專利名稱：一種多烯紫杉醇納米粒組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于注射給藥的組合物及其制備方法，具體地說涉及一種可用
于注射給藥的多烯紫杉醇納米粒組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇(多西他賽、docetaxel)是一種紫杉烷類化合物，它可由歐洲紅豆杉提取到的非細(xì)胞毒性前體化合物10-脫?；鶟{果赤霉素II經(jīng)半合成得到，1998年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是目前臨床使用最為有效的紫杉烷類抗癌劑。自上市以來，已被廣泛用于治療多種癌癥，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、頭頸部腫瘤等。目前多烯紫杉醇已成為實(shí)體腫瘤治療中應(yīng)用最為廣泛的細(xì)胞毒藥物之一。已上市的多烯紫杉醇主要適應(yīng)癥是局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌或非小細(xì)胞肺癌癥。 由于多烯紫杉醇難溶于水及許多藥用有機(jī)溶劑，為了達(dá)到臨床注射用濃度(0. 3 0. 74mg/ml)的要求，目前上市的多烯紫杉醇注射劑均是采用吐溫80與無水乙醇的復(fù)合溶媒制備而成。大量有機(jī)溶劑尤其是吐溫80的使用易引發(fā)病人嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，在化療前，病人往往需預(yù)先服用或注射抗過敏藥物(皮質(zhì)類激素和H2受體拮抗劑)，在輸液過程中，還需連接微孔過濾器以防止藥物在稀釋過程中產(chǎn)生的結(jié)晶微粒進(jìn)入病人血液循環(huán)系統(tǒng)，這些均給臨床應(yīng)用帶來極大的風(fēng)險(xiǎn)和不便。為此，人們對(duì)注射用多烯紫杉醇的組合物，尤其以脂質(zhì)體組合物進(jìn)行了大量研究，如文獻(xiàn)CN1813679A中公開了含多烯紫杉醇、磷脂、膽固醇等的脂質(zhì)體凍干組合物；CN1146722A中公開了含有多烯紫杉醇、不飽和磷脂和負(fù)磷脂的組合物等。 脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊，也有人稱脂質(zhì)體為類脂小球或液晶微囊，屬于較為新型的藥物載體。可以以脂質(zhì)體為載體，解決難溶性藥物注射給藥的問題。膽固醇是脂質(zhì)體制備過程中常用的輔料，用來調(diào)節(jié)膜的通透性和流動(dòng)性，穩(wěn)定磷脂雙分子層膜，減少藥物的滲漏，提高制劑的穩(wěn)定性，且通常其用量較大，它與磷脂的摩爾比可達(dá)l : l甚至2 : 1。但是過多的膽固醇會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利的影響，現(xiàn)代研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈血栓形成、膽石癥等均與高膽固醇血癥密切相關(guān)。因此，含有較多膽固醇的藥物制劑可能會(huì)給患者尤其是伴有心腦血管疾病患者的健康帶來危害。此外，部分脂質(zhì)體中用到負(fù)磷脂，但是負(fù)磷脂在天然磷脂中含量極少，價(jià)格相對(duì)較高，且國(guó)內(nèi)尚無藥用級(jí)別的，因此限制了其臨床應(yīng)用。 對(duì)于脂質(zhì)體體系而言，通常需要加入上述的膽固醇等物質(zhì)以增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，并使藥物能夠轉(zhuǎn)運(yùn)到病灶部位進(jìn)而產(chǎn)生一定的天然靶向性。但對(duì)于部分腫瘤患者，例如中晚期腫瘤患者，病灶已分布全身，臨床上更需要一種全身作用的治療藥物，該藥物在制備、貯存、運(yùn)輸及給藥過程中能保持高度的穩(wěn)定，而在進(jìn)入體內(nèi)又可以迅速發(fā)揮全身作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含多烯紫杉醇和中性磷脂的納米粒組合物，其中，中性磷脂與多
烯紫杉醇的重量比為3 ioo : 1，優(yōu)選為8 50 : i，進(jìn)一步優(yōu)選為12 30 : i。且
該組合物中不含負(fù)磷脂和膽固醇。所述的納米粒的平均粒徑在100-300nm之間，優(yōu)選在100-200nm之間。 本發(fā)明所述的中性磷脂(neutral phospholipids)包括卵磷脂(也稱為磷脂酰膽堿)，卵磷脂的來源有天然的，也有合成的。天然卵磷脂主要來自大豆和蛋黃，稱為大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂，它們是由一大類磷脂酰膽堿化合物所組成的混合物，具有基本如下的結(jié)構(gòu)，其中I^和&為疏水基團(tuán)；
