專利名稱：口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在口腔內(nèi)即使只有少量的水或無水也具有快速的崩解性或溶解性的快速崩解性片劑。

背景技術(shù)：
以往已知各種用于口服的藥物劑型，但考慮到患者的吞服容易程度的劑型少，期待適合用于服用藥物時易伴隨有困難的高齡患者、幼兒和重癥患者的劑型。例如，片劑或膠囊劑從其定量性或理化學穩(wěn)定性、以及制備成本方面考慮是最常用的劑型，但是另一方面，由于難以吞服、卡住喉部等原因，不愿意服用的患者也很多。散劑、顆粒劑在口腔內(nèi)殘留、難以吞咽、在口中殘留不快感。糖漿劑等液體制劑是適合用于高齡患者或幼兒的劑型，但是要按計量進行服用，這對高齡患者、幼兒和重癥患者來說伴隨有困難，不能期待以準確的量服用。此外，化學穩(wěn)定性也殘留有問題。近年來，作為保持片劑或膠囊劑具有的定量性或化學穩(wěn)定性，且兼具糖漿劑等的吞服容易性的劑型，開發(fā)了很多關(guān)于在口腔內(nèi)快速崩解的制劑的技術(shù)(參照專利文獻1、2、3、4)。
但是，上述技術(shù)由于使用比較多的水，藥物易變得不穩(wěn)定，制劑不具有適當?shù)膹姸榷锌赡茉诹魍ㄟ^程中損傷，進一步地，在制備過程中進行壓片時，產(chǎn)生粘沖或頂裂等壓片障礙等，操作方面存在困難，存在各種問題。
為了解決上述問題，對各種添加物的組合、制備方法進行了研究，但是，例如，對成型后的片劑進行加濕干燥的方法或外部潤滑法等制備方法復雜，大多需要特別的裝置。
作為具有比較廣泛的使用性的技術(shù)，可以舉出專利文獻5、專利文獻6等，但是，要提供在口腔內(nèi)表現(xiàn)出快速的崩解性、具有適當?shù)膹姸惹也灰蕾囉谔貏e的制備方法的口腔崩解片，都有必要進行進一步的研究。
專利文獻7中公開了在口腔內(nèi)表現(xiàn)出快速的崩解性和良好的服用感，且具有在流通過程中不損壞的適當強度的片劑。此外，專利文獻8中公開了使用以可以直接壓縮的產(chǎn)物的形態(tài)使用的可溶性稀釋劑、在口中迅速分解(崩解)的片劑。
另一方面，在最近的醫(yī)療現(xiàn)場中，即使是口腔崩解片也要求高的片劑強度，要求不僅防止從PTP包裝取出時片劑開裂、缺失等損傷，甚至還要求可以通過片劑自動分包機進行分包。
專利文獻1日本特開平9-309821號公報 專利文獻2日本特開平9-309822號公報 專利文獻3WO93/12769號小冊子 專利文獻4日本特表平7-501829號公報 專利文獻5日本特開平10-182436號公報 專利文獻6日本特開平9-71523號公報 專利文獻7WO00/47233號小冊子 專利文獻8日本特開平11-35450號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供口腔崩解片，其具有下述優(yōu)異特性(1)無需特殊的制劑技術(shù)，用一般的設(shè)備就可以容易地制備，(2)具有在流通過程中不損傷的適當?shù)膹姸龋?3)在口腔內(nèi)具有快速的崩解性，(4)兼具大幅降低苦味或砂礫感(ざらつき感)等的良好的服用感等。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，制備具有上述特性的口腔崩解片時，作為添加劑組合(1)D-甘露糖醇、(2)交聚維酮(crospovidone)和/或羧甲基纖維素(carmellose)、以及(3)硬脂酰富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)和/或蔗糖脂肪酸酯，由此得到認為利用以往的壓縮成型機難以制備、在口腔中在1分鐘以內(nèi)、進一步優(yōu)選在30秒以內(nèi)崩解，且具有實用的硬度的片劑。
即，本發(fā)明涉及以下舉出的片劑。
[1]口腔崩解片，含有(1)D-甘露糖醇、(2)活性成分、(3)選自交聚維酮和羧甲基纖維素中的1種以上崩解劑、以及(4)選自硬脂酰富馬酸鈉和蔗糖脂肪酸酯中的1種以上潤滑劑。
[2]上述[1]記載的口腔崩解片，其中，崩解劑為交聚維酮。
[3]上述[1]或[2]記載的口腔崩解片，其中，潤滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。
[4]上述[1]～[3]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，崩解劑為1～10重量％。
[5]上述[1]～[4]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，潤滑劑為0.01～5重量％。
[6]上述[1]～[5]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒徑大于10μm且為500μm以下。
[7]上述[1]～[6]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒徑大于10μm且為200μm以下。
[8]上述[1]～[7]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒徑大于30μm且為150μm以下。
[9]上述[1]～[8]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒徑大于30μm且比表面積大于0.40m2/g。
[10]上述[1]～[9]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇為β型晶體。
[11]上述[1]～[10]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，進一步含有粘合劑。
[12]上述[11]記載的口腔崩解片，其中，粘合劑是選自羥丙基纖維素和α化淀粉中的1種以上。
[13]上述[12]記載的口腔崩解片，其中，羥丙基纖維素的2％水溶液在20℃下的粘度為2～10mPa·s。
[14]上述[11]～[13]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，粘合劑為0.01～2重量％。
[15]上述[1]～[14]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，進一步含有淀粉。
[16]上述[15]記載的口腔崩解片，其中，淀粉是選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、小麥淀粉和部分α化淀粉中的1種以上。
[17]上述[1]～[16]中任意一項記載的口腔崩解片，其活性成分為氨氯地平(amlodipine)或其可藥用鹽。
