專利名稱：：一種葉酸微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：-本發(fā)明涉及醫(yī)藥食品
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種葉酸制成的微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
：葉酸對(duì)人體的重要營(yíng)養(yǎng)作用早在1948年即已得到證實(shí)，人類或其他動(dòng)物如缺乏葉酸可引起巨紅細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，葉酸對(duì)孕婦尤其重要。如在懷孕頭3個(gè)月內(nèi)缺乏葉酸，可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管發(fā)育缺陷，從而增加裂腦兒，無腦兒的發(fā)生率。其次，孕婦經(jīng)常補(bǔ)充葉酸，可防止新生兒體重過輕、早產(chǎn)以及嬰兒腭裂等先天性畸形。葉酸是由喋啶，對(duì)氨基苯甲酸和谷氨酸殘基組成的一種水溶性B族維生素，亦稱為維生素BC或維生素M;為機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖所必需的物質(zhì)。幫助蛋白質(zhì)的代謝。并與維生素B12共同促進(jìn)紅細(xì)胞的生成和成熟。是制造紅血球不可缺少的物質(zhì)。在體內(nèi)葉酸以四氫葉酸的形式起作用，四氫葉酸在體內(nèi)參與嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和轉(zhuǎn)化。在制造核酸上扮演重要的角色。人體在利用糖分和氨基酸時(shí)的必要物質(zhì)。近幾年來，國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了葉酸有不少令人感舉的新用途，其中包括抗腫瘤作用；對(duì)嬰幼兒的神經(jīng)細(xì)胞與腦細(xì)胞發(fā)育有促進(jìn)作用；緩解精神分裂癥作用；治療慢性萎縮性胃炎、抑制支氣管鱗狀轉(zhuǎn)化以及防治因高同型半胱氨酸血癥引起的冠狀動(dòng)脈硬化癥、心肌損傷與心肌梗塞等。總而言之，葉酸成為繼維生素C、維生素E之后國際市場(chǎng)上新崛起的一種保健維生素產(chǎn)品，其市場(chǎng)前景十分廣闊。美國食品與藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)葉酸可添加于嬰兒奶粉中作為一種健康食品添加劑。目前開發(fā)的葉酸產(chǎn)品基本均為普通的片劑和膠囊劑，但上述劑型存在崩解時(shí)間長(zhǎng)；在體內(nèi)的某一部位點(diǎn)崩解，對(duì)胃粘膜有一定的刺激性；生物利用度低等缺點(diǎn)。基于上述問題，我們將在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展迅速的微丸技術(shù)引進(jìn)到食品領(lǐng)域，將本品制成了在體內(nèi)釋放可控、且生物利用度高的微丸型產(chǎn)品。微丸制劑的制備過程中一般要加入賦形劑、粘合劑、致孔劑、崩解劑、增塑劑等藥用輔料《緩釋控釋制劑的設(shè)計(jì)與開發(fā)》顏耀東等，中國醫(yī)藥科技出版社，2006年，257—258，在微丸的研究過程中，需要對(duì)制劑制備進(jìn)行深入的研究，才能制備出合格的微丸產(chǎn)品。
發(fā)明內(nèi)容基于上述原因，我們通過對(duì)葉酸的物理和化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行深入的分析，以溶出度為指標(biāo)，通過科學(xué)的試驗(yàn)，確定藥用輔料為賦形劑和粘合劑，并且對(duì)賦形劑和粘合劑進(jìn)行重量百分含量的確定"藥用輔料為賦形劑和粘合劑，其中葉酸重量百分含量為0.0220%，賦形劑的重量百分含量為7599.98%，粘合劑的重量百分含量為15%";通過這個(gè)完整的技術(shù)方案，本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)的微丸的制備方法，就可以制備出符合要求的微丸制劑；將上述微丸制劑可以制備成符合要求的緩釋制劑或腸溶制劑，有利于服用者的依從性。我們將葉酸與賦形劑進(jìn)行了充分的粉碎，即微粉化粉碎，使葉酸很好地分散到了賦形劑中，使粒徑達(dá)到了微粉級(jí)，用這樣的物料制成微丸，在體內(nèi)釋放的過程中，主成分可以隨著賦形劑的溶解而迅速釋放出來，且本品是由幾百粒小的微丸單元組成，在體內(nèi)分散面積大，與吸收器官接觸的比表面積也大，故使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，提供一種葉酸的新制劑——微丸制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種葉酸微丸制劑的制備方法，該方法簡(jiǎn)單、方便、易于操作。