專利名稱：一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的組合物制劑和純化工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的提純工藝和制劑，更進(jìn)一歩本發(fā)明公開了一
種使用重結(jié)晶技術(shù)從谷維素原料中提純環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的工藝。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代社會(huì)生活和工作的節(jié)奏逐漸加快，現(xiàn)代都市人的亞健康狀態(tài)不容樂觀。據(jù)統(tǒng)計(jì) 患有植物神經(jīng)失調(diào)癥、更年期綜合癥、原發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)前緊張癥等由于植物神經(jīng)機(jī)能障礙， 導(dǎo)致交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)失去平衡，非器質(zhì)性疾病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。
植物神經(jīng)失調(diào)癥通常由精神創(chuàng)傷及長(zhǎng)期緊張、疲勞引起，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)的功能減弱、引 起過渡興奮與迅速疲憊而發(fā)病。更年期綜合癥多是指婦女絕經(jīng)后體內(nèi)雌、孕激素水平降低引 起的心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致功能性子宮出血、陣發(fā)性潮熱和出汗、外陰 及陰道萎縮、骨質(zhì)疏松等癥狀及性格變化。原發(fā)性痛經(jīng)由于其高發(fā)病率而引起人們的關(guān)注， 在病情嚴(yán)重但仍然堅(jiān)持工作的患者當(dāng)中，容易導(dǎo)致生產(chǎn)能力下降，發(fā)生事故的可能性上升，工 作質(zhì)量下降等。發(fā)性痛經(jīng)指生殖器官?zèng)]有器質(zhì)性病變，在行經(jīng)前后或在行經(jīng)期間出現(xiàn)腹痛、 腰酸、下腹墜脹或者其他不適，影響生活和工作。好發(fā)于15 25歲及初潮后的6個(gè)月 2年內(nèi) 其病因尚不清楚，是青春期常見癥狀之一。經(jīng)前緊張癥是指婦女經(jīng)前期產(chǎn)生煩躁、易怒、頭 痛、失眠、乳房脹痛、腹脹等一組以焦慮為主要臨床表現(xiàn)的臨床癥候群。經(jīng)前期緊張發(fā)生率 高，表現(xiàn)復(fù)雜，直接影響廣大婦女的身心健康。
谷維素是目前用于治療上述疾病的有效藥物之一，在本申請(qǐng)書中谷維素指用于獲得任何 類型的肉桂酸甾醇酯衍生物?，F(xiàn)有谷維素藥物多是從米糠等初步提純獲得，組分中普遍含多 種阿魏酸酯類物質(zhì)。目前在米糠油中發(fā)現(xiàn)阿魏酸酯已達(dá)15種以上，Codber等用一種可逆相高 性能液體色譜方法能分離存在于米糠油谷維素中獨(dú)立成分，用這種方法能分離和收集到10種 成分。當(dāng)組分轉(zhuǎn)變成三甲代甲硅垸基醚衍生物后，用氣質(zhì)聯(lián)用儀器，并配合用一種電子沖擊 質(zhì)譜就可鑒定。在化學(xué)上，谷維素是三萜烯醇(植物甾醇)阿魏酸酯混合物。谷維素組成物鑒 定為豆甾醇阿魏酸酯，豆甾醇阿魏酸酯，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，24—亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿 魏酸酯，V7-菜油甾醇阿魏酸酯，菜油甾醇阿魏酸酯，V7-谷甾醇阿魏酸酯，谷甾醇阿魏酸酯， 菜油甾烷醇阿魏酸酯，谷甾垸醇阿魏酸酯.；已有的研究證實(shí)重要的米糠阿魏酸酯是環(huán)木菠蘿 烯醇阿魏酸酯，24—亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，菜油甾醇阿魏酸酯。
因谷維素成分復(fù)雜，包括有多種甾醇類阿魏酸酯和三萜醇類阿魏酸酯，因此谷維素成分 的提純對(duì)谷維素相關(guān)藥物生產(chǎn)，藥物品質(zhì)控制有著重要的意義。市場(chǎng)上現(xiàn)有的谷維素藥物大都是通過從米糠油中純化制成藥劑，目前針對(duì)谷維素單一組分的純化提取尚沒有文獻(xiàn)和研究
公丌報(bào)道。
歐洲專利申請(qǐng)EP503650公開了一種通過水解Y-谷維素獲得阿為酸酯類物質(zhì)的友法，但 此法成本偏高，同時(shí)對(duì)谷維素的利用率偏低，得率僅在22%左右。
申請(qǐng)?zhí)枮?71961328的中國(guó)專利申請(qǐng)公開了一種從谷維素脂肪物質(zhì)獲取谷維素濃縮品的 方法，利用該方法可以獲得60%_90%的濃縮物，但未涉及到高純度的谷維素進(jìn)一步分離純化
獲得單一組分的問題。
申請(qǐng)?zhí)枮?2135610.6中國(guó)專利申請(qǐng)公開了一種用溶劑萃取提純得到60-70%純度谷維素 的方法，所獲得的谷維素用于藥物純度偏低，也沒有進(jìn)一步研究單獨(dú)成分的提取。
文獻(xiàn)"米糠功能因子Y-谷維醇的研究"(中國(guó)糧油學(xué)報(bào)2000， 15 (6): 14-18)研究了利 用單純的高效液相色譜法提純谷維素獲得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的方法，其不足之處是只能 獲得純度為90%左右的提純效果，并且利用單純的高效液相法成本較高，該方法可以使用于 實(shí)驗(yàn)室或者小批量樣品生產(chǎn)分析環(huán)境，但是不適合進(jìn)行規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文獻(xiàn)"環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸脂的結(jié)構(gòu)研究"(云南大學(xué)學(xué)報(bào)，2003.25 (6): 531-533)研 究構(gòu)效關(guān)系時(shí)使用了硅膠柱層析的方法，分別用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗脫粗分，回收溶 劑后得乙酸乙酯部分.該部分再次用硅膠柱層析，乙醚一乙酸乙酯梯度洗脫，薄層檢測(cè)后甲 醇重結(jié)晶后得純化合物.使用該方法的不足之處為多次使用柱層析，增大了成本，不利于工 業(yè)生產(chǎn)中實(shí)際使用。