[18]上述[1]～[17]中任意一項記載的口腔崩解片，其活性成分為苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)。
[19]上述[1]～[18]中任意一項記載的口腔崩解片，其活性成分是用被覆劑造?；虮桓驳牧Ｗ?。
[20]上述[1]～[19]中任意一項記載的口腔崩解片，其活性成分是用被覆劑造?；虮桓驳陌甭鹊仄交蚱淇伤幱名}。
[21]上述[1]～[20]中任意一項記載的口腔崩解片，其活性成分是用被覆劑造?；虮桓驳谋交撬岚甭鹊仄健?br> [22]口腔崩解片，含有(1)平均粒徑大于30μm且比表面積大于0.40m2/g的D-甘露糖醇，(2)0.1～50重量％的活性成分，(3)1～10重量％的交聚維酮和/或羧甲基纖維素，(4)2重量％以下的羥丙基纖維素和/或α化淀粉，(5)5～20重量％的淀粉以及(6)0.1～5重量％的硬脂酰富馬酸鈉。
[23]上述[1]～[22]中任意一項記載的口腔崩解片，其在口腔中在30秒以內(nèi)崩解，并且絕對硬度為2.5N/mm2以上。
[24]上述[1]～[23]中任意一項記載的口腔崩解片，其在口腔中在30秒以內(nèi)崩解，并且絕對硬度為3.0N/mm2以上。
[25]上述[1]～[24]中任意一項記載的口腔崩解片，其特征在于，使用將至少含有D-甘露糖醇和崩解劑的混合物濕法造粒而成的顆粒來制備。
[26]上述[1]～[25]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，作為D-甘露糖醇，使用直接壓縮用D-甘露糖醇時，相對于制劑中的全部D-甘露糖醇，直接壓縮用D-甘露糖醇的比率小于50重量％。
[27]上述[1]～[26]中任意一項記載的口腔崩解片，其中，作為D-甘露糖醇，使用直接壓縮用D-甘露糖醇時，相對于制劑中的全部D-甘露糖醇，直接壓縮用D-甘露糖醇的比率小于30重量％。
本發(fā)明的口腔崩解片，通過含有(1)D-甘露糖醇、(2)交聚維酮和/或羧甲基纖維素、以及(3)硬脂酰富馬酸鈉和/或蔗糖脂肪酸酯，發(fā)揮在口腔內(nèi)表現(xiàn)出快速的崩解性和良好的服用感，且具有在流通過程中不損壞的適當?shù)膹姸鹊葍?yōu)異的效果。



圖1是將制劑例1～8的試驗結(jié)果作圖得到的圖。圖的橫軸表示絕對硬度，縱軸表示通過口腔崩解片試驗器測得的崩解時間。圖1中，●表示制劑例1、▲表示制劑例2、○表示制劑例3、△表示制劑例4、□表示制劑例5、◇表示制劑例6、*表示制劑例7、+表示制劑例8。

具體實施例方式 以下對本發(fā)明進行更具體的說明。
本發(fā)明中，“口腔崩解片”是指僅利用口腔內(nèi)的唾液就在60秒以內(nèi)、優(yōu)選45秒以內(nèi)、更優(yōu)選30秒以內(nèi)崩解，不用攝取水就在口腔內(nèi)崩解而可以服用的片劑。該在口腔內(nèi)崩解的時間可以使用口腔崩解片試驗器(富山產(chǎn)業(yè)株式會社、型號ODT-101)重現(xiàn)性良好地測定。
本發(fā)明中，“絕對硬度”是指片劑硬度除以斷裂面積得到的值。此外，實用的硬度是指不僅具有在從PTP取出片劑時不損壞的程度的強度，還具有可以適用于制備中以及流通過程、以及制備時的片劑自動分包機的強度，具體地說，作為絕對硬度，通常為1.5N/mm2以上、優(yōu)選為2.0N/mm2以上、更優(yōu)選為2.5N/mm2以上、進一步優(yōu)選為3.0N/mm2以上的強度。在本發(fā)明中，片劑硬度例如可以使用片劑硬度計TH-203MP(富山產(chǎn)業(yè)社制)測定。此外，斷裂面積可以通過片劑形狀和片劑厚度算出。
“D-甘露糖醇”由于若粒徑過小則存在雖然壓縮成型性提高、但是崩解性顯著降低的趨勢，相反地，若粒徑過大則存在壓縮成型性差、片劑的強度降低的趨勢，且在口腔內(nèi)感覺不光滑，服用感變差，所以優(yōu)選使用平均粒徑大于10μm且為500μm以下的D-甘露糖醇。因此，本發(fā)明中使用的“D-甘露糖醇”的平均粒徑優(yōu)選大于10μm且為500μm以下，更優(yōu)選大于10μm且為200μm以下，進一步優(yōu)選大于30μm且為150μm以下。而且，其中所稱的平均粒徑是指使用激光衍射式粒度分布測定裝置、用干式法測定得到的體積基準的中值粒徑。例如，可以使用激光衍射式粒度分布測定裝置SALD-3000(島津制作所社制)測定。
本發(fā)明中使用的“D-甘露糖醇”的比表面積優(yōu)選大于0.20m2/g，更優(yōu)選大于0.30m2/g，進一步優(yōu)選大于0.40m2/g且小于1.00m2/g，進一步更優(yōu)選大于0.40m2/g且小于0.80m2/g。本發(fā)明中，比表面積是用BET多點法測定得到的值，例如可以使用比表面積測定裝置Tristar3000(Micromeritics公司制)測定。
因此，作為“D-甘露糖醇”的優(yōu)選例子，可以舉出平均粒徑大于30μm且比表面積大于0.40m2/g的D-甘露糖醇。
此外，已知D-甘露糖醇存在α、β、δ型的多晶型物，在本申請中對其晶形不特別限定，但是α和δ型由于會因溫度或濕度而比較容易改變晶形，因此優(yōu)選使用最穩(wěn)定的β型。對其在制劑中的含量不特別限定，但是優(yōu)選為50重量％以上、更優(yōu)選為60重量％以上、進一步優(yōu)選為65重量％以上，并且優(yōu)選為95重量％以下、更優(yōu)選為90重量％以下。作為D-甘露糖醇，也可以使用直接壓縮用D-甘露糖醇(也稱為直接壓片用D-甘露糖醇)，此時，為了維持良好的崩解性，優(yōu)選將直接壓縮用D-甘露糖醇與粉末D-甘露糖醇組合使用。直接壓縮用D-甘露糖醇相對于制劑中的全部D-甘露糖醇的比率優(yōu)選小于50重量％，更優(yōu)選小于30重量％，進一步優(yōu)選小于10重量％，更進一步優(yōu)選實質(zhì)上不含有。其中所稱的“直接壓縮用”是指加工為適合用于主要通過直接壓片法進行壓片的形態(tài)的加工物，例如通過噴霧干燥法制備。
作為“崩解劑”，可以舉出交聚維酮和羧甲基纖維素，優(yōu)選為交聚維酮。對其在制劑中的含量不特別限定，但是優(yōu)選為1～20重量％，更優(yōu)選為1～10重量％，進一步優(yōu)選為2～10重量％，更進一步優(yōu)選為2～5重量％。使用1種以上崩解劑時，崩解劑總量在制劑中的含量也與上述相同。
此外，本發(fā)明的片劑中，只要是在對本發(fā)明的效果不帶來影響的范圍內(nèi)，還可以添加上述以外的在制劑領(lǐng)域中通常使用的崩解劑。作為崩解劑，可以舉出例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素。
