專利名稱：一種治療冠心病、腦動(dòng)脈硬化的軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療冠心病、腦動(dòng)脈硬化的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥制藥的技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
市場上現(xiàn)有治療冠心病、腦動(dòng)脈硬化的藥物很多，如本申請人研制生產(chǎn)的心腦寧膠囊，經(jīng)過長期的臨床應(yīng)用證明其療效確切。但該制劑劑型品種單一，吞服較為困難、吸收慢，且其提取工藝不能有效地去除藥材中的無效成分，對揮發(fā)性成分的保護(hù)效果較差，從而影響了藥效。因此，申請人在原有心腦寧膠囊的基礎(chǔ)上，研究開發(fā)了該品種的其他劑型。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療冠心病、腦動(dòng)脈硬化的中藥制劑及其制備方法，本發(fā)明在現(xiàn)有制劑的基礎(chǔ)上，研制開發(fā)出新的劑型品種，服用方便，吸收快，制備工藝合理，療效顯著，為不同類型的患者提供了選擇，以滿足廣大患者的需求。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由銀杏葉200g、小葉黃楊200g、丹參200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。
所述的中藥制劑為丸劑或軟膠囊。
本發(fā)明治療冠心病、腦動(dòng)脈硬化的丸劑的制備方法為取薤白粉碎成細(xì)粉，過6號篩備用；大果木姜子采用重蒸餾法提取揮發(fā)油備用，藥渣與銀杏葉、小葉黃楊、丹參用80％的乙醇提取，回收乙醇，濃縮成清膏，干燥，粉碎，加薤白細(xì)粉，噴入大果木姜子揮發(fā)油，混勻，制丸、包衣，即得。
本發(fā)明治療冠心病、腦動(dòng)脈硬化的軟膠囊的制備方法為大果木姜子用水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后，藥渣與銀杏葉、小葉黃楊、丹參、薤白四味用75％乙醇回流提取，提取液減壓回收乙醇，濃縮成清膏，備用；藥渣再加水煎煮1小時(shí)，濾過，濾液濃縮至80℃相對密度為1.2的清膏，再與乙醇提取液的清膏合并，濃縮至稠膏狀，粉碎，與PEG6000按1∶1.2混合，經(jīng)膠體磨研勻，加入收集的大果木姜子揮發(fā)油和吐溫適量研磨均勻，軋囊，即得。
本發(fā)明處方以銀杏葉為君藥，功能活血化瘀，止痛。以丹參和大果木姜子為臣藥，助君藥活血化瘀的作用。以小葉黃楊、薤白為佐藥，增強(qiáng)其他藥物的活血理氣化瘀作用。以上五味合用，協(xié)同發(fā)揮活血行氣，通絡(luò)止痛的作用，使氣行血行，瘀血得去，經(jīng)絡(luò)得通，諸癥自去，用于氣滯血瘀的胸痹，頭痛，眩暈，癥見胸悶刺痛，心悸不寧，頭暈?zāi)垦５龋约肮谛牟?、腦動(dòng)脈硬化見上訴癥狀者。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對落后的現(xiàn)有工藝進(jìn)行了改進(jìn)，交替使用水提、醇提法，使得處方中的無效成分得以去除，藥效顯著，而且服用方便，吸收快。其中丸劑的成型工藝采用了包衣技術(shù)，軟膠囊可以裝填液體藥劑，對揮發(fā)性成分的保護(hù)作用比硬膠囊更好。
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究 1、丸劑的成型工藝 (1)泛丸方法按照制備方法將處理好的藥材細(xì)粉與浸膏混合物，加80％乙醇作為粘合劑，泛制成丸。其中乙醇濃度經(jīng)過梯度選擇的方法，擬訂40％、50％、60％、70％、80％、90％等不同濃度進(jìn)行工藝默合，最終選定80％乙醇作為粘合劑，符合各項(xiàng)要求。
(2)賦形劑的選擇見下表。
初步試驗(yàn)表明，羧甲基淀粉Ls-HPC為較合適的賦形劑，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，其比例為1∶1成型容易，丸面光潔，園整度和崩解好。
(3)包衣工藝及配比通過多次試驗(yàn)以及正交試驗(yàn)確定硬脂酸鎂、滑石粉、聚丙烯酸樹脂IV以及吐溫-80的用量，見下表。
因素和水平設(shè)計(jì)表
結(jié)果分析(綜合平衡法)設(shè)定結(jié)果與影響因素，將崩解、是否粘連、表面均勻、完全包沒、光潔等5個(gè)因素分別分為好、中、差三個(gè)等級，分別記分好記2分，中記1分，差記0分，綜合評分結(jié)果見下表。
正交試驗(yàn)表及試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)表明，最佳配方為A2B2C2D2，即硬脂酸鎂量為1g，滑石粉量為4g，聚丙烯酸樹脂IV(7％)為60g，吐溫量為2ml。