<formula>formula see original document page 4</formula> 合成卵磷脂有氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)等。除了卵磷脂外，中性磷脂還包括神經(jīng)鞘磷脂(SM)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺等。 優(yōu)選的中性磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂中的一種或幾種組成。 更優(yōu)選納米粒組合物中的中性磷脂由蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂中任選的兩種不同的磷脂組成，最優(yōu)選由一種天然卵磷脂和一種合成卵磷脂組成，其
中天然卵磷脂與合成卵磷脂的重量比在20 : i i : io之間，更好在s : i i : i之間。 負(fù)磷脂(negatively charged phospholipids)又稱負(fù)電荷磷脂或酸性磷脂，包括磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酸(PA) 、二硬脂酰甘油磷脂(DSPG) 、二棕櫚酰甘油磷脂(DPPG) 、二肉蔻酰甘油磷脂(DMPG)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇等。 本發(fā)明的納米粒組合物進(jìn)一步可含有藥物賦形劑。所述的藥物賦形劑選自甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明膠、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸鈉、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、包括磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉的磷酸鹽、山梨醇、麥芽糖、環(huán)糊精、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、木糖醇中的一種或一種以上的混合物。優(yōu)選為甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、木糖醇中的一種或一種以上的混合物。賦形劑與多烯紫杉醇的重量比為4 150 : 1，優(yōu)選為12 80 : l，進(jìn)一步優(yōu)選為18 45 : 1。
本發(fā)明還提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的注射用多烯紫杉醇納米粒組合物的方法。
本發(fā)明提供的注射用多烯紫杉醇納米粒組合物的制備方法包括以下步驟
1)制備有機(jī)相將多烯紫杉醇及中性磷脂加入有機(jī)溶劑中，攪拌使其溶解均勻，作為有機(jī)相； 2)制備水相取適量注射用水或緩沖液作為水相，如需要可將賦形劑加入水相中，攪拌溶解；
3)混合水相保持恒溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下注入有機(jī)相并不斷攪拌，即得混懸液；
4)勻質(zhì)將混懸液勻質(zhì)，除菌過濾，再無菌分裝，即得多烯紫杉醇納米粒組合物；
5)凍干視需要，將上述步驟4)勻質(zhì)分裝后的組合物進(jìn)行凍干。
在有機(jī)相的制備中，有機(jī)溶劑可選用乙醇、乙醚、叔丁醇等，優(yōu)選乙醇作為溶劑；在混合過程中，水相的溫度一般恒定保持在40 8(TC之間。 本發(fā)明所述的組合物可以是液體組合物，也可以固體形式存在，優(yōu)選以凍干粉末組合物的形式存在。凍干粉末組合物在使用時(shí)，可以用藥學(xué)上可接受的、可相容的和可注射用的任何介質(zhì)即時(shí)溶解和/或稀釋。優(yōu)選的該組合物可用注射用水、5%葡萄糖注射液溶解和/或稀釋。 本發(fā)明納米粒組合物包封率高，達(dá)到90%以上，粒子大小分布較均勻集中。用5%葡萄糖注射液復(fù)溶和/或稀釋后(濃度約0. 5mg/ml)低溫(2-8°C )放置24h，其包封率仍在90%以上，粒徑分布也無明顯變化。 將本發(fā)明的實(shí)施例8的凍干組合物分別于高溫(40°C )、光照(4500士500Lx)、室溫下放置，于不同時(shí)間點(diǎn)分別取樣檢測(cè)，其穩(wěn)定性見表l-表3，結(jié)果顯示樣品性狀、包封率、含量、有關(guān)物質(zhì)、平均粒徑等各關(guān)鍵指標(biāo)均無明顯變化。按上述步驟4)直接制備得到的液體組合物低溫(2-8°C)放置2周，未發(fā)生聚集、泄露，無沉淀或結(jié)晶析出，包封率、含量、有關(guān)物質(zhì)、平均粒徑等指標(biāo)也均無明顯變化，具體考察結(jié)果見表4。由表1到表4穩(wěn)定性考察結(jié)果可以看出，本發(fā)明提供的組合物具備良好的穩(wěn)定性，符合臨床用藥的要求。
