專利名稱：：格列美脲水溶液給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及格列美脲水溶液給藥系統(tǒng)及其制備方法，優(yōu)選舌下噴霧劑，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：糖尿病是由體內(nèi)胰島素相對或絕對不足所引起的糖、脂肪、蛋白質(zhì)等全身性慢性代謝紊亂性疾病，起初長期無癥狀，以后出現(xiàn)血糖升高及尿中有糖，臨床上表現(xiàn)出所謂"三多一少"癥狀(即多飲、多尿、多食和身體消痩)，如不能長期維持血糖接近正常水平，易并發(fā)心血管、腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)、皮膚等組織器官的病變而致殘或致死。第5屆國際糖尿病聯(lián)盟會議曾指出，目前全球巳經(jīng)診斷的2型糖尿病患者已達(dá)1.3億人，21世紀(jì)2型糖尿病將在中國、印度等發(fā)展中國家流行，到2025年，全球糖尿病患者將突破3億，而我國糖尿病患者總數(shù)將接近l億，成為僅次于印度的世界上糖尿病患者人數(shù)第二多的國家。目前我國在北京等經(jīng)濟(jì)比較發(fā)達(dá)的地區(qū)，市區(qū)居民糖尿病發(fā)病率已高于5.3%。隨著我國人民生活水平的不斷提高，糖尿病的發(fā)病率還將繼續(xù)提高，因此開發(fā)預(yù)防和治療糖尿病的藥物將有十分巨大的社會和經(jīng)濟(jì)效益?；请孱愃幬锟赏ㄟ^與e細(xì)胞表面特異受體相互作用而促進(jìn)胰島素分泌。其降血糖作用肯定，被廣泛視為中度非肥胖2型糖尿病患者的一線降血糖藥物。格列美脲(glim印iride)(化學(xué)名1_[4-(3-乙基-4-甲基_2-氧代-3_吡咯啉-1-甲酰胺基)一乙基]-苯磺酰胺基]-3-(反式-4-甲基環(huán)已基)脲)是德國HoechstMarionRoussel公司研制開發(fā)的藥物，現(xiàn)在是法國Sanofi-Aventis(賽諾菲-安萬特)旗下的藥物。1995年率先在瑞典上市，商品名為Amaryl(亞莫利)，1995年11月30日通過FDA核準(zhǔn)在美國上市。是治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的新一代磺酰脲類長效口服降血糖藥，其降糖作用主要是刺激胰島e細(xì)胞分泌胰島素，部分提高周圍組織對胰島素的敏感性，同時又具有胰外降糖作用。據(jù)文獻(xiàn)報道，其降血糖作用起效較格列吡嗪快，與胰島素受體結(jié)合和解離的速度比格列本脲快，較少引起較重低血糖，給藥0.5mg/d即有效。格列美脲可單獨用于控制飲食、鍛煉無效的患者，也可與其他降糖藥或胰島素配伍使用，具有高效、長效、安全、低劑量、低毒性、藥物不良反應(yīng)少等優(yōu)點。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:格列美脲為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，熔點205209。C，在氯仿中溶解，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶或不溶，在O.lmol/L鹽酸溶液中幾乎不溶或不溶，在0.lmol/L氫氧化鈉溶液中極微溶解。從原料藥的性質(zhì)來看，原料在各種介質(zhì)中的溶解度都較小。格列美脲服后23小時達(dá)血藥峰值，口服4mg平均峰值約為300ng/ml,tl/2約58小時，本品在肝臟內(nèi)經(jīng)P450氧化物代謝成無降糖活性的代謝物，60%經(jīng)尿排泄，40%經(jīng)糞便排泄。給藥的通常起始劑量在初期治療階段，格列美脲的起始劑量為12mg每天一次，早餐時或第一次主餐時給藥。那些對降糖藥敏感的患者應(yīng)以lmg每天一次開始，且應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。格列美脲與其他口服降糖藥之間不存在精確的劑量關(guān)系。格列美脲最大初始劑量不超過2mg。通常維持劑量通常維持劑量是14mg每天一次，推薦的最大維持量是6mg每天一次。