專利名稱：可有效均勻分散在水中的托曲珠利混懸液制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種托曲珠利混懸液制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
雞球蟲病是由艾美耳球蟲(Eimeria)所引起的嚴(yán)重危害養(yǎng)禽業(yè)生產(chǎn)的寄生蟲疾病。寄生于雞腸道內(nèi)的艾美耳球蟲有7個(gè)種，分別是柔嫩艾美耳球蟲(E. tenella)、堆型艾美耳球蟲(E. acervulina)、毒害艾美耳球蟲(E.necatrix)、巨型艾美耳球蟲(E. maxima)、和緩艾美耳球蟲(E. mitis)、布氏艾美耳球蟲(E. brinetti)和早熟艾美耳球蟲(E.praecox)。各種球蟲在雞消化道內(nèi)寄生的部位不同，柔嫩艾美耳球蟲寄生于盲腸，堆型艾美耳球蟲寄生于十二指腸，巨型艾美耳球蟲和毒害艾美耳球蟲寄生于小腸，布氏艾美耳球蟲寄生于小腸下段和直腸。-
雞球蟲病是一種全世界普遍發(fā)生對養(yǎng)雞業(yè)危害十分嚴(yán)重的寄生蟲病。其造成的經(jīng)濟(jì)損失是驚人的。在諸多群發(fā)性疾病當(dāng)中，雞球蟲病的發(fā)病率最高，占17 20%。雞球蟲病分布廣泛，可以說有雞的地方就有雞球蟲病，在集約化養(yǎng)雞場其發(fā)病率高達(dá)50 70%;死亡率達(dá)20 30%，嚴(yán)重時(shí)更可達(dá)80%。
托曲珠利(Toltrazuril)對球蟲的作用部位十分廣泛，對球蟲二個(gè)無性周期均有作用，如抑制裂殖體，小配子體的核分裂和小配子體的壁形成體。由于本品干擾球蟲細(xì)胞核分裂和線粒體，影響蟲體的呼吸和代謝功能，加之又能使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨大，發(fā)生嚴(yán)重空胞化，因而具有殺球蟲作用。
在家禽飼養(yǎng)中，養(yǎng)禽場或?qū)I(yè)戶常采用飲水給藥的方式進(jìn)行禽病預(yù)防和治療，因?yàn)轱嬎o藥簡便、省時(shí)省力，同時(shí)可以降低或避免雞應(yīng)激反應(yīng)。雖然托曲珠利具有很好的廣譜抗球蟲作用，由于托曲珠利存在難溶于水的缺點(diǎn)，目前國內(nèi)外臨床應(yīng)用的有關(guān)托曲珠利的藥物只
有托曲珠利溶液一種劑型，如CN200610038079. 2描述了使用托曲珠利、曲拉通X-IOO和聚乙二醇制備抗球蟲溶液的方法，將聚乙二醇加熱到100攝氏度至lJ120攝氏度間后，加入托曲珠利，攪拌使托曲珠利溶解后，再加入曲拉通X-IOO，攪拌均勻后得到抗球蟲溶液；其缺點(diǎn)在于制備過程中需要用到如聚乙二醇等有機(jī)溶劑來溶解，而且要加熱到12(TC以上的條件下才能溶解，這樣就會存在以下問題或不足
1、 輔料成本高有機(jī)溶劑用量很大，而且相對水溶液成本很高。
2、 制造費(fèi)用高制造過程需要加熱，冷卻，消耗能源多，制造
成本高。
3、 藥物穩(wěn)定性差， 一般托曲珠利要在高于12(TC的溫度下加入有機(jī)溶劑中進(jìn)行溶解，在高溫狀態(tài)下托曲珠利的穩(wěn)定性較差，質(zhì)量很難得到控制。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決以上問題，本發(fā)明提供了一種可有效均勻分散在水中的托曲珠利混懸液制劑，托曲珠利混懸液與托曲珠利溶液相比存在如下
優(yōu)勢1、 托曲珠利混懸液藥物安全，毒性低。因?yàn)橥星槔芤?00%
的溶媒為有機(jī)溶劑，大量的有機(jī)溶劑會引發(fā)個(gè)體的過敏反應(yīng)等，而托
曲珠利混懸劑確把有機(jī)溶劑的添加量降至|」20%以下。
2、 托曲珠利混懸液成本降低，和托曲珠利溶液相比，因?yàn)榇蟠鬁p少了有機(jī)溶劑的用量，而采用水做溶劑，所以成本大大降低。
3、 托曲珠利混懸液藥物穩(wěn)定性高，如果將托曲珠利溶解在溶劑中制成癸氧喹酯溶液后，藥物極易氧化變質(zhì)，但是使用助懸劑將固體藥物微粒均勻的分散在溶劑中時(shí)，藥物就很穩(wěn)定。
4、 托曲珠利混懸液的藥物粒子對體內(nèi)的黏膜組織具有黏附性，延長了藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，提高了藥物的生物利用度。
