jié)劑可以是，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、和類似的堿性PH調(diào)節(jié)劑；其中優(yōu)選氫氧化鈉。本發(fā)明的可注射水懸浮劑用于治療人類患者的精神分裂癥和相關(guān)的障礙，諸如雙相障礙和癡呆癥。注射制劑以單次注射或多次注射給藥，其中在一次給藥后，基本上至少1個月內(nèi)不需要另外再次給藥。注射制劑優(yōu)選經(jīng)肌內(nèi)給藥，盡管皮下注射也是可接受的?？勺⑸渌畱腋┑拿看谓o藥劑量為約0.l-5ml，且優(yōu)選約0.5-3ml。由此，本發(fā)明提供一種治療精神分裂癥的方法，包括向需要此治療的患者施用可注射水懸浮劑。本發(fā)明還提供可注射水懸浮劑在制造用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療精神分裂癥的可注射水懸浮劑。[實(shí)施例]將在下面參照實(shí)施例、參考例、比較例和實(shí)驗(yàn)例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。除非另外指明，在實(shí)施例、參考例、比較例和實(shí)驗(yàn)例中，"％"指"wt%"。在實(shí)施例、參考例和比較例中，根據(jù)下列方法測定物理性能?？缮锝到獾木酆衔锏姆肿訒灴缮锝到獾木酆衔锏姆肿恿渴鞘褂镁郾揭蚁┳鳛闃?biāo)準(zhǔn)品，通過凝膠滲透色譜(GPC)測定的聚苯乙烯當(dāng)量數(shù)均分子量。微球的平均粒徑采用激光衍射粒徑分析儀(SALD-3000J，由ShimadzuCorp.制造)測定平均粒徑。在下列的實(shí)施例中，對獲得的微球所測量的平均粒徑均在20-150ym的范圍內(nèi)。微球的阿立哌唑含暈微球溶解在丙酮中并充滿HPLC流動相，通過HPLC測定阿立哌唑的量。通過將1.59g無水硫酸鈉溶解在560ml水中，并將該溶液與330mL乙腈和110mL甲醇混合而制備流動相。殼的平均厚度微球包埋在石蠟中，并在滑動切片機(jī)(SM2000R，由LEICA制造)上切片以在電子顯微鏡下觀察。在電子顯微鏡圖像中，在殼的5個任意位置處測量厚度，以計(jì)算平均值作為殼的平均厚度。實(shí)施例1(i)阿立哌唑水合物(100mg)和約66mg的聚乳酸(分子量20，000)溶解在2ml二氯甲烷中。(ii)將二氯甲烷溶液加入至20mL1%聚乙烯醇(PVA)水溶液中，同時用冰冷卻，并且混合物使用均化器(商品名PolytronHomogenizerPT3000，由KINEMATICA制造)以2000rpm乳化1分鐘，以獲得0/W乳液。將得到的0/W乳液加入至以400rpm攪拌的80mL1%PVA水溶液(約l(TC)中，以獲得0/W乳液。(iii)將獲得的0/W乳液(約l(TC)置于200mL玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液攪拌過夜。結(jié)果，確認(rèn)有顆粒的沉淀。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒(本發(fā)明的微球)的平均粒徑為38.0iim，且微球的阿立哌唑含量為57.8%。實(shí)施例2將阿立哌唑水合物(100mg)和約25mg的聚乳酸(分子量約100，000)溶解在2ml二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液加入至以400rpm攪拌的100mL1%PVA水溶液(約l(TC)中，以獲得0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約l(TC)置于200mL玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液攪拌過夜。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒(本發(fā)明的微球)。得到的微球的阿立哌唑含量為72.7%。為了觀察顆粒的內(nèi)部，獲得的微球被包埋在石蠟中，并在滑動切片機(jī)上切片以便在電子顯微鏡下觀察。獲得的電子顯微鏡圖像顯示在圖4和5中。結(jié)果，在表面上觀察到厚度為幾微米的層(殼)。在圖4和5中，兩個三角(▲)之間的距離表示殼的厚度。實(shí)施例3將阿立哌唑水合物(100mg)和約66mg的聚乳酸(分子量約100，000)溶解在2ml二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液加入至以400rpm攪拌的100mL1%PVA水溶液(約l(TC)中，以獲得0/W乳液。獲得的0/W乳液(約l(TC)置于200mL玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液攪拌過夜。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒(本發(fā)明的微球)。得到的微球的阿立哌唑含量為56.9%。實(shí)施例4將阿立哌唑水合物(100mg)和約llmg的聚乳酸(分子量約100，000)溶解在2ml二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液加入至以400rpm攪拌的100mL1%PVA水溶液(約l(TC)中，以獲得0/W乳液。獲得的0/W乳液(約l(TC)置于玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液攪拌過夜。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒(本發(fā)明的微球)。得到的微球的阿立哌唑含量為89.6%。14實(shí)施例5將阿立哌唑水合物(100mg)和約25mg的聚乳酸(分子量約100，000)溶解在2ml二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液加入至20mL1%PVA水溶液中，同時用冰冷卻，并且混合物使用Polytron均化器以2000rpm攪拌1分鐘。將得到的液體加入至以400rpm攪拌的80mL1%PVA溶液(約10°C)中，以獲得0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約10°C)置于200mL玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液攪拌過夜。