劑量達(dá)到2mg后，劑量的增加根據(jù)患者的血糖變化，每12周劑量上調(diào)不超過2mg。格列美脲目前的制劑均為片劑、(軟)膠囊劑和分散片等固體制劑，藥物的溶出和吸收受到一定的限制。美國專利(專利號4379785)顯示其制劑包含格列美脲和/或其鹽類可以口服給藥治療糖尿病，其劑型為片劑，包含通常的載體和輔料如滑石粉、淀粉、乳糖或硬酯酸鎂。這個專利也顯示出使用有活性的基質(zhì)和/或精細(xì)的分散形式是有益的，但是它沒有提供任何細(xì)節(jié)關(guān)于其使用的基質(zhì)有好的生物利用度。歐洲專利(專利號0649660)是關(guān)于腸道給藥的非水溶性的藥物制劑，包括生產(chǎn)格列美脲的方法。它描述的制劑包含水不溶性的和/或親脂性介質(zhì)和一種或多種生理上可耐受的水溶性的或以膠束狀態(tài)溶于水中的兩性表面活性劑。國際專利申請(專利號W02007/072218A2)是關(guān)于一種新的配方組分和劑量單位的并且粒徑非常精細(xì)的格列美脲和/或其鹽的制劑。該專利認(rèn)為通過改變原料藥的粒徑可以影響藥物的溶解性和生物利用度。中國專利(公開號CN1739493A)該專利涉及格列美脲新的藥物制劑(格列美脲分散片)及配方組成，以及它的制備方法。但該方法仍不能很好的解決溶出慢及溶解5度差的問題，并且制備分散片過程繁雜。中國專利(公開號CN1709242A)該專利涉及一種格列美脲軟膠囊及其制備方法，雖然該方法使格列美脲成溶液型、混懸液型，但其使用的溶解劑、助溶劑等主要附加劑均為有機(jī)溶劑及動植物油，有機(jī)溶劑的加入，不僅對人身體無益還會增加生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的第一個技術(shù)問題是克服已有格列美脲固體口服制劑的穩(wěn)定性差、溶出度及生物利用度低等問題，提供一種生物利用度高、起效快、質(zhì)量穩(wěn)定、具有良好降糖作用的格列美脲溶液給藥系統(tǒng)。本發(fā)明要解決的另一個技術(shù)問題是提供一種簡單易行的格列美脲口腔給藥系統(tǒng)制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種格列美脲水溶液制劑，由活性成分格列美脲和藥學(xué)可接受的輔料組成，每100ml制劑中含有格列美脲0.1-10g，優(yōu)選0.1-5g，最優(yōu)選0.1-2g。所述每100ml制劑中所含組分及其含量如下，余量為水格列美脲0.1-10g助溶劑0.1-20g穩(wěn)定劑0.05-10g。所述每100ml制劑中還含有以下組分中的一種或幾種，所含組分及其含量如下，余量為水防腐劑20-30ml(液體)或0.001-0.003g(固體)表面活性劑0.1-2g矯味劑0.025-20g吸收促進(jìn)劑0.001-50g抗氧劑0.01-0.25g。所述的助溶劑為二乙胺、煙酰胺、葡甲胺、乙二胺、乙酰胺、乙醇胺、單乙醇胺、尿素或其它脂肪族胺中的一種或幾種。優(yōu)選乙酰胺或葡甲胺；每100ml制劑中含有助溶劑0.1-20g，優(yōu)選0.2-20g，更優(yōu)選0.4-15g。所述的穩(wěn)定劑為吐溫80，泊洛沙姆，a、{3、Y-環(huán)糊精的環(huán)糊精類、垸基取代的環(huán)糊精類，如甲基-e-環(huán)糊精、二甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精等，磺甲基醚e6-環(huán)糊精，麥芽糖基P-環(huán)糊精；優(yōu)選羥丙基-e-環(huán)糊精，每100ml制劑中含有穩(wěn)定劑0.05-10g，優(yōu)選0.1-5g。所述的表面活性劑為十二垸基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、吐溫60、司盤20、節(jié)澤中的一種或幾種；表面活性劑優(yōu)選吐溫80，每100ml制劑中含有表面活性劑0.1-10g，優(yōu)選0.1-5g，更優(yōu)選0.1-2g。所述防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、乙醇、尼泊金乙酯、對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、甘油、醋酸洗必泰及季銨化合物類陽離子表面活性劑中的一種或幾種；防腐劑優(yōu)選甘油或乙醇，每100ml制劑中含有防腐劑20-30ml，優(yōu)選20ml。