表1高溫試驗(yàn)考察結(jié)果(40°C )
時(shí)間 沃)性狀酸度包封率 (%)含量 (%)有關(guān)物質(zhì) (%)平均粒徑 (nm)
0白色塊狀物5.6294.4101.70.55154.8
5白色塊狀物5.6895.3102.10.57160.2
10白色塊狀物5.4892.8100.50.54158.4
表2光照試驗(yàn)考察結(jié)果(4500士500Lx)
時(shí)間 (天)性狀酸度包封率 (%)有關(guān)物質(zhì) (%)平均粒徑 (nm)
0白色塊狀物5.6294.4101.70.55154.8
5白色塊狀物5.7793.6103.40.52158.0
10白色塊狀物5.5094.0102.10.60156.5 表3室溫放置考察結(jié)果
5時(shí)間 (月)性狀酸度包封率 (%)有關(guān)物質(zhì) (%)平均粒徑 Cnm)
0白色塊狀物5.6294.4101.70.55154.8
3白色塊狀物5.5395.3100.90.54152.7
6白色塊狀物5.4893.0102.50.61162.6
8白色塊狀物5.7294.8101.30.58160.4 表4低溫(2-8°C )放置考察結(jié)果
時(shí)間 (天)性狀酸度包封率含量有關(guān)物質(zhì)平均粒徑 (%)(%) (%) (nm)0 均--半透明帶藍(lán)色乳光混懸液5.6294.4101.7 0.55134.8
1 均--半透明帶藍(lán)色乳光混懸液5.7594.3101.9 0.53137.1
14 均--半透明帶藍(lán)色乳光混懸液5.6693.2102.4 0.58133.5 本發(fā)明的多烯紫杉醇納米粒組合物采用了具有特定粒徑大小的納米粒作為多烯紫杉醇的載體，其穩(wěn)定性好、用藥安全性高，它優(yōu)點(diǎn)在于以納米粒為載體，將多烯紫杉醇包裹于其中，很好地解決了現(xiàn)有多烯紫杉醇因溶解度低而只能使用有機(jī)溶劑及吐溫80等不安全物質(zhì)的問題，另外根據(jù)上述的穩(wěn)定性試驗(yàn)證明本發(fā)明的組合物極大地提高了藥物的穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有注射液穩(wěn)定性差的問題。此外，與大量研究報(bào)道的多烯紫杉醇脂質(zhì)體相比，該納米粒組合物使用了不同于一般脂質(zhì)體的載體形式，未添加膽固醇等物質(zhì)，避免高膽固醇用量對(duì)健康可能帶來的危害，提高其用藥安全性。另外，與報(bào)道的負(fù)磷脂脂質(zhì)體相比，本發(fā)明組合物中所用中性磷脂容易得到、價(jià)格相對(duì)低且安全性高。此外，與脂質(zhì)體組合物長(zhǎng)效，耙向性所不同的是本發(fā)明的多烯紫杉醇納米粒組合物在生產(chǎn)、貯存和運(yùn)輸及給藥過程中能保持良好的穩(wěn)定性，而在進(jìn)入體內(nèi)后該納米粒能迅速釋放藥物而產(chǎn)生藥效。本發(fā)明的納米粒組合物成本低，穩(wěn)定性高，安全性好，符合臨床用藥的要求，符合大規(guī)模生產(chǎn)的要求，具備良好的市場(chǎng)前景。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1 處方多烯紫杉醇 lg
氫化大豆卵磷脂 70g 0. OlNp朋.5磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鈉或？？，應(yīng)該具體)870ml 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與氫化大豆卵磷脂溶于80ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取870ml0. 01N p朋.5磷酸鹽緩沖液，加熱至65。C恒溫，作為水相； 3.氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下將有機(jī)相緩慢注入水相，充分?jǐn)嚢?0分鐘后，即得納米?；鞈乙?；
6
4.將納米?；鞈乙和ㄈ敫邏簞蛸|(zhì)機(jī)勻化5次后，除菌過濾，無菌分裝。