進一步地，本發(fā)明的片劑通過進一步含有淀粉，得到更優(yōu)選的崩解性。作為淀粉，可以舉出玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、小麥淀粉等天然淀粉或?qū)⒌矸鄣囊徊糠枝粱玫降牟糠枝粱矸?。其中，部分α化淀粉是指將淀粉的一部分α化，可溶于冷水的成分?.5～20重量％的淀粉?？扇苡诶渌某煞值臏y定通過下述方法進行向稱量的淀粉中加入所稱量淀粉的100重量倍的量的室溫(20℃)的純化水，在1500rpm下攪拌2分鐘，將得到的懸浮液在1500rpm下離心分離15分鐘得到上清液，將得到的上清液干燥后，除以最初稱量的淀粉總量得到重量％百分率。為了上述目的而使用淀粉時，以實質(zhì)上維持淀粉的粒子形狀的方式來添加淀粉。對淀粉在制劑中的含量不特別限定，但是優(yōu)選為1～50重量％，更優(yōu)選為5～30重量％，進一步優(yōu)選為5～20重量％。
作為“潤滑劑”，從抑制壓片障礙、特別是從抑制壓模摩擦(die friction)方面考慮，可以舉出硬脂酰富馬酸鈉和蔗糖脂肪酸酯，優(yōu)選為硬脂酰富馬酸鈉。對其在制劑中的含量不特別限定，通常使用0.01～5重量％，優(yōu)選為0.01～4重量％。此外，使用外部潤滑裝置時，優(yōu)選為0.01～5重量％。另外，與壓縮用組合物混合時，優(yōu)選為0.5～4重量％。此外，在硬脂酰富馬酸鈉的情況下，優(yōu)選為1.5～4重量％。使用1種以上潤滑劑時，潤滑劑總量在制劑中的含量也與上述相同。
此外，本發(fā)明的片劑中，只要是在對本發(fā)明的效果不帶來影響的范圍內(nèi)，還可以添加上述以外的在制劑領(lǐng)域中通常使用的潤滑劑。作為潤滑劑，可以舉出例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、L-亮氨酸、聚乙二醇(macrogol)。
本發(fā)明的片劑根據(jù)需要還可以配合“粘合劑”。作為優(yōu)選的粘合劑，可以舉出羥丙基纖維素和α化淀粉。
用作本發(fā)明片劑中的粘合劑的羥丙基纖維素，優(yōu)選其2％的水溶液在20℃下的粘度為2～10mPa·s，可以舉出例如HPC-L(日本曹達社制、2％水溶液的粘度6.0～10.0mPa·s)。對其在制劑中的含量不特別限定，優(yōu)選為3重量％以下，更優(yōu)選為2重量％以下，進一步優(yōu)選為0.01～2重量％，更進一步優(yōu)選為0.1～1重量％。
使用α化淀粉作為粘合劑時，可以將玉米淀粉或馬鈴薯淀粉等天然淀粉或部分α化淀粉懸浮在水中，然后加熱進行α化，也可以將以AmycolC(日淀化學社制)等商品名已知的市售α化淀粉或部分α化淀粉溶解在水中來使用。對α化淀粉在制劑中的含量不特別限定，優(yōu)選為3重量％以下，更優(yōu)選為2重量％以下，進一步優(yōu)選為0.01～2重量％，更進一步優(yōu)選為0.6～1.5重量％。
使用1種以上粘合劑時，粘合劑總量在制劑中的含量優(yōu)選為3重量％以下、更優(yōu)選為2重量％以下、進一步優(yōu)選為0.01～2重量％。
本發(fā)明的片劑中，只要是在對本發(fā)明的效果不帶來影響的范圍內(nèi)，還可以添加上述以外的在制劑領(lǐng)域中通常使用的粘合劑。作為粘合劑，可以舉出例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥丙甲基纖維素(hypromellose)、瓊脂、明膠。
本發(fā)明片劑中的“活性成分”，只要是作為通常的片劑可以制劑的藥物則可以使用任意的藥物。本發(fā)明中使用的藥物可以為固體狀、晶體狀、油狀、溶液狀等中的任意一種，例如使用選自滋養(yǎng)強壯保健藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、向精神藥物、抗焦慮藥、抗抑郁藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、解痙藥、中樞神經(jīng)作用藥、腦代謝改善劑、腦循環(huán)改善劑、抗癲癇劑、交感神經(jīng)興奮劑、消化器官用藥、胃腸藥、抗酸劑、抗?jié)兯?、?zhèn)咳祛痰劑、止吐劑、呼吸促進劑、支氣管擴張劑、過敏用藥、牙科口腔用藥、抗組胺劑、強心劑、心律失常用藥、利尿劑、降血壓劑、血管收縮藥、冠狀血管擴張劑、末梢血管擴張劑、高血脂癥用藥物、利膽劑、抗生素、化療劑、糖尿病用藥物、骨質(zhì)疏松癥用藥物、抗風濕藥、骨骼肌松弛藥、鎮(zhèn)痙劑、激素藥物、生物堿類麻醉藥、磺胺劑、痛風治療藥、抗凝血劑、抗惡性腫瘤劑中的1種或2種以上成分。
作為活性成分的具體例子，只要是以口服給藥為目的的活性成分則不特別限定，例如，作為利用價值高的藥物，可以舉出吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、乙酰氨基酚、阿司匹林、異丙基安替比林等解熱消炎劑，鹽酸雙苯拉林、馬來酸氯苯吡胺、西咪替丁、鹽酸異西噴地等抗組胺劑，鹽酸苯腎上腺素、鹽酸普魯卡因胺、硫酸奎尼丁、硝酸異山梨酯等循環(huán)系統(tǒng)用藥物，苯磺酸氨氯地平、鹽酸阿羅洛爾等高血壓用藥，舒必利、地西泮、丙戊酸、碳酸鋰、檸檬酸坦度吡酮等精神安定劑，頭孢氨芐、氨芐西林等抗生素，胰島素、加壓素、干擾素、白介素-2、尿激酶或人生長激素等各種生長因子等肽或蛋白，以及荼堿、咖啡因、檸檬酸噴托維林、鹽酸苯丙醇胺、依替膦酸二鈉、鹽酸西替利嗪、屈昔多巴等藥物以及它們的可藥用鹽(包括無機鹽和有機鹽)。
此外，這些活性成分，為了掩蔽苦味、控制溶出、穩(wěn)定化等，可以是將其表面的一部分或全部用水不溶性高分子或水溶性高分子等包衣劑被覆而成的“被覆粒子”。
本發(fā)明中，“被覆粒子”是指在活性成分或含活性成分的組合物的表面上附著含有包衣劑的溶液、分散液或熔融液，將表面全部或一部分被覆而得到的粒子。
