專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種中藥在制備降低pci術(shù)后炎癥反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及芪參益氣滴丸在制備降低PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)包括了多種用于治療心臟動(dòng)脈疾病的方法。例如，由于脂肪、膽固醇和其它血源性物質(zhì)沉積(稱(chēng)為脂斑)導(dǎo)致鄰近血流減少引起的胸痛，或由于大的血凝塊完全阻塞動(dòng)脈引起的心臟病發(fā)作。典型的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是將頂端帶有球囊的細(xì)小導(dǎo)管從腹股溝動(dòng)脈引導(dǎo)到出現(xiàn)問(wèn)題的心臟動(dòng)脈血管(稱(chēng)為經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)血管成形術(shù)[PTCA]、冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)或球囊血管成形術(shù))。球囊膨脹壓迫脂斑，擴(kuò)張狹窄的冠狀動(dòng)脈，血液就可以順暢的流過(guò)了。PTCA.術(shù)后通常還植入一個(gè)可擴(kuò)張的金屬絲網(wǎng)管狀支架以維持動(dòng)脈血管的開(kāi)放。隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，冠心病的發(fā)病率逐年升高，冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療已成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血運(yùn)重建的一種有效方法，但球囊和支架對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜會(huì)造成一定程度的損傷，導(dǎo)致部分患者發(fā)生急性和亞急性冠狀動(dòng)脈閉塞及再狹窄。雖然近年來(lái)藥物涂層支架(DES)及各種新器材的使用減少再狹窄的發(fā)生，但支架內(nèi)血栓的發(fā)生率有增加的趨勢(shì)，通過(guò)藥物對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)及預(yù)防血栓的形成仍是研究的熱點(diǎn)。萬(wàn)參益氣滴丸由黃芪、丹參、三七和降香組成，由天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)，用以治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛，療效顯著，無(wú)任何明顯的毒副作用。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1375316A公開(kāi)了該制劑的組成、制法以及在冠心病心絞痛方面的用途，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200510013503.3A、CN200510013504.8、CN200510013505.2、CN200510013506.7、CN200510013507.1分別公開(kāi)了該組合物在制備防治老年癡呆藥物、制備抑制白蛋白外漏藥物、制備抑制肥大細(xì)胞脫顆粒藥物中的應(yīng)用、制備防治高原缺氧藥物中的應(yīng)用、制備治療急性胰腺炎藥物中的應(yīng)用，但該藥在減少PCI術(shù)后炎癥因子方面的作用尚未見(jiàn)報(bào)道
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種中藥組合物在制備減少PCI術(shù)后炎癥因子的藥物中的用途，該組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪22.2%66.8%，丹參11.6%33.4%，三七2.5%13.5%,降香14.5%44.3%。本發(fā)明所述的中藥組合物，可以降低PCI術(shù)后的高敏C反應(yīng)蛋白、降低PC[術(shù)后的內(nèi)皮因子-1和降低PCI術(shù)后的激活物特異性抑制物-l。本發(fā)明所述的中藥組合物，其優(yōu)選的配比為黃芪30.8%57.2%，丹參15.4%28.6%，三七3.5%6.5%，降香20.6%38.2%:其最佳配比為黃芪44.7%、丹參26.7%、三七6.3%、降香22.3%;或者為黃芪41.2%、丹參23.8%、三七4.5%、降香30.5%。本發(fā)明的中藥組合物，可以分別對(duì)原料藥按照常規(guī)的方法或者現(xiàn)有技術(shù)的方法進(jìn)行提取制備，然后混合而成，優(yōu)選地，按照下述方法制備取經(jīng)粉碎的丹參、三七藥材，水煎煮，濾過(guò)，濾液適當(dāng)濃縮后醇沉，上清液回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪藥材，水煎煮，濾過(guò)，濾液適當(dāng)濃縮后醇沉，上清液適當(dāng)濃縮后再醇沉，上清液回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香藥材，加水，回流提取，收集揮發(fā)油。將以上兩種浸膏及揮發(fā)油和輔料混和均勻后，制成制劑任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型，其中優(yōu)選劑型為滴丸劑。例如，滴丸劑制法取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及浸膏總重量25倍的聚乙二醇-6000，水浴溶化，化勻后，加入降香揮發(fā)油，混勻，按常規(guī)制滴丸的方法進(jìn)行制備，即得；照常規(guī)片劑方法可制成片劑；等等。為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)試驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的中藥組合物(以下稱(chēng)"芪參益氣滴丸")對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后炎癥趨化因子的影響。資料與方法1.研究對(duì)象選擇2007年6月2008年5月間行PCT術(shù)并確診為ACS的患者70例。