實(shí)施例2 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與蛋黃卵磷脂溶于22ml乙醇中，作為有機(jī)相；
2.取處方量蔗糖，加入230ml注射用水溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至4(TC，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，并剪切30分鐘即得納米粒混懸液； 4.將納米?；鞈乙和ㄈ敫邏簞蛸|(zhì)機(jī)勻化5次后，除菌過濾，分裝入西林瓶中進(jìn)行
凍干，包裝。
實(shí)施例3 處方多烯紫杉醇 lg
氫化大豆卵磷脂 25g 大豆卵磷脂 15g 麥芽糖 45g 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與氫化大豆卵磷脂及大豆卵磷脂溶于35ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量麥芽糖，加450ml注射用水溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至7(TC，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，再剪切20分鐘即得納米?；鞈乙?； 4.將納米粒混懸液通入擠出儀擠出6次后，除菌過濾，分裝入西林瓶中進(jìn)行凍干，包裝。 實(shí)施例4 處方多烯紫杉醇 2g
氫化大豆卵磷脂 12g 二硬脂酰磷脂酰膽堿 4g 葡萄糖 24g 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與二硬脂酰磷脂酰膽堿及氫化大豆卵磷脂溶于20ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量葡萄糖，加入注射用水200ml溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至7(TC，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，再攪拌30分鐘，即得納米?；鞈乙海?4.將納米?；鞈乙和ㄈ霐D出儀擠出6次后，除菌過濾，分裝入西林瓶中進(jìn)行凍干，包裝。 實(shí)施例5
處方多烯紫杉醇
蛋黃卵磷脂蔗糖
lg
30g60g
7
處方多烯紫杉醇
lg50g
50g30g
蛋黃卵磷脂
蔗糖
甘露醇 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與蛋黃卵磷脂溶于40ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量蔗糖和甘露醇，加入400ml注射用水溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至50攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，再攪
拌20分鐘，即得納米?；鞈乙海?4.將納米?；鞈乙和ㄈ霐D出儀擠出4次后，除菌過濾，分裝入西林瓶中進(jìn)行凍干，包裝。 實(shí)施例6 處方多烯紫杉醇 0. 5g 大豆卵磷脂 50g 乳糖 25g 甘露醇 50g 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與大豆卵磷脂溶于40ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量乳糖和甘露醇，加入400ml注射用水溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至55攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，再攪
拌30分鐘即得納米?；鞈乙?； 4.將納米?；鞈乙和ㄈ霐D出儀擠出6次后，除菌過濾，分裝入西林瓶中進(jìn)行凍干，包裝。 實(shí)施例7 處方多烯紫杉醇 2g
二硬脂酰磷脂酰膽堿 6g 海藻糖 8g 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與二硬脂酰磷脂酰膽堿溶于8ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量海藻糖，加入注射用水90ml溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至70攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，并攪拌15分鐘即得納米粒混懸液； 4.將納米?；鞈乙和ㄈ霐D出儀擠出5次后，除菌過濾，再分裝入西林瓶中，凍干，包裝。 實(shí)施例8 處方多烯紫杉醇 2g