作為包衣劑，可以舉出例如，水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子。對水溶性高分子無特別限定，作為其例子，可以舉出，阿拉伯膠粉末、明膠、支鏈淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉、藻酸鈉等天然高分子類或多糖類及它們的衍生物，羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)等纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性乙烯基衍生物。對水不溶性高分子無特別限定，作為其例子，可以舉出乙基纖維素(特別是乙基纖維素水分散液(例如，商品名AQUACOAT、FMC公司制))、乙酸乙烯酯聚合物(例如，商品名KollicoatSR30D、BASF公司制)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(特別是其水分散液(Ammonio Methacrylate Copolymer Dispersion)(例如，商品名EUDRAGIT RL30D、EUDRAGIT RS30D、EVONIC社制)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如，商品名EUDRAGIT NE30D、EVONIC社制)。對胃溶性高分子無特別限定，可以舉出聚乙烯醇縮醛-二乙基氨基乙酸酯(例如，商品名AEA、Mitsubishi-Kagaku FoodsCorporation制)等氨基縮醛類化合物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(例如，商品名EUDRAGIT E、EVONIC社制)，它們的混合物。對腸溶性高分子無特別限定，可以舉出纖維素乙酸酯丙酸酯、羥丙甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙甲基纖維素苯二甲酸酯(hypromellose苯二甲酸酯)、羥甲基乙基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯等腸溶性纖維素酯類，甲基丙烯酸共聚物LD(例如，商品名EUDRAGIT L30D-55、EVONIC社制，商品名POLYQUID PA30、三洋化成社制，商品名Kollicoat MAE30DP、BASF公司制)、甲基丙烯酸共聚物L(例如，商品名EUDRAGIT L、EVONIC社制)、甲基丙烯酸共聚物S(例如，商品名EUDRAGIT S100、EUDRAGIT FS30D、EVONIC社制)等腸溶性丙烯酸類共聚物。
作為用于進行被覆的裝置，可以舉出常規(guī)的流化床造粒機(包括轉(zhuǎn)動流化床造粒機、沃斯特(Wurster)型流化床造粒機等)，為了抑制步驟中的粒子變粗，優(yōu)選為具有來自側(cè)面的強制循環(huán)裝置的改良沃斯特法的流化床造粒機(例如，Powrex社制SPC等)或帶有整粒破碎機構(gòu)(篩網(wǎng)-葉輪方式或刮板-定子方式、交叉螺桿、斜面破碎機(lump breaker)等)的復合型流化床造粒機(例如，Powrex社制微粒包衣、造粒裝置SFP-01等)、旋轉(zhuǎn)流化床造粒機(例如，奈良機械制作所制OMNITEX等)。作為用于噴霧干燥的裝置，可以使用常規(guī)的噴霧干燥器(大川原制作所制、大川原化工機制、YAMATO社制、NIRO社制等)。
活性成分在制劑中含量根據(jù)其性質(zhì)不同而不同，但是通常在片劑中為50重量％以下、優(yōu)選為30重量％以下、更優(yōu)選為10重量％以下。
本發(fā)明的制劑中只要是在對本發(fā)明的效果不帶來影響的范圍內(nèi)，還可以添加上述以外的在制劑領(lǐng)域中通常使用的無毒性且惰性的添加劑。
作為使用的添加劑，只要是可藥用的添加劑即可，可以舉出例如，賦形劑、流化劑、甜味劑、矯味劑、添味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑。賦形劑可以舉出例如，乳糖、白糖、蔗糖、果糖、低聚果糖(fructo-oligosaccharide)、葡萄糖、麥芽糖、還原麥芽糖、糖粉、飴糖粉末、還原乳糖等糖類，赤蘚醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇等糖醇類，高嶺土、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、結(jié)晶纖維素。流化劑可以舉出例如輕質(zhì)無水硅酸、偏硅酸鋁酸鎂。甜味劑、矯味劑可以舉出例如，阿斯巴甜、糖精、糖精鈉、甘草酸二鈉、甜葉菊、奇異果甜蛋白、三氯半乳蔗糖(sucralose)、安賽蜜K(acesulfame K)等高甜味度甜味料。其中，作為優(yōu)選的高甜味度甜味料，可以舉出阿斯巴甜、奇異果甜蛋白和三氯半乳蔗糖。作為添味劑、香料，可以舉出例如，薄荷、留蘭香、薄荷醇、檸檬、橙、圓柚、松、水果、酸奶。通過配合上述甜味劑、矯味劑、添味劑、香料，有時得到更優(yōu)選的服用感。這些添加劑可以適當、適量添加一種或兩種以上的組合。
對本發(fā)明的片劑的制備方法不特別限定，例如可以通過以下的方法制備。將D-甘露糖醇、崩解劑、淀粉混合，用水或粘合劑的水溶液造粒，干燥后，混合活性成分和潤滑劑，進行壓縮成型，由此可以得到片劑。活性成分還可以與D-甘露糖醇等一起混合、造粒。在使用的各成分具有凝聚性，或晶體、造粒物大等而有可能阻礙活性成分的含量均勻性的情況下，優(yōu)選在將各成分混合前或混合后利用粉碎等方法，調(diào)整成可以保證含量均勻性的粒徑。對于片劑的成型方法不特別限定，商業(yè)上制備時利用使用旋轉(zhuǎn)式壓片機或單沖壓片機的壓縮成型法。
而且，本發(fā)明的片劑即使不使用外部潤滑法也可以進行壓縮成型，當然使用外部潤滑法也可以進行成型。此時，將除了潤滑劑的成分混合后、將潤滑劑噴霧到?jīng)_模上的同時進行壓片，或預(yù)先混合潤滑劑的一部分后、將其余的潤滑劑噴霧到?jīng)_模上的同時進行壓片。
壓縮成型力只要是對片劑賦予充分強度的程度則不特別限定，但是優(yōu)選為1kN(約100kgf)以上的壓縮力。對通過本發(fā)明得到的片劑的形狀不特別限定，可以為圓形片、圓形R片、圓形斜面片(円形隅角錠)或各種不規(guī)則形狀的片等中的任意一種形狀，此外還可以形成分割片。
實施例 以下舉出實施例對本發(fā)明進行更具體的說明，但是并非限定本發(fā)明。而且，物性值的測定中，只要不特別說明，平均粒徑是使用激光衍射式粒度分布測定裝置SALD-3000(島津制作所社制)用干式法測定，將按照體積基準計算得到的中值粒徑作為平均粒徑，比表面積是使用比表面積測定裝置Tristar 3000(Micromeritics公司制)測定，將用BET多點法算出的值作為比表面積。
實施例1 在純化水2320g中溶解羥丙基纖維素(HPC-L、2％水溶液的粘度6.0～10.0mPa·s、日本曹達社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒機(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入苯磺酸氨氯地平69.3g、D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑43μm、比表面積0.51m2/g)936.7g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚維酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)50g，進行混合后，噴霧上述粘合液中的240g并進行造粒、干燥，由此得到約1000g的造粒顆粒。