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種葉酸微丸制劑，由葉酸、藥用輔料組成，其特征在于藥用輔料為賦形劑和粘合劑，其中葉酸重量百分含量為0.0220%,賦形劑的重量百分含量為7599.98%，粘合劑重的量百分含量為15%。上述葉酸微丸制劑制備的緩釋劑型。或上述葉酸微丸制劑制備的腸溶劑型。其中所述的賦形劑為選自蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素和明膠中的一種或幾種的混合物。其中所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類、樹脂類、糖類、動(dòng)物酸中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明微丸制劑可以按照上述技術(shù)方案，以現(xiàn)有技術(shù)微丸制劑的制備方法進(jìn)行制備，也可以按照下述方法進(jìn)行制備(1)取葉酸，加入賦形劑，粉碎到微粉化的級(jí)別，混勻；(2)將粘合劑溶于水、無水乙醇或含水乙醇中的溶液中；(3)采用微丸成型技術(shù)制成微丸。傳統(tǒng)技術(shù)中，藥材或提取物的粉碎程度為粗粉(內(nèi)服用、粒徑850um土70um、過24目篩)、中粉(內(nèi)服用、粒徑250um士9.9um、過65目篩)、細(xì)粉(外傷用、粒徑150um±6.6um、過4100目篩)、最細(xì)粉(點(diǎn)眼用、粒徑125um土5.8um、過120目篩)和極細(xì)粉(粒徑75um±4.lum、過200目篩)，本發(fā)明則采用微粉化技術(shù)將葉酸粉碎成微粉，其平均粒徑一般小于10um，主要分布在120um。微粉化方法可采用現(xiàn)有技術(shù)中的方法物理粉碎法，例如機(jī)械沖擊式粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)、球磨機(jī)、振動(dòng)磨、攪拌磨、雷蒙磨、高壓微粉磨機(jī)等；物理化學(xué)合成法，包括噴霧干燥、原位微粉化及超臨界流體技術(shù)等。與傳統(tǒng)粉碎技術(shù)相比，本工藝主要優(yōu)勢(shì)在于增加有效成分吸收率，提高生物利用度。有效成分的溶出速度與其顆粒比表面積成正比，而比表面積與粒徑成反比。因此，有效成分的粒徑越細(xì)，則其比表面積越大，越有助于有效成分的溶出。據(jù)研究，腸胃對(duì)物質(zhì)顆粒的最佳吸收粒度為15um左右，而微米成分的顆粒就達(dá)到了這個(gè)最佳吸收細(xì)度水平；由于微米級(jí)有效成分在胃腸道的溶解度明顯增加，從而增加其生物利用度，加快了其起效時(shí)間。本發(fā)明中的微丸成型技術(shù)可以采用現(xiàn)有技術(shù)中的任何微丸成型技術(shù)，這些技術(shù)包括但不限于泛丸法、擠壓一滾圓成丸法、或離心一流化造丸法等。本發(fā)明的有益效果在于-首先，我們將葉酸與賦形劑進(jìn)行了充分的粉碎，使葉酸很好地分散到了賦形劑中，且粒徑達(dá)到了微粉級(jí)，用這樣的物料制成微丸，在體內(nèi)釋放的過程中，主成分可以隨著賦形劑的溶解而迅速釋放出來，且本品每粒膠囊是由幾百粒小的微丸單元組成，在體內(nèi)分散面積大，與胃液接觸的比表面積也大，固使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。本發(fā)明微丸可以根據(jù)需要通過不同組方制成快速釋放或慢速釋放的微丸，屬于多劑量劑型，可由不同釋藥速度的微丸組成。也可通過包衣技術(shù)，將微丸制成胃溶型、腸溶型等定位釋放微丸。本微丸可以裝膠囊制成膠囊劑，或壓片制成片劑，或做成其他的各種包裝形式。本發(fā)明微丸與單劑量劑型(如片劑)相比，輔料用量少，質(zhì)量穩(wěn)定，具有較好的療效重現(xiàn)性，不良反應(yīng)發(fā)生率低；本產(chǎn)品l[丸在胃腸道表面分布的面積增大，使生物利用度提高而局部刺激較少或消除，為廣大消費(fèi)者提供了更多的消費(fèi)選擇。我們將本品與市售的片劑和普通膠囊劑進(jìn)行了體外釋放對(duì)比試驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)方法按照中華人民共和國藥典2005年版溶出度檢測(cè)分析方法)，結(jié)果如下普通膠囊劑(海南某廠家生產(chǎn)，批號(hào)080407)在胃液中30分鐘溶出率為68%;片劑(天津某廠家生產(chǎn)，批號(hào)071203)在胃液中30分鐘溶出率為70%;而本品在胃液中30分鐘溶出率即達(dá)92%。同時(shí)，我們還可以通過對(duì)微丸進(jìn)行包衣的技術(shù)，通過不同的包衣材料，使產(chǎn)品成為緩釋、控釋、腸溶等不同規(guī)格的產(chǎn)品。