文獻(xiàn)"米糠谷維素提取純化方法研究進(jìn)展"(糧食與油脂，2007.11， 1-5)綜合分析了現(xiàn) 在常用的從米糠等原料中生產(chǎn)谷維素的技術(shù)方案，但是沒有進(jìn)一步就谷維素單獨(dú)組分的獲得 進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決了目前技術(shù)領(lǐng)域沒有從谷維素獲得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯方案的問題，所公開 的工藝以現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的谷維素藥物為原料，通過現(xiàn)代分離精制手段，去除大部分谷維素原料中 的非環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯的成分，從而獲得純度80%以上(含80%)環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸 酉旨。本發(fā)明公布的提純方法歩驟少，單元操作少，避免了制備液相色譜儀器的使用，降低了 提純的技術(shù)難度和成本丌支，可以應(yīng)用于規(guī)模化生產(chǎn)，批量制造高純度的純環(huán)木菠蘿烯醇阿 魏酸酯。采用本發(fā)明的制備方法，產(chǎn)率高(約1%)，成本低，具有極廣闊的應(yīng)用前景。 環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示<image>image see original document page 5</image>
本發(fā)明提供了一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的制備方法，包括以下歩驟取谷維素，用純化 溶液溶解，靜置析出結(jié)晶。
進(jìn)一歩的，本發(fā)明的制備方法包括以下歩驟取谷維素，用純化溶液溶解，靜置析出結(jié) 晶，過濾，干燥。重復(fù)以上重結(jié)晶過程1-20次。其中，純化溶液選自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、 乙醇、正丁醇或其中兩種或兩種以上的混合物，優(yōu)選乙酸乙酯、丙酮或其混合物；最優(yōu)選乙 酸乙酯或丙酮；重結(jié)晶過程的重復(fù)次數(shù)優(yōu)選2-10次。
優(yōu)選地，純化溶液的加入量是溶質(zhì)的1-50倍，優(yōu)選5-30倍，最優(yōu)選5-15倍。
采用以上制備方法制備的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，其純度大于80%，優(yōu)選大于90%，最 優(yōu)選大于95%。
通過色譜法對(duì)市售谷維素藥物原料和本發(fā)明獲得的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的百分含量進(jìn) 行了對(duì)比。
表I市售谷維素藥物原料和本發(fā)明獲得的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的百分含量對(duì)照
組分 市售谷維素 藥物原料含量(％)本發(fā)明含量(％)
甾醇類阿魏酸酯
其中e-谷甾醇阿魏酸酯80 0. 5
菜油裕醇阿魏酸酯10 120 0. 5
豆甾醇阿魏酸酯1 20 0. 2
三萜醇類阿魏酸酯
其中環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯8' 100 1
環(huán)木菠蘿烯醇酯阿魏酸酯25 3080 99. 9
24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯35 400 20
24-甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯0.2 0. 50 0.2
由上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明工藝使谷維素原料中的主要成分環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的
含量可以被精確的控制，對(duì)未來(lái)的藥理研究、制劑研究以及質(zhì)量研究奠定良好的基礎(chǔ)。 研究表明，通過本發(fā)明的提純工藝獲得的高純度環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，其在活性方面 比多種成分混雜的谷維素更具有優(yōu)勢(shì)。大量試驗(yàn)研究表明，本發(fā)明由于含有高純度的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，其在活性方面比 多種成分混雜的谷維素更具有優(yōu)勢(shì)。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，含有環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和藥學(xué)上可接受 的載體，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的純度為80%以上，優(yōu)選90%以上，更優(yōu)選95%以上。本
發(fā)明的藥物制劑可以是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑等口服制劑或注射劑，特別是非 油溶媒的供靜脈注射用的制劑。 .