所述的吸收促進(jìn)劑為a、0、Y-環(huán)糊精的環(huán)糊精類、及垸基取代的環(huán)糊精類，如甲基-e-環(huán)糊精、二甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精等，磺甲基醚e-環(huán)糊精，麥芽糖基e-環(huán)糊精，膽酸鹽類，月桂酸，乳酸乙酯，丙二醇，月桂醇，二甲基亞砜，十二烷基氮卓酮，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338;吸收促進(jìn)劑優(yōu)選泊洛沙姆188，每100ml制劑中含有吸收促進(jìn)劑0.001-50g，優(yōu)選0.01-30g，最優(yōu)選0.1-10g。所述的矯味劑為甜葉菊糖苷、糖精鈉、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、阿斯帕坦、薄荷腦等；矯味劑優(yōu)選甜葉菊糖苷、木糖醇、薄荷腦或阿斯帕坦；每100ml制劑中含有矯味劑0.025-20g，優(yōu)選0.025-15g。所述的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏磷酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸鈉；抗氧劑優(yōu)選硫代硫酸鈉，每100ml制劑中含有抗氧劑0.01-0.25g，優(yōu)選0.05-0.2g。所述制劑為噴霧劑、口服液、糖漿劑或其他液體制劑。所述格列美脲給藥系統(tǒng)為液體給藥系統(tǒng)，優(yōu)選舌下給藥的劑型。根據(jù)本發(fā)明，舌下給藥的劑型有滴劑、氣霧劑、噴霧劑、凝膠劑、微球及乳劑等?？紤]到用藥的方便性、工業(yè)化生產(chǎn)的可行性和上述劑型的特點，本發(fā)明優(yōu)選舌下噴霧劑。本發(fā)明格列美脲舌下噴霧劑通過如下制備方法制得取格列美脲，加入助溶劑，后加入約占總體積70%的水，超聲約20分鐘后，用70士1(TC水浴加熱至呈透明液體，后依次加入吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、抗氧劑、表面活性劑中的一種或(和)多種；最后加水至全量，溶液混合成澄清透明后，在無菌條件下分量裝入多劑量給藥容器中即得產(chǎn)品。由于格列美脲溶于水后，溶液穩(wěn)定性較差，通過經(jīng)典恒溫試驗推測其有效期僅1.3年，不適于生產(chǎn)、運輸和儲存。故進(jìn)行了穩(wěn)定性的研究工作。在處方篩選過程中，通過考察一系列的穩(wěn)定劑和/或抗氧劑，最終確定了一種穩(wěn)定劑/或抗氧劑使得溶液的穩(wěn)定性得到明顯的提高，經(jīng)典恒溫試驗推測其有效期約為11年。本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明優(yōu)選格列美脲作為溶液給藥系統(tǒng)中的活性成分，成功解決了格列美脲極難溶解的問題，該系統(tǒng)或組合物通過噴霧形式給藥，可避免消化道作用和肝臟首過效應(yīng)，并且有起效快、生物利用度高、特別適用于餐后血糖的控制，可用于飲食控制及運動仍不能適當(dāng)控制的2型糖尿病的治療。還具有使用方便、劑量可根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整、順應(yīng)性好，特別適合老年人和不便于吞咽的患者。且制備工藝簡單可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。下面結(jié)合較佳實施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對本發(fā)明的限制，凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所做的任何本領(lǐng)域的等同替換均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。具體實施例方式實施例l:格列美脲舌下噴霧劑一.