專利名稱：1,11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2,12-二烯在制備治療皮膚疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)計一種五環(huán)三萜類化合物在制備治療皮膚病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
五環(huán)三萜類化合物如齊墩果酸(Oleanolic acid， OA)，是一種天然產(chǎn)物化學(xué)成分，以游離
或結(jié)合成苷的形式廣泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大棗、女貞子、枇杷葉、橡木、夏枯草等植物中自20世紀(jì)70年代該藥首次用于治療肝炎以來，研究者們不斷發(fā)現(xiàn)其新的藥理作用，并進行了深入研究使其在臨床上得到廣泛應(yīng)用。田麗婷等(齊墩果酸的藥理作用研究概況，中國中藥雜志，2002.12; 884-885)公開了齊墩果酸在藥理學(xué)上的各種用途，主要有護肝、解肝毒作用，降糖、降脂作用，抗病毒作用，抗過敏、抗炎作用，以及抗癌，抗突變作用。中國專利申請CN200710194191.X公開了一種對齊墩果酸進行了結(jié)構(gòu)改造的1， 11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(1)，并公開了該化合物對二甲苯致小鼠耳腫脹模型有抑制作用，但在該申請中并未公開化合物(I)對二甲苯致小鼠耳腫脹模型的具體治療效果，也未公開其在治療具體疾病時的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
在研究中我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，1， 11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I)在治療人或哺乳動物皮膚疾病時有特別的效果
本發(fā)明提供了l， 11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I)在制備治療皮膚疾病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的l， ii-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2' 12-二烯(I)和一種或幾種可藥用的輔料。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述的可藥用的輔料為適用于皮膚或粘膜給藥的所有輔料，
優(yōu)選制成油膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑中的一種或幾種。特別優(yōu)逸制備成乳膏劑、凝膠劑。
所述藥物組合物中l(wèi)， 1卜二羥基-齊墩果烷-28-酸-2， 12-二烯I)的含量為0.01% 2%，優(yōu)選為0.05% 0.5%。
當(dāng)所述的藥物組合物制成乳膏劑時，所述的可藥用的輔料t括但不僅限于油相成分、乳化劑，水，以及作為附加劑的抗氧化劑、防腐劑、pH緩沖劑、保濕劑中的一種或幾種。
3所述的水優(yōu)選蒸餾水
所述的抗氧化劑的優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽、抗壞血酸、ct一生育 酚和2, 6-二叔丁基對甲酚(BHT)、焦亞硫酸鈉，優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金 屬鹽和/或a —生育酚，所述的抗氧化劑的用量優(yōu)選為0.05% 0.3%。
所述的抗菌防腐劑可以包括但不僅限于苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(尼泊金)，包 括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或幾種，，所述的抗菌防腐劑用量優(yōu)選為 0.01 0.2%。
所述的pH緩沖劑可以包括磷酸/磷酸鹽緩沖劑、醋酸/醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸/擰檬酸鹽緩 沖劑、硼酸/硼酸鹽緩沖劑，優(yōu)選pI^4 7的磷酸/磷酸鹽或檸檬酸/擰檬酸鹽緩沖劑。 所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。 所述的保濕劑用量優(yōu)選4% 10%。
所述的油相成分包括油相成分中的固體、稠度調(diào)節(jié)劑、乳化劑中的一種或幾種。
所述油相成分中的固體包括但不僅限于硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級醇的一種或幾種，所 述的高級醇為16 22個碳原子的一元醇，優(yōu)選高級醇，所述油相成分用量為1% 15%。
所述的稠度調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，優(yōu)選凡 士林和/或液狀石蠟，所述的稠度調(diào)節(jié)劑的用量為5% 20%。
所述的乳化劑，包括但不僅限于皂類乳化劑、聚氧乙烯醚的衍生物，優(yōu)選作為皂類乳化 劑的單硬脂酸甘油酯和域作為聚氧乙醚類乳化劑的平平加A-20，所述乳化劑的總用量為l 18%，優(yōu)選皂類乳化劑用量為0.5% 10%，聚氧乙醚類乳化劑用量為0.5% 8%。
所述的高級醇在乳膏中也同時起到表面活性劑的作用。本發(fā)明所述的百分比均為相對藥 物組合物的重量百分比。
所述油相成分的組成不僅限于本發(fā)明技術(shù)方案所述，還包括任何可以用于制備乳膏劑基 質(zhì)的油相成分組成，所述的基質(zhì)的組成可以參考《藥劑學(xué)》(第五版，崔福德，2003年出版) 中所公開的方案。
所述乳膏劑可以采用以下方法配制 油相的配制
取處方量的作為油相成分加熱至熔化(60°C 90°C)，將溶于丙二醇的l， 11-二羥基-齊墩 果垸-28-酸-2， 12-二烯(I)所述的抗菌防腐劑(必要時可用適量有機溶劑溶解，邊加入邊攪 拌至均勻即得。 乳膏的配制
將蒸餾水加熱到60 9(TC，將加熱到同樣溫度的保濕劑加入到水中，混勻，再將加熱到 60 9(TC的油相成分加入到水質(zhì)中，邊加入邊攪拌均勻至冷凝即得。
當(dāng)所述的藥物組合物制成凝膠劑時，所述的可藥用的輔料包括但不僅限于卡波姆、纖維 素衍生物、保濕劑、溶劑、防腐劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。
所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為藥物 組合物的0.2% 2%，優(yōu)選0.5% 1.5%。所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為藥 物組合物的0.2% 2%，優(yōu)選0.5% 1.5%