入選標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)制定的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，以造影可見(jiàn)至少1支主要冠狀動(dòng)脈或其分支內(nèi)徑狹窄》70%為標(biāo)準(zhǔn)，行PCI術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)為造影無(wú)殘余狹窄，并達(dá)TIMI3級(jí)血流。芪參益氣滴丸治療組35例，男26例，女9例，年齡40—72歲，平均58歲。兩組靶病變血管情況見(jiàn)表l。排除標(biāo)準(zhǔn)合并其他心臟病者如擴(kuò)心、風(fēng)心等；肝腎功能不全及嚴(yán)重心功能不全者；合并感染、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；合并腦血管意外或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；合并血液系統(tǒng)疾病；近一周內(nèi)服用抗生素、非甾體類(lèi)消炎藥物，糖皮質(zhì)激素。2.分組及用藥方案所有患隨機(jī)分為芪參益氣滴丸+常規(guī)治療組(芪參組，n=35)，常規(guī)治療組(對(duì)照組，n=35)。常規(guī)治療為患者行PCI術(shù)前嚼服阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg，術(shù)中肝素70u/kg，延長(zhǎng)lh追加2000u，造影劑均使用非離子型造影劑(安射力350),術(shù)后均轉(zhuǎn)入冠心病監(jiān)護(hù)病房監(jiān)護(hù)治療，給予腸溶阿司匹林75mg每日一次口服，低分子肝素皮下注射，每i2h—次，連續(xù)應(yīng)用57d，及e受體阻滯劑、降脂藥物等其他常規(guī)藥物治療。芪參組于術(shù)后24h開(kāi)始服用芪參益氣滴丸(天津天士力制藥股份有限公司，批號(hào)070302)5.0g每日三次。3.CAG及PCI治療經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈，采用美國(guó)cordis公司指引導(dǎo)管、球囊及ExcelDES(山東吉威)，常規(guī)造影后根據(jù)目測(cè)及QCA分析軟件選擇球囊及支架，支架植入后病變遠(yuǎn)端血流均達(dá)到TIMI3級(jí)。4.檢測(cè)指標(biāo)及方法所有患者于PCI術(shù)前l(fā)d，術(shù)后24h及4周，分別抽取晨起空腹外周靜脈血5ml，離心后取血清，編號(hào)后放至-80'C低溫冰箱凍存待測(cè)。高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)(正常值范圍為00.6ng/dl);纖溶酶原激活物抑制物-1(PA卜1)應(yīng)用酶點(diǎn)法檢測(cè)(正常值為545ng/ml);內(nèi)皮因子-1(ET-1)應(yīng)用放免法檢測(cè)(正常值為37.568.5pg/ml)，均由由北京藍(lán)博臨床檢驗(yàn)所檢測(cè)。各組均于術(shù)前，術(shù)后4周測(cè)定血常規(guī)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、GLU、Cr、BUN，各項(xiàng)測(cè)定均在我院中心實(shí)驗(yàn)室完成。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以士s表示，進(jìn)行/.檢驗(yàn)，方差分析，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行x2檢驗(yàn)，以P〈0.05作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果l.患者基線情況表(表l):本研究共納入ACS患者70例，兩組患者的年齡分布、性別、伴隨糖尿病、高血壓情況及PCI手術(shù)操作無(wú)明顯差異，具有可比性。病變類(lèi)型表1兩組患者基線情況比較項(xiàng)目芪參組(n=35)對(duì)照組(n=35)檢驗(yàn)值"值年齡(歲，±s)58.55±56.32±i=0.7680.44512.6311.64男性2623xL'=0.270.60高血壓1816x2=0.060.81糖尿病912x2=0.270.60吸煙1315x2=0.060.80高脂血癥1815x2=0.230.63靶病變個(gè)數(shù)1.78±0.61.67±0.7t0.710.48<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2.兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24h及4周血清hs-CPK、PA1、ET-1水平測(cè)定結(jié)果(表2)表2兩組患者血清hs-CPR、PAI、ET-l濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表2可見(jiàn)芪參組與對(duì)照組在PCI術(shù)后24h，血清hs-CPR、PAI、ET-1濃度均較術(shù)前有明顯增加(尸均<0.01)，PCI術(shù)后4周較術(shù)后24h又有明顯回落(尸均<0.01)，術(shù)前、術(shù)后24h，芪參組與對(duì)照組hs-CPR、PAI、ET-l無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(尸均>0.05)，術(shù)后4周芪參組與對(duì)照組hs-CPR有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)、ET-l有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，PAI-1有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z^O.OOl)。研究結(jié)果顯示，PC丄術(shù)后對(duì)冠脈血管內(nèi)膜有一定損傷，使局部血管炎性反應(yīng)加重，而疾參益氣滴丸對(duì)抑制炎癥反應(yīng)、提高纖溶活性、抑制血栓形成均起到一定的作用，長(zhǎng)期服用可能在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄及急性、亞急性血管閉塞方面起到一定作用，以進(jìn)一步減少PCI術(shù)后心血管事件。