本發(fā)明的靜脈用注射劑含有環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和表面活性劑，所述的表面活性劑可 以是陰離子、陽(yáng)離子或非離子表面活性劑，包括但不限于聚氧乙烯山梨醇酯類，例如，聚氧 乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二垸基硫酸鋰、
鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、磷脂。優(yōu) 選的表面活性劑為吐溫、聚乙二醇或其混合物。其中的吐溫可以是吐溫20、 40、 60、 80;聚 乙二醇可以是聚乙二醇200、 400、 600、 800、 1000、 2000、 4000、 8000或其混合物，優(yōu)選聚 乙二醇200、 400、 800或其混合物；最優(yōu)選是吐溫80、聚乙二醇400或其混合物。
本發(fā)明的注射劑還可任選地進(jìn)一步包括賦形劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、等滲劑等 其它藥學(xué)上可接受的輔料。其中賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、 氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯垸酮等中的一種或幾種；優(yōu)選為 甘露醇或葡萄糖。防腐劑可以選自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的 一種或幾種。穩(wěn)定劑可以選自但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、 硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、抗壞血酸棕 櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種。PH調(diào)節(jié)劑PH調(diào)節(jié)劑可以是藥 學(xué)可接受的有機(jī)酸、有機(jī)堿、無(wú)機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿，包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、 偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、硫酸、硝酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、.磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 1,2-已二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。
本發(fā)明的提供的注射劑可以是水溶性注射液、輸液、凍干粉針劑，優(yōu)選水溶性注射液和 凍干粉針劑，最優(yōu)選凍干粉針劑。
本發(fā)明的注射劑可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的注射劑的制備方法制備得到。
根據(jù)最終利用用途的不同，本發(fā)明所獲得的晶體可用于制備治療疾病的藥物，或者用于 功能食品添加劑，用量依據(jù)具體用途而定。.
實(shí)施例1^取含環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯40%左右的谷維素lkg，用15kg的乙酸乙酯加熱溶解，室溫靜 置至析出結(jié)晶,過濾，干燥。再將干燥的結(jié)晶重復(fù)以上的過程10次，可得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸 酯的含量為99%以上的對(duì)照品。
實(shí)施例2
1. 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇一乙腈(40:60) 為流動(dòng)相；流速為1.5ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為327nm;靈敏度為0.005AUFS。理論塔板數(shù)按 計(jì)算，應(yīng)不低于2000。
2. 供試品溶液制備精密稱取巿售谷維素原料、本發(fā)明各10rag，至10ml量瓶中，加水溶解 并定容，搖勻，即為供試品溶液。
3. 測(cè)定精密吸取供試品溶液IOW，哮入液相色譜儀，記錄色譜圖，以面積歸一化法檢査 各個(gè)組分的百分含量。
4. 測(cè)定結(jié)果
表2 測(cè)定結(jié)果
供試品環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯含量(％)
市售谷維素原料' 32
本發(fā)明提純品98. 2
說明本發(fā)明工藝非常有效的提高了環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯含量
實(shí)施例3 處方
注射用本發(fā)明凍干粉針1000瓶(含本發(fā)明18mg/瓶):
本發(fā)明提純品 '，. 18g 聚乙二醇400 250g 吐溫80 250g 10%甘露醇 6000g 注射用水加至 5000ml
共凍干成 IOOO支
處方中以本發(fā)明原料為主藥，吐溫80為增溶劑，聚乙二醇400為助溶劑，甘露醇為支撐劑， 注射用水為凍干溶劑。制劑過程