組分格列美脲10g吐溫806g葡甲胺45g泊洛沙姆1882g羥丙基-e-環(huán)糊精lg甘油200ml甜葉菊糖苷0.4g重蒸水加至1000ral二.制備方法先分別將格列美脲和葡甲胺過100目篩，先將格列美脲與處方量的葡甲胺混合，加入適量水，超聲約20分鐘后，70士1(TC水浴加熱溶解至澄清溶液后，依次分別加入處方量的吐溫80、泊洛沙姆188、甘油、羥丙基-e-環(huán)糊精、甜葉菊糖苷，加入適量重蒸水，超聲混合均勻后，加水至1000ml，然后過濾、罐裝、封口、包裝，檢驗合格即為成品。8實施例2:格列美脲舌下噴霧劑一.組分格列美脲10g葡甲胺25g吐溫806g羥丙基-e-環(huán)糊精ig甘油200ml阿斯帕坦0.4g重蒸水加至1000ml二.制備方法先分別將格列美脲和葡甲胺過IOO目篩，先將格列美脲與處方量的葡甲胺混合，加入適量水，超聲約20分鐘后，70士1(TC水浴加熱溶解至澄清溶液后，依次分別加入處方量的吐溫80、甘油、羥丙基-e-環(huán)糊精、阿斯帕坦，加入適量重蒸水，超聲混合均勻后，加水至1000ml，然后過濾、罐裝、封口、包裝，檢驗合格即為成品。實施例3:格列美脲舌下噴霧劑一.組分格列美脲10g葡甲胺50g吐溫8010g羥丙基-P-環(huán)糊精lg乙醇200ml甜葉菊糖苷lg重蒸水加至1000ml二.制備方法-.先分別將格列美脲和葡甲胺過IOO目篩，先將格列美脲與處方量的葡甲胺混合，加入適量水，超聲約20分鐘后，70土1CTC水浴加熱溶解至澄清溶液后，依次分別加入處方量的吐溫80、乙醇、羥丙基-e-環(huán)糊精、甜葉菊糖苷，加入適量重蒸水，超聲混合均勻后，加水至1000ml，然后過濾、罐裝、封口、包裝，檢驗合格即為成品。實施例4:格列美脲舌下噴霧劑一.組分格列美脲10g葡甲胺45g羥丙基-e-環(huán)糊精ig甘油200ml甜葉菊糖苷0.4g重蒸水加至1000ml二.制備方法先分別將格列美脲和葡甲胺過100目篩，先將格列美脲與處方量的葡甲胺混合后再加入適量水，超聲約20分鐘，70士1(TC水浴中并加熱溶解至澄清溶液后，依次分別加入處方量的甘油、羥丙基-e-環(huán)糊精、甜葉菊糖苷，加入適量重蒸水，超聲混合均勻后，加水至1000ml，然后過濾、罐裝、封口、包裝，檢驗合格即為成品。實施例5:格列美脲舌下噴霧劑一.組分格列美脲10g葡甲胺30g硫代硫酸鈉2g羥丙基-e-環(huán)糊精1g甘油200ml木糖醇15g薄荷腦0.5g重蒸水加至1000ml二.制備方法先分別將格列美脲和葡甲胺過100目篩，先將格列美脲與處方量的葡甲胺混合后再加入適量水，超聲約20分鐘并70士1(TC水浴中加熱溶解至澄清溶液后，依次分別加入處方量的硫代硫酸鈉、木糖醇、羥丙基-環(huán)糊精，加入適量重蒸水，另外將甘油與薄荷腦混合后與格列美脲溶液混合，混合均勻后，加水至1000ml，然后過濾、罐裝、封口、包裝，檢驗合格即為成品。實施例6:格列美脲舌下噴霧劑一.組分格列美脲10g葡甲胺40g羥丙基-e-環(huán)糊精3og乙醇200ml木糖醇15g薄荷腦0.5g重蒸水加至1000ml二.制備方法先分別將格列美脲和葡甲胺過IOO目篩，先將格列美脲與處方量的葡甲胺混合后再加入適量水，超聲約20分鐘并70土1(TC水浴加熱溶解至澄清溶液后，依次分別加入處方量的羥丙基-e-環(huán)糊精、木糖醇，加入適量重蒸水，另外將乙醇與薄荷腦混合后與格列美脲溶液混合，超聲混合均勻后，加水至1000ml，然后過濾、罐裝、封口、包裝，檢驗合格即為成品。實施例7:格列美脲舌下噴霧劑一.組分格列美脲1g葡甲胺1g羥丙基-e-環(huán)糊精1g甘油300ml吐溫801g木糖醇15g薄荷腦0.5g泊洛沙姆1881g硫代硫酸鈉0.5g重蒸水加至1000ml二.制備方法先分別將格列美脲和葡甲胺過100目篩，先將格列美脲與處方量的葡甲胺混合,11加入適量水，超聲約20分鐘后，70土1(TC水浴加熱溶解至澄清溶液后，依次分別加入處方量的吐溫80、羥丙基-e-環(huán)糊精、硫代硫酸鈉、木糖醇，泊洛沙姆188，加入適量重蒸水，另外將甘油與薄荷腦混合后與格列美脲溶液混合，超聲混合均勻后，加水至1000ml，然后過濾、罐裝、封口、包裝，檢驗合格即為成品。實施例8:格列美脲舌下噴霧劑一.組分格列美脲100g葡甲胺200g羥丙基-e-環(huán)糊精10g甘油300ml吐溫8020g木糖醇150g薄荷腦5g泊洛沙姆188100g硫代硫酸鈉2.5g重蒸水加至1000ml二.