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的藥物做進(jìn)一步說(shuō)明，下述各實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而并非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例一芪參益氣滴丸浸膏的制備取黃芪86.5g、丹參21.3g、三七3.5g、降香20.6g、輔料聚乙二醇-600030g。將經(jīng)粉碎的丹參、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至900ml，加入95%乙醇，使醇濃度達(dá)到70%，靜置1224小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.321.38(5060'C)的浸膏；將經(jīng)粉碎的黃芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小時(shí)、1小時(shí)，合并濾液，濃縮至1500ml左右時(shí)，加95%乙醇使醇濃度為60%，靜置1224小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至400ml左右時(shí)，加95%乙醇使醇濃度為80%，靜置1224小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.321.38(5060°C)的浸膏；取降香，加5倍量水，回流提取5小時(shí)，收集揮發(fā)油；取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏，加入降香揮發(fā)油，混勻。實(shí)施例二芪參益氣滴丸的制備取實(shí)施例一的丹參三七浸膏、黃芪浸膏及聚乙二醇-6000，水浴溶化，化勻后，加入降香揮發(fā)油，混勻，移至滴丸機(jī)中，制成1000粒滴丸。實(shí)施例三芪參益氣滴丸的制備取黃芪40.6g、丹參44.8g、三七11.2g、例一和實(shí)施例二的方法制成1000粒滴九。實(shí)施例四芪參益氣滴丸的制備取黃芪77.3g、丹參22.8g、三七4.8g、例一和實(shí)施例二的方法制成1000粒滴丸。實(shí)施例五芪參益氣滴丸的制備取黃芪42.3g、丹參39.2g、三七8.2g、例一和實(shí)施例二的方法制成1000粒滴丸。實(shí)施例六芪參益氣滴丸的制備取黃芪65.2g、丹參38.9g、三七9.3g、降香38.6g，輔料聚乙二醇-600030g，按實(shí)施降香30.5g、輔料聚乙二醇-600028g，按實(shí)施降香46.8g、輔料聚乙二醇-600025g，按實(shí)施降香32.5g、輔料聚乙二醇-600040g，按實(shí)施例一和實(shí)施例二的方法制成iooo粒滴丸。實(shí)施例七芪參益氣滴丸的制備取黃芪56.2g、丹參32.5g、三七6.2g、降香41.6g、輔料聚乙二醇-600022g，按實(shí)施例一和實(shí)施例二的方法制成1000粒滴丸。實(shí)施例八芪參益氣滴丸的制備取黃芪36.5g、丹參32.4g、三七6.2g、降香41.7g、輔料聚乙二醇-600022g，按實(shí)施例一和實(shí)施例二的方法制成1000粒滴丸。實(shí)施例九芪參益氣滴丸的制備取黃芪65.6g、丹參25.8g、三七9.5g、降香46.4g，按實(shí)施例一的制備工藝制成浸膏，取清膏、蔗糖和糊精按重量比l:3:l的比例，按照常規(guī)方法制成片劑200片。實(shí)施例十芪參益氣滴丸的制備取黃芪35.5g、丹參50.8g、三七16.3g、降香52.3g,按實(shí)施例一的制備工藝制成浸膏，取清膏、蔗糖和糊精按h3:l的比例，按照常規(guī)方法制成顆粒劑125袋。實(shí)施例十一芪參益氣滴丸的制備取黃芪86.5g、丹參21.3g、三七3.5g、降香20.6g，按實(shí)施例一的制備工藝制成浸膏，取清膏、蔗糖和糊精按l:3:l的比例，按照常規(guī)方法制成顆粒，按照常規(guī)方法灌制膠囊。權(quán)利要求1.一種中藥組合物在制備降低PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)的藥物中的用途，該組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％。2.如權(quán)利要求l的用途，其特征在于所述的中藥組合物能降低PCI術(shù)后的高敏C反應(yīng)蛋白。3.如權(quán)利要求l的用途，其特征在于所述的中藥組合物能降低PCI術(shù)后的內(nèi)皮因子-1。4.如權(quán)利要求2的用途，其特征在于所述的中藥組合物能降低PCI術(shù)后的激活物特異性抑制物-l。5.如權(quán)利要求14的任一用途，其中所述的中藥組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪30.8%57.2%,丹參15.28.6°/。，三七`3.5°/。6.5%，降香20.6%38爭(zhēng)2%。6.如權(quán)利要求5的用途，其中所述的中藥組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪44.7%，丹參26.7%，三七6.3%,降香22.3%。7.如權(quán)利要求5的用途，其中所述的中藥組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪41.2%，丹參23.8%，三七4.5%，降香30.5%。全文摘要本發(fā)明涉及一種中藥組合物在制備降低PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)的藥物中的用途，該組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％。文檔編號(hào)A61K36/537GK101675946SQ200810151480公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年9月19日優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日發(fā)明者薇張,朱永宏,潔馬,魏萬(wàn)林申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司