5、 托曲珠利混懸液藥物載藥量高，可以將主藥的含量增加至15%。
6、 托曲珠利混懸液在水中分散度、穩(wěn)定性好。
本發(fā)明的托曲珠利混懸液制劑由以下配比的成分制成-
托曲珠利1% 15%
表面活性劑0. 01% 2. 0%
乳化劑0. 01% 2. 0%
防腐劑0. 1% 0. 3%
絮凝劑0. 2% 2. 0%
助懸劑0. 1% 2. 0%
潤濕劑1% 20%
純化水40 88%以上成分的百分比是基于混懸劑的總重量計(jì)。制備方法
(1) 取13-30% (W/W)純化水，加入防腐劑0. 1% 0. 3% (W/W)和絮凝劑0.2% 2.0% (W/W)，攪拌溶解后，得溶液A;
(2) 取13-30% (W/W)純化水，加入助懸劑0. 1% 2. 0%攪拌均勻后，膨化，得溶液B;
(3) 將溶液B倒入溶液A中，攪拌均勻后，加入陰離子表面活性劑0. 01% 2. 0%攪拌10分鐘，再依次加入乳化劑0. 01% 2. 0%、潤濕劑1% 20%、助懸劑0. 1% 2. 0%、托曲珠利1% 15%，攪拌混勻后，加入剩余純化水使總量至100g，得到溶承C;
(4) 將溶液C通過高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)化；
(5) 通過2-3次循環(huán)均質(zhì)化后得到穩(wěn)定的托曲珠利混懸液。
所述托曲珠利混懸液的中托曲珠利的固體粒徑范圍是l-15000nm。
上述的表面活桂劑包括但不限于月桂醇硫酸鈉、辛丁酯磺酸鈉、十二垸基磺酸鈉等的一種或組合，最佳為辛丁酯磺酸鈉。上述的乳化劑選自二甲基硅油乳液、吐溫80。上述防腐劑選自丙酸鈉、苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、
尼泊金丙酯中的一種或組合。
上述的絮凝劑選自無水檸檬酸、枸櫞酸鈉、酒石酸鹽、磷酸鹽中的一種或組合。
上述的助懸劑選自海藻酸鈉、瓊脂、黃原膠、甲基纖維素、硅酸鎂鋁、硅皂土、斑脫土中的一種或組合。
上述的潤濕劑選自乙醇、丙三醇、1，2-丙二醇中的一種或組合，
最佳選擇為1，2-丙二醇，用量為1 20%(V/V),最佳用量為5 15%(V/V)。
本發(fā)明的目的還提供一種托曲珠利混懸液在制備治療雞球蟲病的藥物中的用途。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
組分
托曲珠利5.0 g辛丁酯磺酸鈉0. 25g
二甲基硅油0. 05g
丙酸鈉0.20g
苯甲酸0. 20g
硅酸鎂鋁0. 35g
無水?dāng)Q檬酸0. 60g
黃原膠0. 30g
1， 2-丙二醇10.0g
純化水83.0g
配置方法
8(1) 取30g純化水，加入丙酸鈉0.20g、苯甲酸0.20 g和無水檸檬酸0.6 g，攪拌溶解后，得溶液A。
(2) 取30g純化水，加入黃原膠0.3 g攪拌均勻后，膨化，得溶液B
(3) 將溶液B倒入溶液A中，攪拌均勻后，加入辛丁酯磺酸鈉0.25 g攪拌10分鐘，再依次加入二甲基硅油0.05g、1， 2-丙二醇10g、硅酸鎂鋁0. 35g、托曲珠利5g，攪拌混勻后，加入純化水26.5 g，得到溶液C。
(4) 將溶液C通過高壓均質(zhì)機(jī)在.100 Mpa的壓力下進(jìn)行均質(zhì)化。
(5) 通過2次循環(huán)均質(zhì)后得到固體粒徑在5-500nm之間的托曲珠利混懸液。
實(shí)施例2:
組分
托曲珠利2.5 g十二垸基磺酸鈉0. 18g
吐溫800. 50g
尼泊金甲酯0.21g
尼泊金乙酯0.21g
硅酸鎂鋁0. 35g
檸檬酸鈉0. 50g
羧甲基纖維素鈉1. 13g1,2-丙二醇
8.6 g
純化水
86.5 g
配置方法:
(1) 取30g純化水，加入丙酸鈉0.21g、苯甲酸0.21g和檸檬酸鈉0.5 g，攪拌溶解后，得溶液A。
(2) 取30g純化水，加入羧甲基纖維素鈉0.5 g攪拌均勻后，膨化，得溶液B
(3) 將溶液B倒入溶液A中，攪拌均勻后，加入十二烷基磺酸鈉0. 18 g攪拌10分鐘，再依次加入吐溫80 0. 5g、1， 2-丙二醇8. 6g、硅酸鎂鋁0. 35g、托曲珠利2. 5g，攪拌混勻后，加入純化水26.5 g，得到溶液C。
(4) 將溶液C通過高壓均質(zhì)機(jī)在60 Mpa的壓力下進(jìn)行均質(zhì)化。
(5) 通過2次循環(huán)均質(zhì)后得到固體粒徑在100-1000nm之間的托曲珠利混懸液。
實(shí)施例3:
組分-.