向該造粒顆粒116.4g中加入輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并進行混合，制成壓片用顆粒。
將得到的壓片用顆粒使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)、以約7kN的壓縮力進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
實施例2(苯磺酸氨氯地平被覆粒子的制備) 在純化水667.8g中溶解吐溫80(Polysorbate 80(HX)、日本油脂社制)37.35g，然后混合滑石(TALCAN HAYASHI、林化成社制)88.12g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol、FMC公司制)63.01g，混合預(yù)先向甲基丙烯酸共聚物LD(POLYQUID PA-30S、三洋化成社制)840g中加入1N氫氧化鈉水溶液83.99g制備的混合液，制成包衣液。
將苯磺酸氨氯地平400g與輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.6g在聚乙烯袋內(nèi)充分混合，加入到帶有強制循環(huán)裝置的沃斯特型流化床造粒機(改良沃斯特型流化床造粒機MP-01 SPC、Powerx社制)中，噴霧上述包衣液。在噴霧量為1595g的時刻在流化床內(nèi)進行干燥/成膜步驟。該苯磺酸氨氯地平被覆粒子的平均粒徑為88μm。
實施例3(無水咖啡因被覆粒子) 在純化水188.5g中溶解吐溫80(Polysorbate 80(HX)、日本油脂社制)31.5g，然后加入甲基丙烯酸共聚物LD(POLYQUID PA-30S、三洋化成社制)700g并進行混合，制成包衣液。
將無水咖啡因346.6g與輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)3.5g在聚乙烯袋內(nèi)充分混合，加入到帶有強制循環(huán)裝置的沃斯特型流化床造粒機(改良沃斯特型流化床造粒機MP-01 SPC、Powrex社制)中，噴霧上述包衣液。在噴霧量為751.3g的時刻在流化床內(nèi)進行干燥/成膜步驟。該無水咖啡因被覆粒子的平均粒徑為127μm。
實施例4 在純化水2320g中溶解羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒機(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑43μm、比表面積0.51m2/g)864.25g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚維酮(PolyplasdoneXL-10、ISP公司制)50g，進行混合后，噴霧上述粘合液中的240g進行造粒、干燥，由此得到約1000g的造粒顆粒。
向該造粒顆粒102.23g中加入實施例2中制備的苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g、輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并進行混合，制成壓片用顆粒。
將得到的壓片用顆粒使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)，以約7kN的壓縮力進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
比較例1、2 使用表1所示的D-甘露糖醇(β型結(jié)晶)來替代平均粒徑43μm、比表面積0.51m2/g的D-甘露糖醇，除此之外通過與實施例4相同的方法，得到直徑7mm、重量120mg的片劑。
[表1] 實施例5、比較例3～6 將硬脂酰富馬酸鈉2.4g替換成表2所示的潤滑劑及其加入量，除此之外通過與實施例4相同的方法得到片劑。
[表2] 實施例6 將交聚維酮50g替換成羧甲基纖維素(NS-300、五德藥品社制)50g，除此之外通過與實施例4相同的方法，得到直徑7mm、重量120mg的片劑。
實施例7 將使用的粘合液替換成由α化淀粉(Amycol C、日淀化學社制)8g和純化水232g構(gòu)成的液體240g，除此之外通過與實施例4相同的方法，得到直徑7mm、重量120mg的片劑。
實施例8 將苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g替換成實施例3中記載的無水咖啡因被覆粒子15.79g，除此之外通過與實施例4相同的方法，得到直徑7mm、重量121.6mg的片劑。
試驗例1 對于實施例1、4～8和比較例1～6，按三個等級(○良好、△存在輕微的障礙、×存在障礙)對壓片時有無壓片障礙進行評價。結(jié)果如表3所示。產(chǎn)生障礙時，將障礙的種類記于括號內(nèi)。
[表3] 試驗例2 對于通過實施例1、4～8和比較例1、2、4制備的片劑，使用口腔崩解片試驗器(富山產(chǎn)業(yè)株式會社、型號ODT-101)，在試驗液水(37±1℃)、砝碼重量10g、旋轉(zhuǎn)速度25r/min的條件下測定崩解時間。此外，使用片劑破壞強度測定器(富山產(chǎn)業(yè)株式會社、TH-203MP)測定硬度。將得到的硬度除以片劑的斷裂面的面積得到的值表示為絕對硬度。進一步地，按三個等級(○良好、△普通、×不良)對在口中含片劑并完全崩解時的服用感進行判定，對于△和×的判定，其具體的服用感記于括號內(nèi)。結(jié)果如表4所示。
[表4] 由表4可知，實施例1和4～7的片劑都表現(xiàn)出良好的硬度(2.5N/mm2以上)和崩解時間(30秒以下)，此外服用感也良好。另一方面，比較例1的片劑雖然硬度良好，但是崩解時間慢。此外，比較例2的片劑雖然崩解時間良好，但是硬度低、而且服用時感覺有砂礫感。比較例4的片劑雖然硬度良好，但是崩解時間慢。
