專利名稱：：一種生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種摻雜微量元素的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料及其制備方法和應用，屬于人體骨齒組織病變和損傷修復治療的生物醫(yī)用材料和再生醫(yī)學領域。
背景技術：
：因腫瘤和炎癥所致的骨組織壞死、骨質疏松所致的骨流失和骨折、機械力所致的骨缺損等一系列骨損傷的快速、完全再生修復是目前臨床醫(yī)學的治療難題。上世紀60年代末，LarryHench教授首先發(fā)現(xiàn)了一種由CaO、Si02、P205和Na20組分的化合物燒制而成的玻璃粉末在骨損傷組織內(nèi)誘導類骨磷灰石沉積，能與活體骨組織形成骨性化學鍵合，并發(fā)展成為臨床應用的骨修復材料(商品名45S5Bioglass⑧)。這一材料的發(fā)現(xiàn)，研究者對生物活性的內(nèi)涵以及生物活性材料的設計獲得了全新的認識。迄今為止，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不少以鈣-硅(CaO-Si02)和鈣-磷(CaO-P205)為基質的無機材料能與骨組織直接骨性結合，不會出現(xiàn)以往惰性材料-組織界面間的非黏連纖維隔膜?，F(xiàn)有技術中，各種磷酸鈣材料如羥基磷灰石(Ca5(P04MOH)2)、磷酸三鈣(Ca3(P04)2.H20)、磷酸四鈣(Ca4(P04)20)或者無水磷酸鈣(CaHP04)等以燒結致密或多孔塊體、生理液調和形成的糊狀物或者與骨基質膠原蛋白復合的仿生骨材料被應用于臨床。通常，臨床骨缺損填充用羥基磷灰石顆?；蛘邏K狀材料制品降解極為緩慢，傳導骨再生能力相當有限，應用大大受限。磷酸三鈣也被廣泛研究報道，其陶瓷材料目前已經(jīng)在骨缺損填充修復中得到應用。但是，這種材料損傷修復以爬行替代為主，也存在降解緩慢、修復期長等問題。近來，中國專利CN1338315公開的一種羥基磷灰石/膠原復合物材料在組成和結構上模仿了天然骨基質中的主要無機和有機成分，為成骨細胞在材料表面附著和生長創(chuàng)建與人體骨組織內(nèi)相似的微環(huán)境，但是該類材料在調控成骨相關(干)細胞快速增殖分化和骨形成相關基因和蛋白表達方面不足，無機成分羥基磷灰石主要依賴細胞吞噬等途徑被吸收；中國專利CN1456534公開的一種多孔磷酸鈣陶瓷旨在提高新生骨組織長入速度并加速材料降解，但是成骨相關(干)細胞對材料響應性差等根本問題尚未解決，新生組織長入孔道以爬行替代為主，骨缺損再生修復時間長。在現(xiàn)有技術中，45S5Bioglass⑧盡管在誘導類骨磷灰石沉積能力、與宿主骨組織鍵合強度和促進成骨細胞增殖分化方面顯示優(yōu)良的效果，而且溶出的硅、韓和磷離子還能激活成骨細胞中大量轉錄因子和細胞周期調節(jié)因子表達，并促進堿性磷酸酶和骨鈣蛋白等與骨形成相關的蛋白快速地表達，但是以45S5Bioglass⑧為代表的生物活性玻璃類材料降解與組織再生速率不能很好協(xié)同匹配。又如中國專利CN1389184A公開了一種以無機元素硅為主要活性誘導物質、鈣和磷元素為協(xié)同活性物質、有機聚合物為載體的多孔塊體材料，這種材料顯示出主動誘導人體成骨細胞增殖、分化和骨形成相關基因和蛋白表達，骨形成速度加快等效果。但是在制備方法上通過對含硅、鈣、磷等成分的不同物質進行機械組合篩選，并通過機械球磨方式制備不同尺度的無機粉體顆粒，這樣的制備方法難以控制材料微顆粒度、材料制品的降解速度和生物活性離子的溶出速度，很難獲得對成骨細胞產(chǎn)生最佳剌激所需成分配伍的活性材料。