所述溶劑選自水和/或有機溶劑，所述有機溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF、 DMSO中的一 種或幾種。以能將處方量的卡波姆或纖維素衍生物溶解的最小量為準(zhǔn)。
所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量為4% 10%
所述防腐劑與乳膏劑中防腐劑可選的種類與濃度范圍相同。
所述凝膠劑可以采用以下方法配制-
取處方量的l， 11-二羥基-齊墩果垸-28-酸-2， 12-二烯(I)溶于有機溶劑，加熱溶解，再 加入處方量的纖維素衍生物或卡波姆類或，攪拌，勻化。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了以l， 11-二羥基-齊墩果垸-28-酸-2， 12-二烯(I)為活性 成分的皮膚藥物組合物的的技術(shù)方案，并通過藥理實驗確定了含有化合物(I)的組合物在治 療皮膚炎癥時的可用的化合物(I)的濃度，從而提供了一種具有良好的治療效果治療皮膚炎 癥的抗炎藥物組合物。并且提供了化合物(I)在制備治療皮膚疾病藥物中的應(yīng)用。此外，由 于化合物(I)并非皮質(zhì)激素，在實現(xiàn)抗炎的同時，沒有常見的皮質(zhì)激素制劑的副作用，如局 部毛細(xì)血管擴張。皮膚變薄以及通過透皮吸收引起的全身性副作用。
具體實施例方式
實施例1 乳膏劑的制備
1， 11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I) 5g，溶于丙二醇中。 尼泊金乙酯lg， 油相成分
十八醇30g，液狀石蠟30g，白凡士林30g平平加A-20 40g 水相成分
甘油50g，蒸餾水至1000g 油相的配制
將處方量的油相成分加熱至熔化(6(TC 9(TC)，將溶于丙二醇的l， 11-二羥基-齊墩果烷 -28-酸-2， 12-二烯(I)所述的抗菌防腐劑(必要時可用適量有機溶劑溶解，邊加入邊攪拌至 均勻即得， 乳膏的配制
將蒸餾水加熱到60 卯'C，將加熱到同樣溫度的甘油加入到水中，混勻，再將加熱到60 9(TC的油相成分加入到水質(zhì)中，邊加入邊攪拌均勻至冷凝即得。 實施例2 凝膠劑的制備
1， 11-二羥基-齊墩果垸-28-酸-2， 12-二烯(I) 5g，溶于乙醇中 卡波普940 10g乙醇50g甘油50g聚山梨酯80 2g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至lOOOg
將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻， 再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，即得透明凝膠。 藥理實施例l對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的治療
耳廓腫脹模型的建立在小鼠右耳正反兩面用微量進樣器各滴加10Ul 二甲苯致炎實驗
動物分組與給藥雄性昆明種小鼠80只，體重24-26g，每組10只，共分8組。致炎后30min 給藥，于給藥后2小時脫頸椎處死動物。用直徑9mm的打孔器將雙耳同一部位的耳片取下， 精確稱重以左右耳片重量差為腫脹度，以如下公式計算腫脹抑制率腫脹抑制率=(1-腫脹度 /對照組1腫脹度重量)X100%。實驗組給藥分別按照實施例1、 2的方法，配制不同化合物 (I)含量的乳膏或凝膠。
陽性對照組致炎后進給予實施例1中乳膏基質(zhì)，相對對照組2的腫脹抑制率進行t檢驗。
動物分組與給藥、與腫脹抑制情況見下表
組別應(yīng)用藥品藥品 濃度 %腫脹 度(mg)腫脹抑 制率％P
對照組1陽性對照08.4±2.4
*對照組2醋酸地塞米松乳膏0.054.8±1.442.9
試驗組1實施例10.23.1±1.563.1*P<0.01
試驗組2實施例10.13.8±1.654.8*P<0.05
試驗組3實施例10.054.6±1.845.2
試驗組4實施例20.22.9±1.465.5*P<0.01
試驗組5實施例20.13.5±1.758.3*P<0.05
試驗組6實施例20.054.3±1.648.8
從表中數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明實施例提供的藥物組合物，在抑制小鼠因?qū)Χ妆街卵锥?br> 引起的耳腫脹時具有顯著的效果，與現(xiàn)有的0.05%醋酸地塞米松乳膏相比，其抗炎效果基本 相當(dāng)。
權(quán)利要求
1、1，11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)在制備治療皮膚疾病藥物中的應(yīng)用。
2、 一種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的1， 11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I)和一種或幾種可藥用的輔料。
3、 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物1， 11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I)的含量為0.01% 2%。
4、 如權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物優(yōu)選制備成乳膏劑或凝膠劑。
5、 如權(quán)利要求2至4中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物制成乳膏劑時，所述的可藥用的輔料包括但不僅限于油相成分、乳化劑，水，以及作為附加劑的抗氧化齊'J、防腐劑、pH緩沖劑、保濕劑中的一種或幾種。
6、 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是所述的油相成分包括油相成分中的固體、稠度調(diào)節(jié)劑、乳化劑中的一種或幾種。
7、 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征是所述的油相成分中的固體優(yōu)選高級醇，用量為1% 15%。
全文摘要
1，11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2，12-二烯在制備治療皮膚疾病藥物中的應(yīng)用，提供了一種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的1，11-二羥基-齊墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)和一種或幾種可藥用的輔料。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述的可藥用的輔料為適用于皮膚或粘膜給藥的所有輔料。
文檔編號A61K31/56GK101513418SQ200810154540
公開日2009年8月26日 申請日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者彤 龐, 爽 陳 申請人:天津鼎灃盈華進出口貿(mào)易有限公司