實施例2-1(制劑例1) 在純化水2320g中溶解羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒機(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入苯磺酸氨氯地平69.3g、D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑43μm、比表面積0.51m2/g)936.7g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚維酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)50g，并進行混合后，噴霧上述粘合液中的240g進行造粒、干燥，由此得到造粒顆粒。
向該造粒顆粒116.4g中加入輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并進行混合，制成壓片用顆粒。
對得到的壓片用顆粒使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)、以7kN、9kN、11kN壓縮力分別進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。而且，以7kN的壓縮力壓片得到的片劑是與實施例1同等的片劑。
實施例2-2和比較例2-1～6(制劑例2～8) 將交聚維酮50g替換成表5所示的崩解劑，除此之外通過與制劑例1相同的方法，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
[表5] 實施例2-3(制劑例9) 將玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g替換成相同量的D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑43μm、比表面積0.51m2/g)，以6kN、9kN的壓縮力進行壓片，除此之外通過與制劑例1相同的方法，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
比較例2-7(制劑例10) 將D-甘露糖醇936.7g替換成相同量的乳糖(Pharmatose 200M)，以7kN、9kN的壓縮力進行壓片，除此之外通過與制劑例1相同的方法，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
試驗例3 對于制劑例1～10，與試驗例2同樣地測定硬度、算出絕對硬度。此外，對于崩解時間，也與試驗例2同樣地測定。結(jié)果如表6、表7和圖1所示。
[表6]
[表7]
由表6、表7的結(jié)果可知，以7kN、9kN、11kN的壓縮力成型的制劑例1的各制劑，以9kN、11kN的壓縮力成型的制劑例2的各制劑，以及以6kN的壓縮力成型的制劑例9的制劑，具有絕對硬度為2.5N/mm2以上的強度，同時具有崩解時間為30秒以內(nèi)的良好的崩解性。特別是以9kN、11kN的壓縮力成型的制劑例1的各制劑，以11kN成型的制劑例2的制劑，具有崩解時間為30秒以內(nèi)的良好的崩解性，同時具有絕對硬度為3.0N/mm2以上的令人驚訝的強度。
與此相對地，使用交聚維酮和羧甲基纖維素以外的崩解劑的制劑例3～8的各制劑，以及使用乳糖來替代D-甘露糖醇的制劑例10的制劑，不是表現(xiàn)出絕對硬度為2.5N/mm2以上且崩解時間為30秒以內(nèi)的良好特性的制劑。
圖1為將制劑例1～8的試驗結(jié)果作圖得到的圖，圖的橫軸表示絕對硬度，縱軸表示通過口腔崩解片試驗器測得的崩解時間。制劑例3～8的制劑中，隨著硬度的升高可見崩解時間的延長，與此相對地，崩解劑使用交聚維酮的制劑例1和使用羧甲基纖維素的制劑例2中，隨著片劑硬度的升高未見崩解時間的延遲。由不能預(yù)期的該現(xiàn)象，認為崩解劑使用交聚維酮或羧甲基纖維素的制劑可以兼具高的片劑強度和良好的崩解性。
實施例3-1(制劑例11) 在純化水2320g中溶解羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒機(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑43μm、比表面積0.51m2/g)864.25g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚維酮(PolyplasdoneXL-10、ISP公司制)50g，并進行混合后，噴霧上述粘合液中的240g并進行造粒、干燥，由此得到約1000g的造粒顆粒。
向該造粒顆粒102.23g中加入實施例2中制備的苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g、輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并進行混合，制成壓片用顆粒。
將得到的壓片用顆粒使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)、以7kN、9kN的壓縮力分別進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
實施例3-2和比較例3-1～6(制劑例12～18) 將交聚維酮50g替換成表8所示的崩解劑，以表9所示的壓縮力進行壓片，除此之外通過與制劑例11相同的方法，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
[表8] 實施例3-3(制劑例19) 將苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g替換成實施例3中記載的無水咖啡因被覆粒子15.79g，除此之外通過與制劑例11相同的方法，得到直徑7mm、重量121.6mg的片劑。
實施例3-4(制劑例20) 在純化水700g中充分分散檸檬酸三乙酯(CITROFLEX 2)48g，在該溶液中混合乙基纖維素水分散液(AQUACOAT、FMC公司制)1400g，進一步加入滑石(TALCAN HAYASHI、林化成社制)63g，制成包衣液。
將苯磺酸氨氯地平400g與輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.6g在聚乙烯袋內(nèi)充分混合，加入到帶有強制循環(huán)裝置的沃斯特型流化床造粒機(改良沃斯特型流化床造粒機MP-01 SPC、Powrex社制)，噴霧上述包衣液。在噴霧量為907g的時刻，在流化床內(nèi)進行干燥/成膜步驟，形成苯磺酸氨氯地平-乙基纖維素被覆粒子。
將苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g替換成氨氯地平-乙基纖維素被覆粒子11.69g，以表9所示的壓縮力進行壓片，除此之外通過與制劑例11相同的方法，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量117.5mg的片劑。
試驗例4 對于制劑例11～20，與試驗例2同樣地測定硬度、算出絕對硬度。此外，對于崩解時間，也與試驗例2同樣地測定。結(jié)果如表9所示。
[表9]
由表9的結(jié)果可知，以7kN的壓縮力成型的制劑例11、12、19、20的制劑，具有絕對硬度為2.5N/mm2以上的強度，同時具有崩解時間為30秒以內(nèi)的良好的崩解性。其中，以9kN的壓縮力成型的制劑例11、12、19的制劑，以11kN成型的制劑例20的制劑，具有崩解時間為30秒以內(nèi)的良好的崩解性，同時具有絕對硬度為3.0N/mm2以上的令人驚訝的強度。
與此相對地，使用交聚維酮和羧甲基纖維素以外的崩解劑的制劑例13～18的各制劑，不是表現(xiàn)出絕對硬度為2.5N/mm2以上且崩解時間為30秒以內(nèi)的良好特性的制劑。
比較例4-1(制劑例21) 在純化水623.7g中分散玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)6.3g，加熱進行糊化，由此得到粘合液630g。
向流化床造粒機(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑46μm、比表面積0.46m2/g)869.4g、玉米淀粉(CornStarch(XX16)W、日本食品化工社制)90g、低取代度羥丙基纖維素(L-HPCLH-22、信越化學社制)32.4g，并進行混合后，噴霧上述粘合液中的630g并進行造粒、干燥，由此得到造粒顆粒。
向該造粒顆粒99.81g中加入實施例2中制備的苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g、輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并進行混合，制成壓片用顆粒。
將得到的壓片用顆粒使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)、以6kN、7kN的壓縮力分別進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
試驗例5 對于制劑例21，與試驗例2同樣地測定硬度、算出絕對硬度。此外，對于崩解時間，也與試驗例2同樣地測定。結(jié)果如表10所示。
[表10]
由表10的結(jié)果可知，制劑例21的制劑即使在以6kN、7kN中的任意一種壓縮力成型的情況下，絕對硬度也為2.5N/mm2以上，但是崩解時間超過30秒。
實施例5-1(制劑例22) 在純化水2320g中溶解羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒機(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑46μm、比表面積0.46m2/g)906g、玉米淀粉(CornStarch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚維酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)50g，并進行混合后，噴霧上述粘合液中的240g并進行造粒、干燥，由此得到造粒顆粒。
向該造粒顆粒106.4g中加入苯磺酸氨氯地平(平均粒徑20μm)10g、輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV、JRS PHARMA社制)3.6g，并進行混合，制成壓片用顆粒。
將得到的壓片用顆粒使用單沖壓片機(EK0、KORSCH社制)、以9kN的壓縮力進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量121.2mg的片劑。
實施例5-2～5(制劑例23～26) 將苯磺酸氨氯地平10g替換成表11所示的活性成分，以表11所示的壓縮力進行壓片，除此之外通過與制劑例23相同的方法，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量121.2mg的片劑。
[表11] 實施例6-1(制劑例27) 在純化水2320g中溶解羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達社制)80g，得到粘合液2400g。
向萬能混合攪拌機(5DMr、三榮制作所制)中加入苯磺酸氨氯地平34.65g、D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑46μm、比表面積0.46m2/g)468.35g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)5g、交聚維酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)25g，進行混合后，噴霧上述粘合液中的120g，進一步添加純化水20g并進行捏和。將捏和物用60℃的通風干燥機柜式干燥(棚乾燥)一夜，進行整粒，由此得到造粒顆粒。
向該造粒顆粒116.4g中加入輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并進行混合，制成壓片用顆粒。
將得到的壓片用顆粒使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)、以9kN的壓縮力進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
實施例6-2(制劑例28) 向萬能混合攪拌機(5DMr、三榮制作所制)中加入D-甘露糖醇(β型結(jié)晶、平均粒徑46μm、比表面積0.46m2/g)432.1g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)50g、交聚維酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)25g，并進行混合后，添加制劑例28中記載的粘合液120g，進一步添加純化水20g并進行捏和。將捏和物用60℃的通風干燥機柜式干燥一夜，進行整粒，由此得到造粒顆粒。