2、軟膠囊的成型工藝 (1)工藝選擇傳統(tǒng)制劑的生產(chǎn)工藝方法簡單，質(zhì)量控制手段單一，不能充分的發(fā)揮藥物本身的療效，本發(fā)明軟膠囊根據(jù)處方特點(diǎn)采用雙提法，對有效成分進(jìn)行了有效的提取、分離、精制，更大限度地發(fā)揮了藥物療效。
(2)輔料的配比與選擇目前軟膠囊的制備工藝關(guān)于輔料的選擇很有限，只能在有限的資源內(nèi)進(jìn)行挖掘和整理，通過實(shí)際的試驗(yàn)確定相應(yīng)的輔料及其用量。本發(fā)明選用PEG6000和吐溫為輔料的效果較好。由于清膏的量是固定的，吐溫量是根據(jù)其能發(fā)揮作用的最小量開始，制得量直接決定制劑中有效成分的含量。為了保證其療效，綜合上述因素與實(shí)際試驗(yàn)的情況，最終確定PEG6000用量為140g，吐溫適量。具體試驗(yàn)見下表

實(shí)驗(yàn)例2藥效學(xué)研究 一、試驗(yàn)?zāi)康? 觀察心腦寧制劑對實(shí)驗(yàn)性心肌缺血、常壓缺氧以及異丙腎上腺素引起的耗氧量增加的影響，并對比不同劑型的藥效強(qiáng)弱，為臨床用藥提供試驗(yàn)依據(jù)。
二、試驗(yàn)材料 (一)藥物 (1)受試藥物 本發(fā)明軟膠囊本制劑內(nèi)容物為棕褐色液體。由貴州安泰藥業(yè)有限公司提供。
本發(fā)明丸劑本制劑為深褐色小丸。由貴州安泰藥業(yè)有限公司提供。
心腦寧膠囊本制劑為膠囊劑。由貴州安泰藥業(yè)有限公司提供。
(2)陽性藥物 乙酰水楊酸由石家莊制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)。
黃楊寧片由中國蕪湖張恒春制藥有限公司生產(chǎn)。
(二)試驗(yàn)動(dòng)物 昆明種小鼠若干，SD大鼠若干，由貴陽醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。
三、試驗(yàn)方法與結(jié)果 (一)對結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈所致心肌缺血的影響 取雌性SD大鼠50只，體重254±18.5g，隨機(jī)分成5組空白對照組、陽性對照組(黃楊寧0.015g/kg)、本發(fā)明軟膠囊組(0.3g/kg)、本發(fā)明丸劑組(0.3g/kg)、心腦寧膠囊組(0.3g/kg)。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前每日灌胃給藥1次，空白對照組灌胃給等量的NS，連續(xù)給藥4天，末次給藥后1小時(shí)用10％烏拉坦(1g/kg)腹腔麻醉，固定于鼠板，記錄心電圖后，打開胸腔前接上人工呼吸機(jī)，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支后，迅速關(guān)閉胸腔，恢復(fù)自主呼吸，記錄結(jié)扎后5分鐘、60分鐘、120分鐘、180分鐘心電圖，計(jì)算各時(shí)間ST段上下偏移mv數(shù)(εST)。180分鐘處死動(dòng)物，迅速取出心臟，用NS沖洗，切除心房及右心室。留下左心室，將左心室切成0.1cm厚心肌片，放入0.3％硝基四氮唑蘭(NBT染料)染色10分鐘，染色后立即用水沖洗去多余的染料，梗塞區(qū)不著色，非梗塞區(qū)被NBT染成藍(lán)色。將左心室稱重后，剪下梗塞區(qū)稱重，以梗塞區(qū)重與左心室重之比乘以百分之百為心肌缺血百分率。結(jié)果見下表1。
表1心腦寧制劑對結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈所致心肌缺血的影響
注心腦寧制劑與空白對照組比較★P＞0.05、★★P＜0.01，其中丸劑組療效較好，膠囊組次之，較膠囊組好。
(二)對小鼠常壓缺氧的影響 取小鼠50只，雌雄各半，體重21.5±1.5g，隨機(jī)分成5組空白對照組、陽性對照組(黃楊寧0.015g/kg)、本發(fā)明軟膠囊組(0.6g/kg)、本發(fā)明丸劑組(0.6g/kg)、心腦寧膠囊組(0.6g/kg)。每日灌胃給藥1次，空白對照組灌胃給等量的NS，連續(xù)給藥4天，末次給藥后1小時(shí)后將小鼠放入裝有15g鈉石灰廣口瓶內(nèi)蓋緊瓶塞，記錄每鼠呼吸停止時(shí)間，為每鼠存活時(shí)間。結(jié)果見表2。
表2心腦寧制劑對小鼠常壓缺氧(X±S) 注心腦寧制劑與空白對照組比較★P＞0.05、★★P＜0.01，其中軟膠囊組療效較好，丸劑組較膠囊組略好。結(jié)果表明，三種制劑均能延長小鼠的存活時(shí)間。