隨著材料學、化學、組織學以及分子細胞生物學等學科的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)，不僅由轉、硅、磷三種成分按適當比例加工制備的材料具有優(yōu)良的細胞誘導活性，而且人體健康所必需的一些微量元素，如硅能激活成骨細胞基因表達(XynosI.D"及'oc/^附.歷op/z^.Co附附w".2000，276,461);辛思能調節(jié)骨骼內(nèi)轉濃度和骨代謝(MarieP丄，。/":/:77m認/脫2001,69,121);硅和鍶能改善骨礦物密度和防治骨質疏松(JugdaohsinghR.,J5o"e及".2004，19,297;McNaughtonS.A.,JM/化.2005，94，813-817;ToumisS.，iV.K爿o^.5W.2006,1092,403);鎂攝入不足引起鈣代謝失調并造成骨強度下降(HerouxO.,Gm/尸/zwmaco/.1975,53，304);鋅能增加堿性磷酸酶活性并提高DNA含量、改善骨骼強度(OvesenJ.,Bo恥，2001，29，565;YamaguchiM.，歷oc/^m.戶/zam^co/.1986,35，773)，還顯示出抑制細菌感染和破骨細胞骨吸收活性等效應(PetersW丄，/歷om^/.Ato^1974，8,53;MoongaB.S.，5oweM/"w1995,10，453)。同時，近年來的研究也證實，硅、鍶、鎂或者鋅被摻入磷酸鈣材料后能改善材料骨缺損修復效果(PietalA.M.，說'o附她r油2007,28,4023;WongC.T"J腸膨dM她r2004,513;IshikawaK.,5/ow2aten'af/s2002,23,423;SerreC.M.，J5/o淤eJ.Afote^1998,42,626)。但是，相關研究結果也證實硅、鍶、鎂和鋅等微量元素對成骨細胞活性和骨組織生長代謝調節(jié)存在顯著劑量依賴關系，從植入材料中釋放過高劑量的硅、鍶、鎂和鋅會引起細胞毒性或者造成其它離子代謝失調(DahlS.G.,2001，28，446;GoughJ.E.,5/o淤afen'a/s2004，25，2039;ItoA.,5W.C2002,22,21;SaravanapavanP.,M^w.2004，254-256，785);反之，骨組織中長期缺乏這些微量元素將造成組織畸變甚至嚴重疾病?，F(xiàn)有技術中，不少研究者試圖通過摻雜等途徑在磷酸三鈣或者羥基磷灰石中引入硅、鍶、鎂或鋅等生物活性物質，提高材料的細胞誘導活性，促進細胞增殖和基因表達，加快骨缺損再生修復和材料降解速度。常規(guī)濕化學工藝合成中，微量元素往往抑制磷酸鈣晶粒成核和生長，為微量元素摻雜造成困難；機械混合-燒結技術盡管能方便調節(jié)微量元素的復合比例，但微量元素的有效管理和任意調控材料中活性物質的釋放速度存在困難(ItoA.，丄5/o附ed.Mater.及&s.2000,50,178;LiY.W.，5/o附e《M她r.2000,52,164-170;ReidJ.W.,歷o附她r油2005,26,2887;ItoA.，丄所owdMfer2000,60,224)。在迄今磷酸鈣類材料的生物活性改性研究中，尚未有針對兩種及以上微量元素協(xié)同復合來實現(xiàn)對磷酸鈣材料的生物活性和降解性進行顯著改進的報道。磷酸八鈣(Ca8(HP04)2(P04k5H20)是近幾年來逐漸受到廣泛重視的一種介穩(wěn)型磷酸鈣鹽，長期以來的研究均顯示這種磷酸鈣鹽是人體骨齒組織磷灰石的前驅體物質，在生理環(huán)境中降解性比磷酸三鈣和羥基磷灰石都更為優(yōu)良(BmwnW.E.，iV^ww1962,196,1050;BrownW.E.