向該造粒顆粒102.2g中加入實施例2的苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g、輕質(zhì)無水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并進行混合，制成壓片用顆粒。
將得到的壓片用顆粒使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)、以9kN的壓縮力進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
實施例6-3(制劑例29) 將交聚維酮25g替換成羧甲基纖維素25g，除此之外通過與制劑例29相同的方法，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
實施例6-4(制劑例30) 將實施例5中的壓片用顆粒，使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)、以9kN的壓縮力進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
實施例6-5(制劑例31) 將實施例7中的壓片用顆粒，使用單沖壓片機(EK0、KORSCH公司制)、以9kN的壓縮力進行壓片，得到直徑7mm、曲率半徑10mm、重量120mg的片劑。
試驗例6 對于制劑例22～31，與試驗例2同樣地測定硬度、算出絕對硬度。此外，對于崩解時間，也與試驗例2同樣地測定。結(jié)果如表12所示。
[表12] 由表12的結(jié)果可知，制劑例22～31的制劑都是表現(xiàn)出絕對硬度為3.0N/mm2以上且崩解時間為30秒以內(nèi)的良好特性的制劑。
工業(yè)實用性 本發(fā)明的口腔崩解片由于具有(1)無需特殊的制劑技術(shù)而用一般的設(shè)備就可以容易地制備，(2)具有在流通過程中不損壞的適當?shù)膹姸龋?3)在口腔內(nèi)具有快速的崩解性，(4)兼具大幅降低苦味或砂礫感的良好的服用感等優(yōu)異特性，例如可以適合作為適用于高齡患者、幼兒和重癥患者的劑型。
權(quán)利要求
1.口腔崩解片，含有(1)D-甘露糖醇、(2)活性成分、(3)選自交聚維酮和羧甲基纖維素中的1種以上崩解劑、以及(4)選自硬脂酰富馬酸鈉和蔗糖脂肪酸酯中的1種以上潤滑劑。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其中，崩解劑為交聚維酮。
3.如權(quán)利要求1或2所述的口腔崩解片，其中，潤滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。
4.如權(quán)利要求1～3中任意一項所述的口腔崩解片，其中，崩解劑為1～10重量％。
5.如權(quán)利要求1～4中任意一項所述的口腔崩解片，其中，潤滑劑為0.01～5重量％。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒徑大于10μm且為500μm以下。
7.如權(quán)利要求1～6中任意一項所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒徑大于10μm且為200μm以下。
8.如權(quán)利要求1～7中任意一項所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒徑大于30μm且為150μm以下。
9.如權(quán)利要求1～8中任意一項所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒徑大于30μm且比表面積大于0.40m2/g。
10.如權(quán)利要求1～9中任意一項所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇為β型結(jié)晶。
11.如權(quán)利要求1～10中任意一項所述的口腔崩解片，其中，進一步含有粘合劑。
12.如權(quán)利要求11所述的口腔崩解片，其中，粘合劑是選自羥丙基纖維素和α化淀粉中的1種以上。
13.如權(quán)利要求12所述的口腔崩解片，其中，羥丙基纖維素的2％水溶液在20℃下的粘度為2～10mPa·s。
14.如權(quán)利要求11～13中任意一項所述的口腔崩解片，其中，粘合劑為0.01～2重量％。
15.如權(quán)利要求1～14中任意一項所述的口腔崩解片，其中，進一步含有淀粉。
16.如權(quán)利要求15所述的口腔崩解片，其中，淀粉是選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、小麥淀粉和部分α化淀粉中的1種以上。
17.如權(quán)利要求1～16中任意一項所述的口腔崩解片，其活性成分為氨氯地平或其可藥用鹽。
18.如權(quán)利要求1～17中任意一項所述的口腔崩解片，其活性成分為苯磺酸氨氯地平。
19.如權(quán)利要求1～18中任意一項所述的口腔崩解片，其活性成分是用被覆劑造?；虮桓驳牧Ｗ印?br> 20.如權(quán)利要求1～19中任意一項所述的口腔崩解片，其活性成分是用被覆劑造?；虮桓驳陌甭鹊仄交蚱淇伤幱名}。
21.如權(quán)利要求1～20中任意一項所述的口腔崩解片，其活性成分是用被覆劑造粒或被覆的苯磺酸氨氯地平。
22.口腔崩解片，含有(1)平均粒徑大于30μm且比表面積大于0.40m2/g的D-甘露糖醇，(2)0.1～50重量％的活性成分，(3)1～10重量％的交聚維酮和/或羧甲基纖維素，(4)2重量％以下的羥丙基纖維素和/或α化淀粉，(5)5～20重量％的淀粉以及(6)0.1～5重量％的硬脂酰富馬酸鈉。
23.如權(quán)利要求1～22中任意一項所述的口腔崩解片，其在口腔中在30秒以內(nèi)崩解，并且絕對硬度為2.5N/mm2以上。
全文摘要
口腔崩解片，含有(1)D-甘露糖醇、(2)活性成分、(3)選自交聚維酮和羧甲基纖維素中的1種以上崩解劑、以及(4)選自硬脂酰富馬酸鈉和蔗糖脂肪酸酯中的1種以上潤滑劑。本發(fā)明的口腔崩解片通過具有無需特殊的制劑技術(shù)而用一般的設(shè)備就可以容易地制備，具有在流通過程中不損壞的適當?shù)膹姸?，且兼具口腔?nèi)的快速崩解性和苦味或砂礫感等大幅降低的良好的服用感等優(yōu)異的特性，例如可以適合作為適用于高齡患者、幼兒和重癥患者的劑型。
文檔編號A61K47/10GK101646461SQ200880008178
公開日2010年2月10日 申請日期2008年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月13日
發(fā)明者松岡誠, 西井宏行, 川村真紀 申請人:大日本住友制藥株式會社