氫化蛋黃卵磷脂 8g 蛋黃卵磷脂 16g 甘露醇 36g
制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與氫化蛋黃卵磷脂及蛋黃卵磷脂溶于24ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量甘露醇，加入250ml注射用水溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至60攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，再剪切20分鐘即得納米?；鞈乙?； 4.將納米?；鞈乙和ㄈ敫邏簞蛸|(zhì)機(jī)勻化5次后，除菌過濾，分裝入西林瓶中進(jìn)行
凍干，包裝。
實(shí)施例9 處方多烯紫杉醇 lg 蛋黃卵磷脂 15g 氫化大豆磷脂 4g 葡萄糖 14g 甘露醇 16g 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂溶于20ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量葡萄糖和甘露醇，加入250ml注射用水溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至7(TC，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，并剪切30
分鐘即得納米?；鞈乙?； 4.將納米?；鞈乙和ㄈ霐D出儀擠出6次后，除菌過濾，再分裝入西林瓶中，凍干，包裝。 實(shí)施例10 處方多烯紫杉醇 lg
氫化大豆卵磷脂 15g 右旋糖酐 10g 木糖醇 10g 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與氫化大豆卵磷脂溶于15ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量右旋糖酐、木糖醇，加200ml注射用水溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至65°C ，氮?dú)獗Ｗo(hù)下往其中緩慢注入有機(jī)相，再剪切20分鐘即得納米?；鞈乙?； 4.將納米?；鞈乙和ㄈ敫邏簞蛸|(zhì)機(jī)勻化5次后，除菌過濾，分裝入西林瓶中進(jìn)行
凍干，包裝。 實(shí)施例11 處方多烯紫杉醇 0.5g 氫化大豆卵磷脂 30g 二棕櫚酰磷脂酰膽堿 10g 海藻糖 40g
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磷酸二氫鈉 4. 5g 磷酸氫二鈉 5. 5g 制備工藝 1.將處方量多烯紫杉醇與氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿溶于40ml乙醇中，作為有機(jī)相； 2.取處方量海藻糖、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，加入400ml注射用水溶解作為水相； 3.將水相恒溫加熱至7(TC，氮?dú)獗Ｗo(hù)并攪拌下往其中緩慢注入有機(jī)相，再攪拌25分鐘即得納米?；鞈乙海?4.將納米?；鞈乙和ㄈ霐D出儀擠出5次后，除菌過濾，再分裝入西林瓶中，凍干，包裝。 實(shí)施例12 將本發(fā)明實(shí)施例8方法制備得到的多烯紫杉醇凍干組合物作為受試制劑，上市多烯紫杉醇注射液(通用名多西他賽注射液；商品名艾素)作為參比制劑，同時(shí)動(dòng)物給藥試驗(yàn)，比較其體內(nèi)行為差別 給藥方法本發(fā)明的凍干組合物靜脈推注試劑將20mg、40mg， 80mg受試制劑分別溶于50mL 5%葡萄糖注射液中，低、中、高劑量分別以lmL/100g/min勻速向大鼠給藥；將100mg受試制劑溶于100mL 5%葡萄糖注射液中，分別以2mL/2kg/min勻速向beagle犬給藥。 多西他賽注射液靜脈推注試劑將參比試劑40mg(2瓶)先用3mL溶劑13%乙醇溶解后，再用5 %葡萄糖注射液47mL稀釋備用，分別以lmL/100g/min勻速向大鼠給藥；80mg(4瓶)先用6mL溶劑乙醇溶解后，再用5%葡萄糖注射液74mL稀釋備用，分別以2mL/2kg/min勻速向beagle犬給藥。