，^Wv.De"/.1987，1,306;CraneN丄，2006,39，434)。最近幾年來的大量動物模型和體外實驗研究結果顯示，磷酸八鈣植入材料不僅比磷酸三鈣和羥基磷灰石具有更為優(yōu)越的生物可降解性和生物活性，并具有促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化的誘導活性潛力(SuzukiO.，Ciz/r.Afed.CTze附.2008，15，305;KamakuraS.，/Afafen2002，59,29;HabibovicP.，Mafer.Mater.2004，15,373)。上世紀90年代初美國專利US5034059曾公開了一種優(yōu)選膠原蛋白分子介導合成多孔性磷酸八鈣微球顆粒的方法，這種合成方法與2002年BigiA.等0"^wC&附./抓2002,41,2163)報道的運用聚丙烯酸鈉或者聚天冬氨酸鈉分子介導合成中空型磷酸八鈣顆粒的微結構類似。但是，迄今尚未涉及關于微量元素硅、鍶、鎂或/和鋅摻雜磷酸八鈣復合材料制備及應用的專利技術或實驗報道。最近Matsunaga采用第一原理理論計算預測了鋅與鎂均能部分替代磷酸八鈣晶胞中鈣陽離子位點(《/C/^m.2008，128，245101)根據(jù)現(xiàn)有專利技術、臨床應用文獻報道來看，迫切需要探索在化學組成、物理化學與生物學性能上均滿足臨床上人體骨缺損實現(xiàn)快速、完全修復更為理想的可降解生物誘導活性材料，這樣的材料必須同時具備在細胞及分子水平上實現(xiàn)對成骨相關(干)細胞增殖和分化的主動調控，激活與骨再生相關的基因快速表達，實現(xiàn)在宿主分子、細胞和組織上接受植入體提供的"活性因子"準確調控和應答，達到缺損組織自我快速修復并重建相關生理機能的生物活性，同時材料中誘導活性物質的釋放速度和材料降解速度能由制備加工工藝達到調控和5優(yōu)化，以達到對骨缺損再生修復協(xié)同匹配的最佳效果。中國專利ZL200610049179.5中運用層-層組裝技術制備了一種以硅凝膠納米球為內(nèi)核載體，磷酸鈣鹽為外殼，多元微量元素協(xié)同組裝的殼-核多層微結構納米顆粒材料，該法首次解決了多元活性物質協(xié)同組裝的難題，實現(xiàn)了多元微量元素協(xié)同控制釋放的優(yōu)良效果，但是在制備方法上自主調控硅凝膠納米球顆粒載體降解速度的技術手段仍然有限，因而該材料存在生物降解進程與骨損傷速度協(xié)調匹配性的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含多種微量元素、能夠明顯促進骨損傷完全再生修復的可降解生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料及其制備方法和應用。本發(fā)明的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料是摻雜鍶、鋅、鎂和硅中的兩種及以上微量元素的磷酸鈣多孔微球顆粒，微球顆粒的粒徑在0.5-3000Kim之間，其組分以氧化物形式表示的質量百分數(shù)含量為CaO48~56%;P20538~43%;Si020~0.8%;SrO0~1.0%;ZnO01.5%;MgO0~0.4%;余量為水，且Si02、ZnO、MgO和SrO至少兩種不同時為0。上述的磷酸鈣是部分結晶的磷酸八鈣、羥基磷灰石或它們按任意比例的復合物。