我們將本品制成緩釋微丸后，具有12小時(shí)的緩釋功能，因此能有效的控制葉酸的釋放量，安全性、有效性較好；緩釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到療效濃度，并維持平穩(wěn)、長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度，血藥濃度波動(dòng)?。煌瑫r(shí)本品比普通的劑型減少了服用的總劑量，減少了消費(fèi)者的服用次數(shù)。我們將本品通過體外釋放模擬試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其釋放曲線明顯，在2h時(shí)，釋放度為30%以上；5h時(shí)，釋放度為50%以上；8h時(shí)，釋放度為75%以上；12h時(shí)，釋放度為90%以上。對(duì)于一些存在胃部疾患的消費(fèi)者，為了避免產(chǎn)品對(duì)胃的影響，同時(shí)使本品更好地被人體吸收，我們還可以將本品制成腸溶制劑，即通過對(duì)微丸進(jìn)行包腸溶衣技術(shù)，使產(chǎn)品達(dá)到腸溶的目的。我們將本腸溶微丸進(jìn)行體外釋放模擬試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微丸在人工胃液中2個(gè)小時(shí)沒有任何的溶出，外觀也沒有任何變化，當(dāng)我們將其取出放到人工腸液中溶出試驗(yàn)時(shí)，其30分鐘釋放度便達(dá)到了90%以上。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l取以下配方的原料備用葉酸0.4g淀粉96.6g羥丙基甲基纖維素3g按照以下方法制備微丸制劑-(1)取上述配方量的葉酸加入淀粉，用球磨機(jī)粉碎到微粉化級(jí)別，混勻;(2)將羥丙基甲基纖維素溶于75%乙醇溶液；(3)采用擠壓一滾圓成丸法制成微丸。實(shí)施例2取以下配方的原料備用葉酸2.5g淀粉93.5g聚乙烯吡咯垸酮4g按照以下方法制備微丸制劑(1)取上述配方量的葉酸加入淀粉，用球磨機(jī)粉碎到微粉化級(jí)別，混勻;(2)將粘合劑聚乙烯吡咯烷酮溶于水中;(3)采用泛丸法制成微丸。實(shí)施例3取以下配方的原料備用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按照以下方法制備微丸制劑(1)取上述配方量的葉酸加入維晶纖維素，用球磨機(jī)粉碎到微粉化級(jí)別，混勻;(2)將羥丙基甲基纖維素溶于適量70%乙醇中；(3)采用離心一流化造丸法制成微丸。權(quán)利要求1.一種葉酸微丸制劑，由葉酸、藥用輔料制備而成，其特征在于藥用輔料為賦形劑和粘合劑，其中葉酸重量百分含量為0.02～20％，賦形劑的重量百分含量為75～99.98％，粘合劑的重量百分含量為1～5％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉酸微丸制劑制備的緩釋劑型。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉酸微丸制劑制備的腸溶劑型。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉酸微丸制劑，其中所述的賦形劑為選自蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯垸酮、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基年基纖維素和明膠中的一種或幾種的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉酸微丸制劑，其中所述的粘合劑為聚乙烯吡咯垸酮、纖維素類、樹脂類、糖類、動(dòng)物酸中的一種或幾種的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的一種葉酸微丸制劑的制備方法，其步驟為(1)取葉酸，加入賦形劑，粉碎到微粉化的級(jí)別，混勻；(2)將粘合劑溶于水、無水乙醇或含水乙醇中的溶液中；(3)采用微丸成型技術(shù)制成微丸。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述的微丸成型技術(shù)包括選自泛丸法、擠壓一滾圓成丸法或離心一流化造丸法。全文摘要本發(fā)明提供了一種葉酸微丸制劑，它由葉酸、藥用輔料制備而成，其特征在于藥用輔料為賦形劑和粘合劑，其微丸制劑中葉酸的重量百分含量為0.02～20％，賦形劑的重量百分含量為75～99.98％，粘合劑的重量百分含量為1～5％。本發(fā)明微丸制劑溶出率高，生物利用度高，制備方法簡(jiǎn)單、方便、易于操作。文檔編號(hào)A61K9/16GK101444488SQ200810182808公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2008年12月9日優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日發(fā)明者魏洪君申請(qǐng)人:天津市弗蘭德醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司