托曲珠利
15.0 g
辛丁酯磺酸鈉
0. 53g
甲基硅油
0.07 g
丙酸鈉
0.20 g
苯甲酸
0.20 g硅酸鎂鋁 0. 38 g
無水檸檬酸 0. 90 g
黃原膠 0. 48 g
1,2-丙二醇 12.1 g
甘油 4. 2 g
純化水 65.94g
配置方法
(1) 取20g純化水，加入丙酸鈉0.20g、苯甲酸0.20 g 和無水檸檬酸0.9 g，攪拌溶解后，得溶液A。
(2) 取30g純化水，加入黃原膠0.48g攪拌均勻后，膨 化，得溶液B
(3) 將溶液B倒入溶液A中，攪拌均勻后，加入辛丁酯 磺酸鈉0.53 g攪拌10分鐘，再依次加入二甲基硅油0.07g、 1，2-丙二醇12. lg、硅酸鎂鋁0.38g、托曲珠利15g，攪拌混 勻后，加入純化水15.9 g，得到溶液C。
(4) 將溶液C通過高壓均質(zhì)機(jī)在100 Mpa的壓力下進(jìn)行 均質(zhì)化。
(5) 通過2次循環(huán)均質(zhì)后得到固體粒徑在5-500nm之間 的托曲珠利混懸液。
實(shí)施例4: 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 1.加速實(shí)驗(yàn)為了測定本制劑的穩(wěn)定性，根據(jù)《獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》的要求，特設(shè)定如下條件下的加速試驗(yàn)，對實(shí)施例.l、實(shí) 施例2、實(shí)施例3的產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)條件將實(shí)施例-l、實(shí)施例
2、實(shí)施例3的三種妥曲珠利混懸液樣品放入溫度為40攝氏度、相對 濕度為75%的恒溫箱內(nèi)，于第l、 2、 3、 6個(gè)月分別取樣，并分別觀 察性狀并測定含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下
表l實(shí)施例1的妥曲珠利混懸液加速穩(wěn)定試驗(yàn)結(jié)果
檢驗(yàn)項(xiàng)目性狀沉降體積比含量
實(shí)驗(yàn)前類白色混懸液0.945.11%
一個(gè)月類白色混懸液0.925.15%
兩個(gè)月類白色混懸液0.935.13%
三個(gè)月.類白色混懸液0.925.02%
六個(gè)月類白色混懸液0.925.03%
表2實(shí)施例2的妥曲珠利混懸液加速穩(wěn)定試驗(yàn)結(jié)果
檢驗(yàn)項(xiàng)目性狀沉降體積比含量
實(shí)驗(yàn)前類白色混懸液o鄰2.55%
一個(gè)月類白色混懸液0.982.55%
兩個(gè)月類白色混懸液0.972.53%
三個(gè)月類白色混懸液0鄰2.52%
六個(gè)月類白色混懸液0.982.50%
表3實(shí)施例3的妥曲珠利混懸液加速穩(wěn)定試驗(yàn)結(jié)果
檢驗(yàn)項(xiàng)目性狀沉降體積比含》
實(shí)驗(yàn)前類白色混懸液0.9215.5%
一個(gè)月類白色混懸液0.9315.1%
兩個(gè)月類白色混懸液0.9315.1%
三個(gè)月類白色混懸液0.9315.0%
12六個(gè)月類白色混懸液0.9315.0%
從檢驗(yàn)結(jié)果看，實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3的托曲珠利混懸 液在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)期內(nèi)，性狀均沒有發(fā)生變化，沉降比均大于0.9， 說明分散性很好，含量沒有顯著變化，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，說明本 品穩(wěn)定性好。
2.光加速實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例2的托曲珠利混懸液(2.5%)和市售 的托曲珠利溶液(2.5%)放置在可調(diào)光照箱中，在照度2800 Lux的 條件下保存。于5天、IO天取樣，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下