隨后，用10m過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒(本發(fā)明的微球)。得到的顆粒的平均粒徑為64.9iim，且微球的阿立哌唑含量為79.7%。得到的顆粒的電子顯微鏡圖像顯示在圖1中。從圖l清楚地看出，獲得的顆粒(本發(fā)明的微球)是球形的。下一步，為了觀察顆粒的內(nèi)部，將獲得的微球被包埋在石蠟中，并在滑動切片機(jī)上切片以便在電子顯微鏡下觀察。電子顯微鏡圖像顯示在圖6和7中。結(jié)果，如圖6和7所示，在表面上觀察到厚度為幾微米的層(殼)。在圖6和7中，兩個三角(A)之間的距離表示殼的厚度。此外，將切下的顆粒在不溶解聚乳酸但僅溶解阿立哌唑的乙酸溶液(20%)中浸泡l小時，用純凈水洗滌，并在電子顯微鏡下觀察。電子顯微鏡圖像顯示在圖8中。結(jié)果，從圖8清楚地看出，僅核被溶解，而殼沒有溶解。這表明，在本發(fā)明的微球中，殼主要由聚乳酸組成，而核主要由阿立哌唑組成。實(shí)施例6將阿立哌唑水合物(100mg)和約25mg的聚乳酸(分子量約100，000)溶解在2ml二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液加入至20mL1%PVA水溶液中，同時用冰冷卻，并且混合物使用Polytron均化器以2000rpm攪拌1分鐘。將得到的液體加入至以400rpm攪拌的80mL1%PVA水溶液(約l(TC)中，以獲得0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約l(TC)置于200mL玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液攪拌4小時。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒的平均粒徑為55.1iim。得到的顆粒的電子顯微鏡圖像顯示在圖2中。從圖2清楚地看出，顆粒(本發(fā)明的微球)是球形的。實(shí)施例7將阿立哌唑水合物(400mg)和約125mg的聚乳酸(分子量約100，000)溶解在lOmL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通過孔徑為10ym的shirasu多孔玻璃濾器，并與500mL1%PVA水溶液(約l(TC)混合以制備0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約l(TC)置于1L玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液以400rpm攪拌4小時。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒(本發(fā)明的微球)的平均粒徑為78.4iim。實(shí)施例8將阿立哌唑水合物(400mg)和約125mg的聚乳酸(分子量100，000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通過孔徑為20ym的shirasu多孔玻璃濾器，并與15500mL1%PVA水溶液(約10°C)混合以制備0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約10°C)置于1L玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液以400rpm攪拌4小時。隨后，用10m過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒(本發(fā)明的微球)的平均粒徑為129.3ym。實(shí)施例9將阿立哌唑水合物(400mg)和約125mg的聚乳酸(分子量100，000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通過孔徑為15ym的shirasu多孔玻璃濾器，并與500mL1%PVA水溶液(約10°C)混合以制備0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約10°C)置于1L玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液以400rpm攪拌4小時。隨后，用10m過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒(本發(fā)明的微球)的平均粒徑為125.5ym。實(shí)施例10將阿立哌唑水合物(400mg)和約125mg的乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25(摩爾比)，分子量約63，800)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通過孔徑為10iim的shirasu多孔玻璃濾器，并與500mL1%PVA水溶液(約10°C)混合以制備0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約l(TC)置于1L玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液以400rpm攪拌3小時。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒在4(TC下真空干燥以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒(本發(fā)明的微球)的平均粒徑為69.3ym，且微球的阿立哌唑含量為72.0%。實(shí)施例11將阿立哌唑水合物(500mg)和約125mg的乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25(摩爾比)，分子量約63，800)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通過孔徑為10iim的shirasu多孔玻璃濾器，并與500mL1%PVA水溶液(約10°C)混合以制備0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約l(TC)置于1L玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液以400rpm攪拌3小時。