制備方法先分別將格列美脲和葡甲胺過100目篩，先將格列美脲與處方量的葡甲胺混合，加入適量水，超聲約20分鐘后，70士1(TC水浴加熱溶解至澄清溶液后，依次分別加入處方量的吐溫80、羥丙基-e-環(huán)糊精、硫代硫酸鈉、木糖醇，泊洛沙姆188，加入適量重蒸水，另外將甘油與薄荷腦混合后與格列美脲溶液混合，超聲混合均勻后，加水至1000ml，然后過濾、罐裝、封口、包裝，檢驗合格即為成品。實施例9:制劑對口腔黏膜刺激性實驗本發(fā)明進(jìn)行了離體蟾蜍上顎實驗考察以上實施例1,2,3，4格列美脲舌下給藥系統(tǒng)的毒性，劑量為每只蟾蜍給予l噴(100微升/噴)，連續(xù)7天給藥，制作上顎的病理切片。結(jié)果顯示該制劑毒性可逆，毒性較小。離體蟾蜍上顎實驗顯示該制劑對粘膜刺激性很小。實施例10:藥代動力學(xué)和生物利用度實驗一.材料和方法1.藥物按照實施例5方法制備的制劑2.方法6條比格犬，雄性，體重1012kg，采用雙周期交叉自身對照實驗設(shè)計，比較實施例4制劑舌下給藥(每只2mg)及普通對照片口服(每只2mg，格列美脲片，上海天賜福生物工程有限公司，批號071202)的藥代動力學(xué)，計算絕對生物利用度。兩種制劑給藥前和給藥后0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、9.0、11.0、24.0和48.0h，分別自前腿靜脈采血3mL，置肝素處理過的試管中，3000rpm離心10min，吉非羅齊為內(nèi)標(biāo)。采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法測定血藥濃度。二.結(jié)果具體測定結(jié)果見表1:表1:比格犬格列美脲舌下給藥及口服給藥后主要藥代動力學(xué)參數(shù)及生物利用度參數(shù)均值士SD格列美脲舌下噴霧劑格列美脲片劑A/ng,mL-13001.51±1711.572140.82±1510.05Ke/h"0.078±0.030.06±0.03KaV1.60±0.660.46±0.39Lagtime/h0.39±0.050.34±0.20T1/2(Ka)/hO.56±0.382.23±1.24T,。(Ke)/h9.85±3.1013.60±7.14Tmax/h2,41±0.866.36±1.65Cmax/2260.86±1142.31991.25±451.09AUC/ng*mlA34487.95±11515.7726893.60±13671.23CL/F/mg.h".(ng.ml/1)"6.45X105±2.41X10—51.04X104±0.80X10—4V/F/mg.(ng*ml/1)"6.97X10—4±4.67X10—41.67X10—3±0.85X10—3結(jié)果表明比格犬格列美脲舌下噴霧給藥及口服給藥后，其體內(nèi)藥代動力學(xué)過程均符合二房室模型，tmax分別為2.41士0.86h和6.36士1.65h。舌下噴霧給藥吸收較快。舌下噴霧給藥制劑的相對生物利用度大于100%。實施例ll:經(jīng)典恒溫實驗由于格列美脲水溶液不穩(wěn)定，故需加入一種或多種穩(wěn)定劑以改善其穩(wěn)定性，通過經(jīng)典恒溫試驗評價穩(wěn)定劑作用。一.材料和方法1.材料按照實施例5方法制備的制劑(1)和按照實施例5方法制備的除去硫代硫酸鈉的制劑(2)。2.方法分別取制劑(1)和制劑(2)樣品溶液，用0.45um微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液灌裝于2mL安瓿中，熔封，分別置于70，80，90和IO(TC的恒溫烘箱中，各溫度按試驗設(shè)計時間，每次分別取出2支安瓿，水浴中終止反應(yīng)，溶液混勻后，配制成供試品溶液，進(jìn)樣20uL測定含量。二.結(jié)果結(jié)果見以下各表。