本發(fā)明的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料的制備方法，包括以下步驟1)將含SiO,、PO,的無機鹽水溶液按其摩爾比為1:2050加入聚天門冬氨酸鈉或聚丙稀酸鈉水溶液中，控制PO^的摩爾濃度為2.5~5.0mmol/L，將此混合溶液加熱并維持在37~60°C，在200~650rpm轉速條件下調節(jié)溶液的pH值為5.0~6.5，連續(xù)攪拌形成均勻溶液；2)將含Ca2+、Sr2+、Zn2，M^+兩種及以上離子的無機鹽水溶液緩慢滴加到步驟l)的混合溶液中，Ca2+、Sr2+、Z一和Mg^總摩爾數(shù)與SiO^和PO'的總摩爾數(shù)之比為8:88:6，滴加完畢后，攪拌下陳化一段時間后，過濾析出微球顆粒材料，用去離子水和無水乙醇依次反復洗滌，過濾、干燥。本發(fā)明制備過程中，所說的含PO^的無機鹽是Na3P04、Na2HP04，2H20、NaH2P04.12H20或者三者間的任意組合；所說的含SiO,的無機鹽是Na2Si03。所說的含(^2+離子的無機鹽是Ca(CH3COO)2*H20;所說的含S,離子的無機鹽是SrCl2或Sr(N03)2，所說的含Zr^+離子的無機鹽是ZnCl2或Zn(N03)2;所說的含Mg^離子的無機鹽是MgCb或Mg(N03)2。本發(fā)明制備過程中，通過改變含C和P(V'的無機鹽水溶液的滴加量和滴加后的攪拌陳化時間，可以調節(jié)磷酸鈣與微量元素含量的相對比例。本發(fā)明制備過程中，通過改變含鍶、鋅、鎂和硅的無機鹽水溶液的濃度和滴加量也可以調節(jié)磷酸鈣與微量元素含量的相對比例。本發(fā)明制備過程中，通過改變攪拌速度可以調節(jié)微球顆粒尺寸。本發(fā)明對摻雜鍶、鋅、鎂和硅微量元素活性物質所使用的無機鹽均不存在嚴格的種類、比例和配伍限制，不局限于上述的SrCl2、Sr(N03)2、ZnCl2、Zn(N03)2、MgCl2、Mg(N03)jNa2Si03。本發(fā)明的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料在骨科，口腔科，整形外科，頜面外科，腦外科或五官科的骨缺損修復中的應用。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料的制備是在37~60°C下一步濕化學工藝合成，不涉及高溫、高熱處理，工藝極為簡單，磷酸鈣組分以及微量元素摻雜率容易控制；顆粒尺寸由攪拌速度調控，可以在亞微米級到毫米級連續(xù)調節(jié)，尺寸均一，可直接用于骨缺損填充修復，不需要二次造?；虺尚凸に嚒Ｓ捎诹姿徕}晶格中部分鈣、磷原子位置以及部分晶格空位被微量元素鍶、鋅、鎂和硅離子替代，可以誘導活性物質的釋放速度與磷酸鈣的生物降解速率控制，能保證活性物質的持久釋放，不存在短期內(nèi)爆發(fā)式釋放的風險，并具有顯著促進骨再生生物活性的特點。本發(fā)明的含多種微量元素的磷酸鈣多孔微球顆粒材料，可在骨科，口腔科，整形外科，頜面外科，腦外科或五官科的骨缺損修復中廣泛應用。圖1是攪拌速度為650rpm、合成溫度為60°C的生物活性磷酸鈣多孔顆粒X射線衍射圖譜，圖中(a)曲線為陳化3小時顆粒材料圖譜，(b)曲線為陳化6小時顆粒材料的圖譜，(c)曲線為陳化16小時顆粒材料的圖譜。圖2是攪拌速度為650rpm、合成溫度為60°C的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料，在不同放大倍數(shù)下顆粒表面微結構形態(tài)形貌掃描電鏡照片。圖3是攪拌速度為450rpm、合成溫度為37°C下的生物活性磷酸鈣多孔顆粒，在不同放大倍數(shù)下顆粒形態(tài)和顆粒斷面微結構掃描電鏡照片。圖4是合成溫度為60°C下不同攪拌速度的生物活性磷酸鈣多孔顆粒掃描電鏡照片，其中(a)攪拌速度為550rpm，(b)攪拌速度為500rpm。