表4 光穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
檢測項(xiàng)目光照前測定結(jié)果光照5天后測定結(jié)果光照10天后測定結(jié)果性狀含量性狀含量性狀含量
托曲珠利 溶液淺黃色澄 明溶液2.515%黃色澄明 溶液2.430%黃色澄明 溶液2.302%
本發(fā)明的 托曲珠利 混懸液類白色混 懸液2.499%類白色混 懸液2.480%類白色混 懸液2.480%
從檢驗(yàn)結(jié)果看，托曲珠利溶液在光照下溶液顏色變深，光照io
天，含量降低8.47%，而本發(fā)明的托曲珠利混懸液在光照下性狀和含 量均沒有明顯變化，表明妥曲珠利混懸液較妥曲珠利溶液穩(wěn)定。
1權(quán)利要求
1、一種可分散于水的托曲珠利混懸液，其特征在于所述混懸液是由以下配比的成分制成托曲珠利 1％～15％表面活性劑0.01％～2.0％乳化劑0.01％～2.0％防腐劑0.1％～0.3％絮凝劑0.2％～2.0％助懸劑0.1％～2.0％潤濕劑1％～20％純化水40～88％以上成分的百分比是基于混懸劑的總重量計(jì)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的托曲珠利混懸液，其特征在于表面活性劑 包括但不限于月桂醇硫酸鈉、辛丁酯磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉等 的一種或組合，最佳為辛丁酯磺酸鈉；乳化劑選自二甲基硅油乳液、吐溫80防腐劑0. 1% 0. 3%:丙 酸鈉、苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或組 合.絮凝劑選自無水檸檬酸、枸櫞酸鈉、酒石酸鹽、磷酸鹽中的 一種或組合；助懸劑選自海藻酸鈉、瓊脂、黃原膠、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、羥丙基纖維素、硅酸鎂鋁、硅皂土、幾脫土中的一種或組合；潤濕劑選自乙醇、丙三醇、1，2-丙二醇中的一種或組合。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2的托曲珠利混懸液，其特征在于潤濕劑 選自l，2-丙二醇，用量為1 20%(V/V)，最佳用量為5 15呢(V/V)。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的托曲珠利混懸液，其特征在于托 曲珠利混懸液中的托曲珠利的固體粒徑范圍是l-15000nm。
5、 制備權(quán)利要求1的可分散于水的托曲珠利混懸液的方法，其 特征在于包括(1) 取13-30% (W/W)純化水，加入防腐劑和絮凝劑，攪拌溶解 后，得溶液A;(2) 取13-30% (W/W)純化水，加入助懸劑，攪拌均勻后，膨化， 得溶液B;(3) 將溶液B倒入溶液A中，攪拌均勻后，加入陰離子表面活性 劑攪拌10分鐘，再依次加入乳化劑、潤濕劑、助懸劑、托曲珠利， 攪拌混勻后，加入剩余純化水使總量至100g，得到溶液C;(4) 將溶液C通過高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)化；(5) 通過2-3次循環(huán)均質(zhì)化后得到穩(wěn)定的托曲珠利混懸液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的托曲珠利混懸液在制備治療雞球 蟲病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可分散于水的托曲珠利混懸劑及其制備方法，所述混懸劑包含托曲珠利1％～15％、表面活性劑0.01％～2.0％、乳化劑0.01％～2.0％、防腐劑0.1％～0.3％、絮凝劑0.2％～2.0％、助懸劑0.1％～2.0％、潤濕劑1％～20％、純化水40～88％。
文檔編號A61K9/10GK101491497SQ200810154579
公開日2009年7月29日 申請日期2008年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日
發(fā)明者劉愛玲 申請人:天津瑞普生物技術(shù)股份有限公司