稱取處方量的本發(fā)明提純品、吐溫-80、 PEG-400、甘露醇和80%處方量的注射用水，攪拌 使之溶解至溶液澄清，室溫?cái)嚢?0分鐘，用0.45ym微孔濾膜粗濾，濾液加注射用水至全量， 再用0.22um微孔濾膜除菌過濾。對(duì)所得濾液進(jìn)行可見異物、pH及含量檢驗(yàn)。
將洗凈、滅菌后的西林瓶、膠塞及精濾液傳入灌裝間，根據(jù)含量確定分裝體積進(jìn)行灌裝 同時(shí)半加塞。
將分裝好樣品的西林瓶裝入凍干盤，放入凍干箱中，凍干，凍干完畢，將膠塞完全壓入 西林瓶中，最后通大氣，取出凍干的樣品。即得本發(fā)明的注射用凍干粉針。
實(shí)施例4
本發(fā)明原料的鎮(zhèn)靜催眠作用 方法 -
1 戊巴比妥鈉閾下睡眠試驗(yàn)
ICR小鼠70只，初始體重18 — 22g^隨機(jī)分為7組，每組10只①空白對(duì)照組；②本發(fā)明 原料I組(25mg/kg);③本發(fā)明原料II組(50mg/kg);④本發(fā)明原料III組(100mgAg);⑤安 定組(2mg/kg);⑥谷維素組(100mg/kg);⑦谷維素組(200mg/kg)。
各組小鼠灌胃給藥連續(xù)3天，空白組給予等體積溶媒。第5天末次給藥(安定組腹腔注射 安定)后lh，腹腔注射戊巴比妥鈉(20mg/kg)，給藥體積均為O. lml/iOg，觀察并記錄15min 內(nèi)各組翻正反射消失的動(dòng)物數(shù)。
2 自主活動(dòng)試驗(yàn)
ICR小鼠70只，初始體重18 — 22g;隨機(jī)分為7組，每組10只①空白對(duì)照組；②本發(fā)明 原料I組(25mg/kg);③本發(fā)明原料II組(50mg/kg);④本發(fā)明原料II工組(100mg/kg); 安 定組(2mg/kg);⑥谷維素組(100mg/kg);'⑦谷維素組(200mg/kg)。
各組小鼠灌胃給藥連續(xù)3天，空白組給予等體積溶媒。第4天末次給藥后lh (安定組腹腔 注射安定20min后)，將小鼠置于自主潔動(dòng)箱內(nèi)，適應(yīng)5min，記錄10min內(nèi)的自主活動(dòng)次數(shù)。
結(jié)果
通過自主活動(dòng)、戊巴比妥閾下睡眠兩個(gè)試驗(yàn)考察本發(fā)明凍干粉針的鎮(zhèn)靜催眠作用。結(jié)果 如表1所示，本發(fā)明原料在2個(gè)不同試驗(yàn)中均表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，顯著地減少小鼠 的自主活動(dòng)次數(shù)，增加閾下睡眠試驗(yàn)中入睡動(dòng)物的只數(shù)。其鎮(zhèn)靜催眠作用還顯示出明確的量 效關(guān)系，以高劑量組作用最為明顯，與對(duì)照組的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表3 鎮(zhèn)靜催眠作用(歹士SD)
分組.劑量自主活動(dòng)試驗(yàn)閾下睡眠試驗(yàn)
活動(dòng)次數(shù)入睡只數(shù)
空白—319.5士73. 250
安定2mg/kg/次66.8±17. 2***
谷維素高劑量200mg/kg/d211.5±70. 8**
谷維素低劑量100mg/kg/d251 ±64. 9*3
本發(fā)明原料高劑量100mg/kg/d205.6±48. 3**了承承
本發(fā)明原料中劑量50mg/kg/d225.3 ±78. 4*4氺
本發(fā)明原料低劑量25mg/kg/d273.4±41,23
與空白組相比較*尸<0.05, **尸<0.07, ***尸<0.00/
實(shí)施例5
木發(fā)明原料對(duì)痛經(jīng)小鼠的影響
雌性ICR小鼠80只，初始體重18 — 22g，隨機(jī)分為8組，每組10只①空白對(duì)照組；②模 型組；③本發(fā)明原料I組(25mg/kg);④本發(fā)明原料II組(50mg/kg);⑤本發(fā)明原料III組 (100mg/kg);⑥布洛芬組(100mg/kg);⑦谷維素組(100mg/kg);⑧谷維素組(200mg/kg)。
為增加子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感度，除空白對(duì)照組外，小鼠皮下注射己烯雌酚O. lmg/只，每 日一次，共10大，首日及末日劑量加倍。'十天后開始灌胃給藥，連續(xù)3天，第4天末次給藥后 丄h，腹腔注射催產(chǎn)素0.5u/只，隨即進(jìn)行扭體試驗(yàn)，觀察20min內(nèi)動(dòng)物首次扭體時(shí)間、扭體次 數(shù)并計(jì)算平均扭體次數(shù)。
通過選用催產(chǎn)素造模的痛經(jīng)小鼠模型，考察本發(fā)明原料的止痛作用，結(jié)果如表4所示。 本發(fā)明原料，尤其高劑量，能顯著減少痛經(jīng)小鼠的扭體次數(shù)，延長(zhǎng)潛伏期，提高扭體抑制率。 效果明顯優(yōu)于谷維素原料。
表4對(duì)痛經(jīng)小鼠扭體的影響
分組劑量 扭體次數(shù)潛伏期抑制率(％)
模型組—.21,2±10.625. 50±1. 29—
布洛芬100mg/kg/d、7. 82 ±5. 98**7. 62±1. 78*61. 23
谷維素高劑量200mg/kg/dlp. 1士5. 82*5.4士1. 5549.6
谷維素低劑量100mg/kg/d14. 28±8. 014. 56±1.827. 31
本發(fā)明原料高劑量100mg/kg/d11. 12±4. 56*7. 52 ±1. 8243. 12
本發(fā)明原料中劑量50mg/kg/d12. 56±6. 32*7. 96±3. 01*36. 23本發(fā)明原料低劑』
25mg/kg/d
13. 22±5. 07
6. 12±2. 23
33. 12