圖5是攪拌速度為400rpm、合成溫度為60°C的下的生物活性磷酸鈣多孔顆粒，在不同放大倍數(shù)下顆粒表面微結構形態(tài)形貌掃描電鏡照片。圖6是生物活性磷酸鈣多孔顆粒陳化不同時間后鍶、鋅和鎂含量變化圖。圖7是生物活性磷酸鈣多孔顆粒陳化不同時間后鍶、鋅和鎂含量變化圖。圖8是含硅、鋅、鍶和鎂的磷酸八鈣微球顆粒(標記為TE-OCP)和純磷酸八韓微球顆粒(標記為OCP)大鼠動物股骨缺損修復模型X光照片。圖9是含硅、鋅、鍶和鎂的磷酸八鈣微球顆粒(標記為TE-OCP)和純磷酸八鈣微球顆粒(標記為OCP)大鼠動物股骨缺損修復模型創(chuàng)面大體形態(tài)光學照片。具體實施例方式下面結合實例進一步闡明本發(fā)明，但這些實例并不限制本發(fā)明的范圍，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術和制備的材料均屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例所使用試劑純度均不低于其分析純試劑純度指標。實施例1:向容量為1000mL三口燒瓶中加入474mL去離子水，并置入60°C水浴中連續(xù)機械攪拌(650rpm)升溫加熱，先后加入濃度為10wt。/。的聚天門冬氨酸鈉水溶液40nL和濃度為0.25mol/L的硅酸鈉溶液1.0mL，并加入濃度為0.5mol/L的磷酸鈉溶液25mL，待混合溶液達到6(TC并穩(wěn)定后用稀HC1和NaOH溶液調節(jié)上述混合溶液的pH值為5.0;然后將0.5mol/L的Ca(CH3COOVH20溶液30.25mL以及SrCl2、Zn(N03)2和MgCl2濃度均為0.25mol/L的原始溶液各1.0mL稀釋配制為500mL的水溶液，并緩慢滴加到三口燒瓶中；當含上述微量元素的混合溶液滴加后，繼續(xù)攪拌分別陳化3、3.5、6、6.5和16小時后各吸取出部分溶液，過濾后用去離子水和無水乙醇依次洗滌微球顆粒3次，然后過濾、真空干燥，獲得摻雜硅、鋅、鍶和鎂微量元素的磷酸鈣微球顆粒材料。陳化不同時間微球顆粒X射線衍射圖譜如圖1所示，陳化3小時和6小時內(nèi)微球顆粒為磷酸八鈣，陳化16小時后為羥基磷灰石和磷酸八鈣的復合物。陳化3小時后微球顆粒表面形貌如圖2所示，顆粒由薄片狀磷酸鈣納米晶相互黏結聚集而形成多孔性顆粒，顆粒尺寸為5~10Mm。陳化16小時后顆粒中各組分(以氧化物表示)含量為CaO53.75%;P20538.00%;SiO20.28%;SrO0.32%;ZnOO.85%;MgO0.25%，余量為水。實施例2:向容量為1000mL三口燒瓶中加入474mL去離子水，并置入37。C水浴中連續(xù)機械攪拌(450rpm)升溫加熱，先后加入濃度為10^%的聚天門冬氨酸鈉水溶液40(xL和濃度為0.25mol/L的硅酸鈉溶液2.5mL，并加入濃度為0.5mol/L的磷酸鈉溶液50mL，待混合溶液達到370C并穩(wěn)定后用稀HC1和NaOH溶液調節(jié)上述混合溶液的pH值為6.5;然后將0.5mol/L的Ca(CH3COOVH20溶液49mL以及SrCl2、Zn(NC)3)2和MgCV濃度均為0.25mol/L的原始溶液各1.0mL稀釋配制為500mL的水溶液，并緩慢滴加到三口燒瓶中；當含上述微量元素的混合溶液滴加后繼續(xù)攪拌陳化3小時后，過濾后用去離子水和無水乙醇依次洗漆微球顆粒3次，然后過濾、真空干燥，獲得摻雜硅、鋅、鍶和鎂微量元素的磷酸鈣微球顆粒材料。陳化3小時后微球顆粒表面形貌如圖3所示，顆粒由薄片狀磷酸鈣納米晶相互黏結聚集而形成多孔性顆粒，顆粒尺寸為150-200拜。陳化3小時后顆粒中各組分(以氧化物表示)含量為CaO50.15%;P20541.05%;SiO20.45%;SrOO.34%;ZnOO.89%;MgO0.27%，余量為水。