表2:不含/含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液分解數(shù)據(jù)不含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液T廠C他相對含量c/%kgCt/h相對含量c/%logC700100201002897.861,9906699.731.9988411297.031.98691299.221.9965993292.791.96753298.151.9918983692.521.966250.597.261.9879204490.311.955772.08:96.931.986470800100201002894.061.9734498.001,9912232091.491.9614896,341.9838122885.901.93402495.121.9782813684.661.92772893.271.9697304880.321.90485089.051.949625卯0100201002297.961.9911298.151,991卯2692.751.967396.711.9854758卯.461.9564894,061.97340514989.681.95271092.301.9652071088.841,94861291,811.962900訓(xùn)0100201002196.卯1.9863197.551.989227486.301.9360396.111.98276982.401.915994.291.97446675.卯1.8802791,551.961658872.401.8597988.811,948462表3:不含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù)T廠C回歸方程K/(X1(T2)h—1logK70iogC=-0.0010t+1.99930.99790.2303-2.637780logC=-0.0019t+1.99500,98760.4376-2.3589卯logC=畫0.0053t+2.00030.99831.2206-1.9134100LogC=-0.0176t+2.00290.99904.0533-1.3922根據(jù)Arrhenius指數(shù)定律lgK—E/2.303RT+lgA，以lgK對l/T作線性回歸，得回歸方程lgK二一5330.5/T+12.829,Ir|=0.9879。由此推算室溫(25°C)的分解速度常數(shù)K及有效期為K2yc=8.7382X10—I—1,t。.925'e=1.37年。表4:含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù)T廠C回歸方程K/(X10一2)h—1logK70logC=-0.0002t+1.99930.98070.04606-3.33667680logC=-0.0009t+1.99630.98080.20727-2,68346490logC=-0.0032t+1.99950.99360.73696-2.132556100logC=-0.0053t+1.99830.99181.2206-1.913427根據(jù)Arrhenius指數(shù)定律lgK=—E/2.303RT+lgA，以lgK對l/T作線性回歸，得回歸方程lgK=_6195.5/T+14.806,|r|=0.9839。由此推算室溫(25°C)的分解速度常數(shù)K及有效期為K25C=1.03688X10-6h-、t。.925'c=ll.6年。由試驗結(jié)果可知，加入穩(wěn)定劑的格列美脲溶液穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不加穩(wěn)定劑的格列美脲溶液。實施例12:影響因素試驗一.材料和方法1.材料按照實施例5方法制備的制劑(批號080407)2.方法(1)強(qiáng)光照射試驗對本品樣品(批號080407)用安瓿熔封后放置在4500士500LX照度下照射10天，于0、5、IO天取樣檢查。(2)高溫試驗對本品樣品(批號080407)用安瓿熔封后放置在6(TC恒溫環(huán)境中放置IO天，于0、5、IO天取樣檢査。(3)加速試驗配制3批樣品(按實施例5的方法制備)，放置于4(TC，RH75。/o條件下3個月后考察各指標(biāo)。二.結(jié)果U)強(qiáng)光照射試驗結(jié)果見表5。表5:強(qiáng)光照射試驗規(guī)格及批號時間性狀澄明度pH值有關(guān)物雜質(zhì)1雜質(zhì)2含量(天)質(zhì)(％)(%)(%)(%)1Omg/ml0無色澄明液體合格10.390.020.090.1796.21080407無色澄明液體合格10.220.210.080.27107,9210無色澄明液體合格10.220.110.070.26108.96(2)高溫實驗結(jié)果見表6。