實(shí)施例6
取市售的谷維素油溶注射液進(jìn)行刺激性試驗(yàn)，結(jié)果表明注射部位及其周圍組織輕微紅腫、 出現(xiàn)硬結(jié)，組織切片檢査可見血管擴(kuò)張明顯，管周有炎性滲出物，表明在實(shí)驗(yàn)條件下谷維素 油溶注射液對(duì)肌肉注射部位產(chǎn)生明顯的剌激作用。
實(shí)施例2制得的凍干粉針進(jìn)行動(dòng)物血管的剌激性。取健康、耳緣無(wú)損傷家兔6只，按體 重隨機(jī)分為兩組，即試驗(yàn)組和氯化鈉注射液對(duì)照組。以臨床成人用谷維素油溶注射液劑量為 依據(jù)設(shè)計(jì)家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對(duì)照組給予等容積氯化鈉注射 液，連續(xù)給予5天。試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予用本發(fā)明原料制 備的凍干粉針，給藥期間及末次給藥24小時(shí)后，肉眼觀察未見血管及周圍組織紅腫，組織切 片檢査可見兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個(gè)別血管擴(kuò)張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無(wú)炎性 滲出物。表明實(shí)驗(yàn)條件下用本發(fā)明原料制備的凍干粉針對(duì)家兔耳緣靜脈無(wú)明顯刺激作用。
權(quán)利要求
1.一種供注射的藥物組合物，含有環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和表面活性劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的表面活性劑選自吐溫、聚乙二醇或其混合物.
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的純度大于80%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中的表面活性劑選自吐溫80、聚乙二醇400或其混合 物。
5. —種提純環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的方法，其特征是包括將粗品用純化溶液溶解，靜置析 出結(jié)晶的步驟，其中的純化溶液選自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丁醇或者其混合 物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的純化溶液選自乙酸乙酯、丙酮或其混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的純化溶液為乙酸乙酯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的純化溶液為丙酮。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中包括將結(jié)晶過濾、干燥的步驟。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，包括將權(quán)利要求9中的結(jié)晶、過濾、干燥的步驟重復(fù)l-20次。。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，重復(fù)權(quán)利要求9的結(jié)晶、過濾、干燥的步驟1-10次。
12. 根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項(xiàng)的方法，純化時(shí)溶液的加入量為溶質(zhì)的l-50倍。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，純化溶液的加入量為溶質(zhì)的5-30倍。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，純化溶液的加入量為溶質(zhì)的5-15倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種從谷維素原料獲得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的技術(shù)方案，并進(jìn)一步的公開了所得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯結(jié)合表面活性劑應(yīng)用于藥物組合物及制劑。通過本發(fā)明的重結(jié)晶環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯提純方法，所得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯純度可達(dá)到80％以上。本發(fā)明還公開了組合物的注射劑，尤其是注射用凍干粉針劑。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101596200SQ20081011440
公開日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2008年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月2日
發(fā)明者樂 何, 張建平, 郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司