實施例3:同實施例l，區(qū)別在于攪拌速度為550rpm，濃度為0.25mol/L的硅酸鈉溶液加入量為0.5mL，濃度為0.50mol/L的Ca(CH3COO)2.H2O溶液23.75mL，陳化3小時后微球顆粒形貌如圖4(a)所示，顆粒尺寸為80~150nm。陳化3.5和6.5小時后微球顆粒中Si02含量分別為0.25wty。和0.29wt%，鋅、鍶和鎂含量如圖6所示。實施例4:同實施例l，區(qū)別在于攪拌速度為500rpm，陳化3小時后微球顆粒形貌如圖4(b)所示，顆粒尺寸為200~250jam;陳化3.5和6.5小時后微球顆粒中Si02含量分別為0.38wt。/。和0.39wt%，鋅、鍶和鎂含量如圖7所示。比較圖6和圖7可見，調節(jié)攪拌速度能顯著改變微球顆粒中鋅、鍶和鎂的含量。實施例5:向容量為1000mL三口燒瓶中加入474mL去離子水，并置入60°C水浴中連續(xù)機械攪拌(400rpm)升溫加熱，先后加入濃度為0.25mol/L的硅酸鈉溶液1.0mL和濃度為10wtQ/。的聚丙稀酸鈉溶液40^L，并加入濃度為0.5mol/L的磷酸鈉溶液25mL，待混合溶液達到60。C并穩(wěn)定后用稀HC1和NaOH溶液調節(jié)上述混合溶液的pH值為5.0;然后將0.5mol/L的Ca(CH3COOVH20溶液33.5mL以及Zn(N03)2濃度為0.25mol/L的原始溶液各1.0mL稀釋配制為500mL的水溶液，并緩慢滴加到三口燒瓶中；當含上述微量元素的混合溶液滴加后繼續(xù)攪拌分別陳化3小時后過濾，用去離子水和無水乙醇依次洗滌微球顆粒2次，然后過濾、干燥，獲得摻雜硅和鋅微量元素的磷酸鈣微球顆粒材料。陳化3小時后微球顆粒形貌如圖5所示，顆粒尺寸為800~1000jom，顆粒表面存在高密度孔道。陳化3小時后顆粒中各組分(以氧化物表示)含量為CaO50.75%;P20541.15%;SiO20.28%;ZnOO.73%;余量為水。實施例6~12:對實施例1中的攪拌速度和SiO,、Sr2+、Zr^+和Mg^原始溶液的加入量按表1所示進行調整，其它條件同實施例1，制備磷酸鈣多孔顆粒材料。表2是實施例612合成的生物活性磷酸鈣多孔顆粒中鋅、鍶、鎂和硅含量(以氧化物表示)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例13:應用實施例11和對照實施例12制備的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料的骨損傷再生修復活性和降解性進行測試，具體如下對微球顆粒樣品進行高壓蒸氣滅菌，對21只12周齡健康雌性大鼠(體重250士10g)分成3組，經(jīng)全身消毒滅菌后，在后腿股骨頸距關節(jié)頭1.8-2.0cm處沿骨干方向用骨鉆造長x寬x深為4x2x3mm的缺損，第1、2組分別填充實施例11和實施例12制備的含硅、鋅、鍶和鎂的磷酸八鈣微球顆粒(標記為TE-OCP)和純磷酸八鈣微球顆粒(OCP)，第三組不填充材料，即為空白對照組，分別對肌肉組織和外層皮膚組織縫合，并注射靜脈注射抗生素。標準條件下飼養(yǎng)第4、6和8周末分別對其活體X光測試后，并大體拍照，觀察缺損修復效果。圖8為活體4周末X光照片，圖片顯示摻雜微量元素的微球顆粒TE-OCP比純OCP微球顆粒材料具有更為快速的修復效果；圖9為術后4周末段創(chuàng)面大體觀察光學照片，圖片顯示摻雜微量元素的微球顆粒TE-OCP比純OCP微球顆粒材料具有更為快速的降解速度。ii權利要求1.