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒在4(TC下真空干燥并用150iim篩進(jìn)行篩分以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒(本發(fā)明的微球)的平均粒徑為85.5iim，且微球的阿立哌唑含量為75.2%。實(shí)施例12將阿立哌唑水合物(500mg)和約125mg的聚乳酸(分子量100，000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通過孔徑為10ym的shirasu多孔玻璃濾器，并與500mL1%PVA水溶液(約10°C)混合以制備0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約10°C)置于1L玻璃燒杯中。然后玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液以400rpm攪拌3小時。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒在4(TC下真空干燥以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒(本發(fā)明的微球)的平均粒徑為89.2ym，且微球的阿立哌唑含量為75.8%。實(shí)施例13將阿立哌唑水合物(500mg)和約125mg的聚乳酸(分子量100，000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通過孔徑為10ym的shirasu多孔玻璃濾器，并與500mL1%PVA水溶液(約10°C)混合以制備0/W乳液。將獲得的0/W乳液(約10°C)置于1L玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液在室溫下以400rpm攪拌3小時。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒在4(TC下真空干燥并用150iim篩進(jìn)行篩分以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒(本發(fā)明的微球)的平均粒徑為78.1iim，且微球的阿立哌唑含量為75.6%。參考例1將阿立哌唑水合物(100mg)溶解在2ml二氯甲烷中，并且將該溶液逐滴加入至以400rpm攪拌的100mL1%PVA水溶液(約l(TC)中，以獲得0/W乳液(約l(TC)。將獲得的0/W乳液(約l(TC)置于200mL玻璃燒杯中。燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液攪拌過夜。隨后，用10iim過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒。得到的顆粒的電子顯微鏡圖像顯示在圖3中。從圖3清楚地看出，阿立哌唑顆粒是球形的。實(shí)驗(yàn)例1根據(jù)日本藥典，使用槳法(paddlemethod)進(jìn)行分解實(shí)驗(yàn)。具體地，測量出約50mg實(shí)施例5和6的微球(以阿立哌唑酸酐計(jì)算)，并加入至900mL0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液中，使用槳法以100rpm進(jìn)行分解實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示在圖9中。從圖9清楚地看出，實(shí)施例5和6的微球顯示分解至少兩個月。實(shí)驗(yàn)例2將微球施予兔子，并測定阿立哌唑的血濃度。更具體地，將實(shí)施例11中獲得的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球(此后稱為PLGAMS)和實(shí)施例13中獲得的聚乳酸(PLA)微球(此后稱為PLAMS)分別分散在含有0.75%氯化鈉的1.5%羧甲基纖維素鈉水溶液中，使得阿立哌唑含量變?yōu)?0%(W/V)。獲得的懸浮液以如下方式皮下注射至每只兔子的頸后區(qū)中阿立哌唑的劑量為25mg/kg。在給藥后收集84天的兔血樣。測定阿立哌唑血濃度(均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(S.D.))。表1顯示對于"PLAMS"的結(jié)果，表2顯示對于"PLGAMS"的結(jié)果。17圖10顯示表1和2的數(shù)據(jù)的圖。如圖10中所示，在84天內(nèi)兔血中的阿立哌唑濃度始終較高。血濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>有降低，并且據(jù)推測，血濃度在3個月或更長的時間內(nèi)仍將保持在高水平。比較例1將阿立哌唑水合物(約100mg)和約66mg的乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=50/50(摩爾比)，分子量約20，000)溶解在2mL二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液加入至以400rpm攪拌的lOOmL1%聚乙烯醇(PVA)水溶液(23°C)中，以制備0/W乳液(約23°C)。將獲得的0/W乳液(約23°C)置于玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將乳液以400rpm攪拌32小時。隨后，用10m過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒。如圖ll所示，得到的顆粒具有不規(guī)則的形狀，諸如盤狀等。因此該方法不能獲得球形微球。