表6:高溫試驗規(guī)格及批號時間性狀澄明度pH值有關(guān)物雜質(zhì)1雜質(zhì)2含量(天)質(zhì)(％)(%)(%)(%)10mg/ml0無色澄明液體合格10.390.020.090.1796.21080407無色澄明液體合格10.350.580.121.5794.6810無色澄明液體合格10.211.130.012.5993.30(3)加速試驗，結(jié)果見表7。表7:加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>本發(fā)明提供了一種格列美脲的新的藥物制劑即格列美脲噴霧劑，并提供了其制備方法。本發(fā)明是采用某種水溶性的助溶劑使格列美脲在水中達(dá)到較高的溶解度，解決了格列美脲難溶的問題，使其由在水中不溶到在水中的溶解度可達(dá)到20mg/mL，故可以極大的提高該難溶性藥物的溶出和縮短達(dá)峰時間，也為制備該藥物的其他液體制劑奠定了良好的基礎(chǔ)。權(quán)利要求1.一種格列美脲水溶液制劑，由活性成分格列美脲和藥學(xué)可接受的輔料組成，其特征在于每100ml制劑中含有格列美脲0.1-10g，優(yōu)選0.1-5g，最優(yōu)選0.1-2g。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種格列美脲水溶液制劑，其特征在于所述每100ml制劑中所含組分及其含量如下，余量為水格列美脲0.1-2g助溶劑0.1-20g穩(wěn)定劑0.05-10g。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種格列美脲水溶液制劑，其特征在于所述每100ml制劑中還含有以下組分中的一種或幾種，及其含量如下，余量為水防腐劑20-30ml或0.02-0.2g表面活性劑0.1-2g矯味劑0.025-20g吸收促進(jìn)劑0.001-50g抗氧劑0.01-0.25g。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列美脲水溶液制劑，其特征在于所述的助溶劑為二乙胺、煙酰胺、葡甲胺、乙二胺、乙酰胺、乙醇胺、單乙醇胺、尿素或其它脂肪族胺中的一種或幾種；助溶劑優(yōu)選乙酰胺或葡甲胺；每100ml制劑中含有助溶劑0.1-20g，優(yōu)選0.2-20g，更優(yōu)選0.4-15g。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列美脲水溶液制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為吐溫80，泊洛沙姆，a、3、Y-環(huán)糊精的環(huán)糊精類、垸基取代的環(huán)糊精類，如甲基-0-環(huán)糊精、二甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精等，磺甲基醚e-環(huán)糊精，麥芽糖基p-環(huán)糊精；優(yōu)選羥丙基-p-環(huán)糊精，每100ml制劑中含有穩(wěn)定劑0.05-10g，優(yōu)選0.1-5g。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的格列美脲水溶液制劑，其特征在于所述的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、吐溫60、司盤20、芐澤中的一種或幾種；表面活性劑優(yōu)選吐溫80，每100ml制劑中含有表面活性劑0.1-2g。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的格列美脲水溶液制劑，其特征在于所述防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、乙醇、尼泊金乙酯、對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、甘油、醋酸洗必泰及季銨化合物類陽離子表面活性劑中的一種或幾種；防腐劑優(yōu)選液體防腐劑甘油或乙醇，每100ml制劑中含有防腐劑20-30ml，優(yōu)選20ml。