一種生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料，其特征在于它是摻雜鍶、鋅、鎂和硅中的兩種及以上微量元素的磷酸鈣多孔微球顆粒，微球顆粒的粒徑在0.5～3000μm之間，其組分以氧化物形式表示的質量百分數(shù)含量為CaO48～56％；P2O538～43％；SiO20～0.8％；SrO0～1.0％；ZnO0～1.5％；MgO0～0.4％；余量為水，且SiO2、ZnO、MgO和SrO至少兩種不同時為0。2.根據(jù)權利要求1所述的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料，其特征在于所說的磷酸鈣是部分結晶的磷酸八鈣、羥基磷灰石或它們按任意比例的復合物。3.根據(jù)權利要求1所述的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將含Si032—、PO戶'的無機鹽水溶液按其摩爾比為1:2050加入聚天門冬氨酸鈉或聚丙稀酸鈉水溶液中，控制PO^的摩爾濃度為2.5-5.0mmol/L，將此混合溶液加熱并維持在3760°C，在200650rpm轉速條件下調節(jié)溶液的pH值為5.0-6.5，連續(xù)攪拌形成均勻溶液；2)將含Ca2+、Sr2+、Zi^+和Mg^兩種及以上離子的無機鹽水溶液緩慢滴加到步驟l)的混合溶液中，Ca2+、Sr2+、Zii2，Mg"總摩爾數(shù)與SiO,和PO—的總摩爾數(shù)之比為8:88:6，滴加完畢后，攪拌下陳化一段時間后，過濾析出微球顆粒材料，用去離子水和無水乙醇依次反復洗漆，過濾、干燥。4.根據(jù)權利要求3所述的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料的制備方法，其特征在于所說的含P(V'的無機鹽是Na3P04、Na2HPCV2H20、NaH2P04，12H20或者三者間的任意組合；所說的含SiO^的無機鹽是Na2Si03。5.根據(jù)權利要求3所述的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料的制備方法,，其特征在于所說的含C^+離子的無機鹽是Ca(CH3COO)2*H20;所說的含S一+離子的無機鹽是SrCl2或Sr(N03)2，所說的含Zr^+離子的無機鹽是ZnCl2或Zn(N03)2;所說的含Mg^離子的無機鹽是MgCb或Mg(N03)2。6.根據(jù)權利要求1所述的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料的應用，其特征是在骨科，口腔科，整形外科，頜面外科，腦外科或五官科的骨缺損修復中的應用。全文摘要本發(fā)明公開的生物活性磷酸鈣多孔顆粒材料是摻雜鍶、鋅、鎂和硅中的兩種及以上微量元素的磷酸鈣多孔微球顆粒，微球顆粒的粒徑在0.5～3000μm之間。其制備方法是在攪拌條件下，將含SiO₃^2-、PO₄^3-的無機鹽加入聚天門冬氨酸鈉或聚丙稀酸鈉水溶液中，并調節(jié)溶液的pH值和溫度，然后將含Ca²⁺、Sr²⁺、Zn²⁺和Mg²⁺兩種及以上離子的無機鹽水溶液滴加到上述溶液中，陳化、過濾、洗滌，干燥。本發(fā)明具有制備工藝簡單，多孔微球顆粒尺寸容易控制，多元微量元素復合比例易于操控等特點。這種微球顆粒材料不需要二次造?；虺尚凸に嚕芍苯佑糜诠侨睋p填充，并具有優(yōu)良的生物降解特性和顯著促進骨損傷修復的效果，適宜于骨損傷修復領域的再生醫(yī)學應用。文檔編號A61L27/12GK101376035SQ20081012118公開日2009年3月4日申請日期2008年10月10日優(yōu)先權日2008年10月10日發(fā)明者茍中入申請人:浙江大學