(三)對異丙腎上腺素引起耗氧量增加作用的影響 取小鼠50只，雌雄各半，體重20.5±2.5g，隨機(jī)分成5組空白對照組、陽性對照組(黃楊寧0.015g/kg)、本發(fā)明軟膠囊組(0.6g/kg)、本發(fā)明丸劑組(0.6g/kg)、心腦寧膠囊組(0.6g/kg)。每日灌胃給藥1次，空白對照組灌胃給等量的NS，連續(xù)給藥4天，末次給藥后50分鐘，腹腔注射異丙腎上腺素2mg/kg，10分鐘后放入廣口瓶內(nèi)蓋緊瓶塞，記錄小鼠存活時(shí)間。結(jié)果見表3。
表3心腦寧制劑對異丙腎上腺素引起耗氧量增加作用的影響 注心腦寧制劑與空白對照組比較★P＞0.05、★★P＜0.01，其中軟膠囊組療效較好，丸劑組較膠囊組略好。結(jié)果表明，三種制劑均能延長小鼠的存活時(shí)間。
(四)對冰乙酸所致疼痛的影響 取小鼠50只，雌雄各半，體重20.5±2.5g，隨機(jī)分成5組空白對照組、陽性對照組(乙酰水楊酸0.2g/kg)、本發(fā)明軟膠囊組(0.6g/kg)、本發(fā)明丸劑組(0.6g/kg)、心腦寧膠囊組(0.6g/kg)。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前每日灌胃給藥1次，空白對照組灌胃給等量的NS，連續(xù)給藥3天，末次給藥后1小時(shí)，腹腔注射0.6％冰乙酸致痛，記錄每鼠扭體潛伏期及10分鐘扭體次數(shù)。結(jié)果見表4。
表4心腦寧制劑對冰乙酸所致疼痛的影響 注心腦寧制劑與空白對照組比較★P＞0.05、★★P＜0.01，其中軟膠囊組療效較好，丸劑組較膠囊組略好。結(jié)果表明，三種制劑均能減弱冰乙酸所致疼痛。
四、結(jié)論 本發(fā)明制劑對結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈，前降支引起的心肌缺血有改善作用，能逆轉(zhuǎn)心電圖(ECG)的缺血性改變，使心肌缺血區(qū)的百分率降低；還能明顯延長常壓缺血小鼠的存活時(shí)間，對抗異丙腎上腺素引起耗氧量增加作用，對抗冰乙酸所致疼痛作用。其中本發(fā)明軟膠囊作用較強(qiáng)，丸劑次之，心腦寧膠囊也是對證有效的。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的實(shí)施例1取薤白200g粉碎成細(xì)粉，過6號篩備用；大果木姜子200g采用重蒸餾法提取揮發(fā)油備用，藥渣與銀杏葉200g、小葉黃楊200g、丹參200g用80％的乙醇提取，回收乙醇，濃縮成清膏，干燥，粉碎，加薤白細(xì)粉，噴入大果木姜子揮發(fā)油，混勻，制丸、包衣，制成1000丸，即得本發(fā)明丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例2大果木姜子200g用水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后，藥渣與銀杏葉200g、小葉黃楊200g、丹參200g、薤白200g用75％乙醇回流提取，提取液減壓回收乙醇，濃縮成清膏，備用；藥渣再加水煎煮1小時(shí)，濾過，濾液濃縮至80℃相對密度為1.2的清膏，再與乙醇提取液的清膏合并，濃縮至稠膏狀，粉碎，與PEG6000按1∶1.2混合，經(jīng)膠體磨研勻，加入收集的大果木姜子揮發(fā)油和吐溫適量研磨均勻，軋囊，即得本發(fā)明軟膠囊。
權(quán)利要求
1. 一種治療冠心病、腦動(dòng)脈硬化的軟膠囊的制備方法，其特征在于大果木姜子200g用水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后，藥渣與銀杏葉200g、小葉黃楊200g、丹參200g、薤白200g四味用75％乙醇回流提取，提取液減壓回收乙醇，濃縮成清膏，備用；藥渣再加水煎煮1小時(shí)，濾過，濾液濃縮至80℃相對密度為1.2的清膏，再與乙醇提取液的清膏合并，濃縮至稠膏狀，粉碎，與PEG6000按1∶1.2混合，經(jīng)膠體磨研勻，加入收集的大果木姜子揮發(fā)油和吐溫適量研磨均勻，軋囊，即得軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療冠心病、腦動(dòng)脈硬化的軟膠囊的制備方法，它是由銀杏葉200g、小葉黃楊200g、丹參200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對落后的現(xiàn)有工藝進(jìn)行了改進(jìn)，交替使用水提、醇提法，使得處方中的無效成分得以去除，藥效顯著，而且服用方便，吸收快。其中丸劑的成型工藝采用了包衣技術(shù)，軟膠囊可以裝填液體藥劑，對揮發(fā)性成分的保護(hù)作用比硬膠囊更好。
文檔編號A61P9/10GK101279033SQ20081030050
公開日2008年10月8日 申請日期2006年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月4日
發(fā)明者和 徐 申請人:貴州安泰藥業(yè)有限公司