8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的格列美脲水溶液制劑，其特征在于所述的吸收促進(jìn)劑為a、6、Y-環(huán)糊精的環(huán)糊精類、及烷基取代的環(huán)糊精類，如甲基-e-環(huán)糊精、二甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精等，磺甲基醚e-環(huán)糊精，麥芽糖基e-環(huán)糊精，膽酸鹽類，月桂酸，乳酸乙酯，丙二醇，月桂醇，二甲基亞砜，十二烷基氮卓酮，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338;吸收促進(jìn)劑優(yōu)選泊洛沙姆188，每100ml制劑中含有吸收促進(jìn)劑0.001-50g，優(yōu)選0.01-30g，最優(yōu)選0.1-10g。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的格列美脲水溶液制劑，其特征在于其中所述的矯味劑為甜葉菊糖苷、糖精鈉、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、阿斯帕坦、薄荷腦等；矯味劑優(yōu)選甜葉菊糖苷、木糖醇、薄荷腦或阿斯帕坦；每100ml制劑中含有矯味劑0.025-20g，優(yōu)選0.025-15g。10.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項所述的格列美脲水溶液制劑，其特征在于其中所述的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏磷酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸鈉；抗氧劑優(yōu)選硫代硫酸鈉，每100ml制劑中含有抗氧劑0.01-0.25g，優(yōu)選0.05-0.2g。11.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項所述的格列美脲水溶液制劑，其特征在于所述制劑為噴霧劑、口服液、糖漿劑或其他液體制劑。12.權(quán)利要求3-11中的任何一項所述的格列美脲水溶液制劑的制備方法，其特征在于取格列美脲，加入助溶劑，后加入約占總體積70%的水，超聲約20分鐘后，用70士10'C水浴加熱至呈透明液體，后依次加入吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、抗氧劑、表面活性劑中的一種或(和)多種；最后加水至全量，溶液混合成澄清透明后，在無菌條件下分量裝入多劑量給藥容器中即得產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明涉及一種格列美脲水溶液給藥系統(tǒng)及其制備方法，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。一種格列美脲水溶液制劑，由活性成分格列美脲和藥學(xué)可接受的輔料組成，每100ml制劑中含有格列美脲0.1-10g，優(yōu)選0.1-5g，最優(yōu)選0.1-2g。本發(fā)明的優(yōu)點是成功解決了格列美脲極難溶解的問題，且通過一系列的處方篩選工作極大的提高了該溶液的穩(wěn)定性。該系統(tǒng)或組合物通過舌下噴霧形式給藥，可避免消化道作用、胃腸道反應(yīng)和肝臟首過效應(yīng)，并且有起效快、生物利用度高、特別適用于餐后血糖的控制，可用于飲食控制及運動仍不能適當(dāng)控制的2型糖尿病的治療。還具有使用方便、其劑量可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整、順應(yīng)性好，特別適合老年人和不便于吞咽的患者，且制備工藝簡單可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。文檔編號A61K9/08GK101658487SQ20081011904公開日2010年3月3日申請日期2008年8月28日優(yōu)先權(quán)日2008年8月28日發(fā)明者娟劉,李勁彤,湯菁菁,晉王,高永良申請人:北京天川軍威醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司