比較例2將阿立哌唑水合物(約190mg)和約1.2g的乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=50/50(摩爾比)，分子量約20，000)溶解在4mL二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液加入至lOOmL1%聚乙烯醇(PVA)水溶液(23°C)中，并且混合物使用均化器(產(chǎn)品名PolytronHomogenizerPT3000，由Ki固atica制造)以2000rpm勻化1分鐘以制備0/W乳液(約23°C)。將得到的0/W乳液(約23°C)加入至以400rpm攪拌的900mL1%PVA水溶液(約23°C)中。將獲得的混合物置于玻璃燒杯中。玻璃燒杯在室溫下置于開放體系中，并且將其中的混合物攪拌32小時。隨后，用10m過濾器進(jìn)行過濾，并且過濾器上的顆粒被風(fēng)干以獲得干燥的顆粒。如圖12所示，獲得的顆粒為球形。然后將微球包埋在石蠟中，并用滑動切片機(jī)切片。用電子顯微鏡觀察切下的顆粒，如圖13和14所示。從與圖6和7的比較清楚地看出，在這些顆粒中，沒有觀察到核/殼結(jié)構(gòu)。因此上述方法不能獲得具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球具有高阿立哌唑含量，并且相應(yīng)地，甚至小量的顆粒(微球)的給藥就能夠給予高劑量的阿立哌唑。此外，本發(fā)明的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微球具有優(yōu)異的緩釋特性，因?yàn)楹邪⒘⑦哌虻暮吮挥煽缮锝到獾木酆衔镏瞥傻臍ぐ?。而且，本發(fā)明的微球是球形的，并且因此在注射制劑的生產(chǎn)中在灌裝期間具有優(yōu)異的可流動性，并且在注射制劑的給藥期間具有優(yōu)異的可注射性。權(quán)利要求一種微球，其具有核/殼結(jié)構(gòu)和球形，(a)所述核包括固態(tài)的阿立哌唑；并且(b)所述殼包被所述核的全部或大部分表面，并且所述殼包括可生物降解的聚合物。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的微球，其中所述阿立哌唑的含量為所述微球的總重量的55-95wt%。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微球，其平均粒徑為20-150iim。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微球，其中所述殼的平均厚度為0.5-20m。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微球，其中所述可生物降解的聚合物為選自聚乳酸和乳酸_乙醇酸共聚物的至少一種。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球，其中所述聚乳酸或所述乳酸_乙醇酸共聚物的分子量為5000-200000。7.—種可注射水懸浮劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的微球、其載體、和注射用水。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可注射水懸浮劑，其在注射后在至少l個月的時間內(nèi)釋放阿立哌唑。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的可注射水懸浮劑，其中所述載體包括(1)一種或多種懸浮劑，(2)—種或多種等滲劑，禾口(3)任選地包括一種或多種pH調(diào)節(jié)劑。10.—種制造根據(jù)權(quán)利要求1所述的微球的方法，所述微球具有核/殼結(jié)構(gòu)和球形，所述方法包括(i)制備含有阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有機(jī)溶劑的溶液；(ii)在有效抑制所述有機(jī)溶劑蒸發(fā)的條件下，將步驟(i)中獲得的所述溶液與水混合以獲得0/W乳液；以及(iii)在有效地使所述阿立哌唑以球形顆粒形式沉淀的條件下，至少部分地從所述0/W乳液中去除所述有機(jī)溶劑。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中在步驟(i)中使用的所述有機(jī)溶劑是與水不混溶的有機(jī)溶劑。12.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中在步驟(ii)中使用的水含有乳化劑。13.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中步驟(ii)包括以下子步驟(a)在存在或不存在乳化劑的情況下將步驟(i)中獲得的所述溶液分散在水中以形成0/W乳液，以及(b)在存在或不存在乳化劑的情況下將在子步驟(a)中獲得的所述0/W乳液分散在水中以形成0/W乳液。14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，在步驟(ii)中，所述0/W乳液在有效抑制所述有機(jī)溶劑蒸發(fā)的低溫條件下產(chǎn)生，并且在步驟(iii)中，在步驟(ii)中獲得的低溫乳液于室溫下在開放體系中攪拌以使所述有機(jī)溶劑揮發(fā)。15.—種治療精神分裂癥的方法，包括對需要此種治療的患者施用根據(jù)權(quán)利要求7所述的可注射水懸浮劑。16.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可注射水懸浮劑在制造用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。17.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可注射水懸浮劑，用于治療精神分裂癥。全文摘要本發(fā)明公開具有核/殼結(jié)構(gòu)和球形的微球，其中(a)核包括固態(tài)的阿立哌唑，并且(b)殼包被核的全部或大部分表面，并且殼包括可生物降解的聚合物；產(chǎn)生該微球的方法；以及含有該微球的可注射水懸浮劑；等等。文檔編號A61K9/50GK101742989SQ20088002158公開日2010年6月16日申請日期2008年6月9日優(yōu)先權(quán)日2007年6月25日發(fā)明者平岡祥吾申請人:大塚制藥株式會社