藥代、組織分布及安全性結(jié)果如下 按照4、8、16mg/kg本發(fā)明凍干組合物或8mg/kg多西他賽注射液iv大鼠后，在大鼠體內(nèi)無性別差異，估算的半衰期t力分別為7.5士1.2、4.7士1.7、7.4士5.6和4.0士1.0h ;MRT分別為5. 6±0. 8、1. 7±0. 6、1. 2±0. 3禾口 2. 6±0. 7h ;C隨分別為1556±373、7772±846、31241±7071禾P 7328±1950ng/mL ;AUC。—T分另U 為690±153，3020±933，10748士2560和2599士574ii g h/L。對(duì)數(shù)圖顯示在末端相低、中、高三種劑量的曲線近似平行，提示其呈線性消除。AUC與劑量及峰濃度與劑量關(guān)系表明AUC與劑量間呈有一定的線性關(guān)系。在本試驗(yàn)研究的劑量下，受試制劑與參比制劑的t1/2、 AUC?！猅 、 Cmax和CLz均無顯著性差異。 按照lmg/kg本發(fā)明凍干組合物或lmg/kg多西他賽注射液iv beagle犬后，beagle犬體內(nèi)無性別差異。估算的半衰期t1/2分別為13. 6±4. 3和8. 2±5. 7h ;MRT分別為1. 7±0. 6禾P 2. 6±0. 3h ;C隨分別為1362±304和1408±339ng/mL ;AUC?！猅分別為1023±231和1016士217ii g h/L。本發(fā)明凍干組合物與注射液相比較，t1/2、CLz和分別經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的C^、AUC?！猅均無顯著性差異。 beagle犬推注多西他賽注射液(參比試劑)時(shí)出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)，如皮疹、兩眼充血、流涎、四肢軟弱無力、大小便失禁、精神萎靡等異常反應(yīng)，而推注本發(fā)明凍干組合物時(shí)則無明顯的毒副反應(yīng)。 動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明組合物與上市多西他賽注射液體內(nèi)藥代、組織分布基 本一致，但毒副作用明顯減小。
權(quán)利要求
一種多烯紫杉醇納米粒組合物，其中含有中性磷脂與多烯紫杉醇，且該組合物中不含負(fù)磷脂和膽固醇。
2. 權(quán)利要求1所述的多烯紫杉醇納米粒組合物，其中中性磷脂與多烯紫杉醇的重量比為3 ioo : i。
3. 權(quán)利要求2所述的多烯紫杉醇納米粒組合物，其中中性磷脂與多烯紫杉醇的重量比為8 50 : 1。
4. 權(quán)利要求3所述的多烯紫杉醇納米粒組合物，其中中性磷脂與多烯紫杉醇的重量比為12 30 : 1。
5. 權(quán)利要求l-4所述的多烯紫杉醇納米粒組合物，其中納米粒的平均粒徑在100-300nm之間。
6. 權(quán)利要求5所述的多烯紫杉醇納米粒組合物，其中納米粒的平均粒徑在100-200nm之間。
7. 權(quán)利要求l-4所述的多烯紫杉醇納米粒組合物，其中中性磷脂由蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂中任選的兩種不同的磷脂組成。
8. 權(quán)利要求l-4所述的多烯紫杉醇納米粒組合物，其中中性磷脂由一種天然卵磷脂和一種合成卵磷脂組成，且天然卵磷脂與合成卵磷脂的重量比在20 : 1 1 : IO之間。
9. 權(quán)利要求l-4所述的多烯紫杉醇納米粒組合物，其還含有藥物賦形劑，所述的藥物賦形劑為甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、木糖醇中的一種或一種以上的混合物。
10. 權(quán)利要求1-9所述的多烯紫杉醇納米粒組合物的制備方法包括1) 制備有機(jī)相將多烯紫杉醇及中性磷脂加入有機(jī)溶劑中，攪拌使其溶解均勻，作為有機(jī)相；2) 制備水相取適量注射用水或緩沖液作為水相，如需要可將賦形劑加入水相中，攪拌溶解；3) 混合水相保持恒溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下注入有機(jī)相并不斷攪拌，即得混懸液；4) 勻質(zhì)將混懸液勻質(zhì)，除菌過濾，再無菌分裝，即得多烯紫杉醇納米粒組合物；5) 凍干視需要，將上述步驟4)勻質(zhì)分裝后的組合物進(jìn)行凍干。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可用于注射給藥的多烯紫杉醇納米粒組合物及其制備方法。本發(fā)明的多烯紫杉醇納米粒組合物，其中含有中性磷脂和多烯紫杉醇，且該組合物中不含負(fù)磷脂和膽固醇。
文檔編號(hào)A61K31/337GK101732232SQ20081023418
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2008年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月25日
發(fā)明者張喜全, 張來芳, 程艷菊 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司