專利名稱：依那普利緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療和預(yù)防多種高血壓病及心血管病的藥物組合物，特別 是以依那普利為藥物活性成分制成的一種緩釋滴丸口服制劑。所述的依那普利 還包括其在醫(yī)學(xué)上可被接受的鹽類。
背景技術(shù)：
近30年來，隨著對高血壓發(fā)病原理的深入研究，現(xiàn)已證實，腎素一血管緊 張素醛固酮系統(tǒng)是重要的加壓機(jī)制之一。其作用大致過程是，當(dāng)機(jī)體腎血流 量不足或血鈉降低時，腎臟的腎球旁細(xì)胞分泌一種蛋白水解酶，稱為腎素，該酶將血液中的Cl2球蛋白(即血管緊張素原)分解為血管緊張素I ，后者在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用下，轉(zhuǎn)換成血管緊張素n，而血管緊張素n是一種強(qiáng)力 收縮血管的物質(zhì)。如果使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶失活，就不能產(chǎn)生血管緊張素n， 也就解除了腎素一血管緊張素系統(tǒng)的收縮血管效應(yīng)，這種取消血管緊張素轉(zhuǎn)換 酶作用的物質(zhì)稱為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，簡稱轉(zhuǎn)換酶抑制劑。轉(zhuǎn)換酶抑制劑降壓原理復(fù)雜，有些機(jī)理尚不清楚，但主要通過降低周圍血 管阻力而降壓。轉(zhuǎn)換酶抑制劑與利尿劑合用效力增強(qiáng)，不引起鈉水潴留，對心輸出量和心 率無明顯影響，不會反射性興奮交感神經(jīng)，但可增加腎血流量和改善腎小球過 濾率，還可改善高血壓病人伴有的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，逆轉(zhuǎn)左室和血管壁肥厚， 且副作用較少，除雙側(cè)腎動脈狹窄和嚴(yán)重腎功能衰竭者禁用外，可廣泛應(yīng)用于 各型高血壓、冠心病和心力衰竭的治療。轉(zhuǎn)換酶抑制劑是直接作用導(dǎo)致血壓升高的體液調(diào)節(jié)，而起到降壓作用，與 其他降壓藥的作用機(jī)理不同，所以，我們說它是一種新型降壓藥。常用的轉(zhuǎn)換酶抑制劑有哪些？第一代轉(zhuǎn)換酶抑制劑為卡托普利(又稱巰甲丙脯酸、商品名叫開搏通)1977 年問世，1980年獲得美國FDA批準(zhǔn)，是最早應(yīng)用于臨床的轉(zhuǎn)換酶抑制劑，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于高血壓和心衰的治療。對輕、中度高血壓均適用。用于降壓時，開始劑量12.5 25mg,每日3次口服，有效劑量為50 150mg/日。加用利尿劑(如 雙氫克尿噻)、3受體阻滯劑(如心得安、美多心安等)，療效更佳。本品能降低周圍血管阻力，減輕鈉水潴留，因而可減輕心臟的后負(fù)荷和心 臟前負(fù)荷，故可用于慢性心力衰竭的治療?？ㄍ衅绽娜秉c是與其化學(xué)結(jié)構(gòu)中巰基有關(guān)的青霉胺樣不良反應(yīng)。小劑量 服用，不良反應(yīng)較少，加大劑量并不增加治療效果，但不良反應(yīng)明顯增加。常 見副作用有干咳，皮疹，味覺異常，血管性水腫。首次服藥劑量過大，可發(fā)生 癥狀性低血壓，嚴(yán)重而罕見的副作用有腎功能減退和粒細(xì)胞減少。第二代轉(zhuǎn)換酶抑制劑為依那普利、賴諾普利和aiazapril等，藥物結(jié)構(gòu)中不 含巰基，其療效與卡托普利相似，在國內(nèi)依那普利應(yīng)用較為普遍。依那普利口 服易吸收，吸收率約口服用量的60 74%，生物利用度約40%。服后3.5 4.5 小時達(dá)血藥峰值，其半衰期較長,約為ll小時，日服兩次，兩天后，依那普利拉 與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶結(jié)合達(dá)到穩(wěn)定，最終半衰期延長為30-35小時，主要由腎臟 排泄。因此，每日服1 2次即可，與卡托普利相比用量也較小，毒性相對較低， 一般用量每次為5 10mg，可逐漸增加劑量至每日80mg，臨床上主要用于治療 高血壓和心力衰竭。副作用與卡托普利相近，主要表現(xiàn)為干咳，個別病人可出 現(xiàn)蛋白尿、皮疹和粒細(xì)胞減少。藥理研究表明，依那普利與卡托普利相似，均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑， 通過抑制血管緊張素的合成，導(dǎo)致血管阻力降低，而達(dá)到降壓功效。對正常人、大 鼠和犬也有降壓作用，但作用慢而更持久。 一次口服2.5 20mg后，4小時作用 達(dá)高峰，比卡托普利慢一倍。抑制血漿ACE超過24小時。在清醒犬和大鼠抑 制外源性AI升壓作用4.6 8.6倍于卡托普利。對低鈉飲食大鼠降壓作用9倍于 卡托普利。對自發(fā)性高血壓大鼠作用更強(qiáng)，10 30倍于卡托普利。服藥后病人 血漿醛固酮降低，尿鈉增加，持續(xù)10小時。其血流動力學(xué)作用與卡托普利相似, 能降低腎血管阻力和總外周阻力。對心力衰竭患者能降低肺楔壓，能增加人腎 和前臂的血流量，而不增加肝血流量，故認(rèn)為有使血液再分布的作用。臨床用 雙盲法和安慰劑對照依那普利有減少充血性心力衰竭病人室性心律失常的作 用。動物實驗表明它有保護(hù)心機(jī)梗塞和心肌缺血再灌注損傷的作用。臨床應(yīng)用與卡托普利相同，主要用于治療高血壓和充血性心力衰竭，是目 前治療高血壓的一線安全藥物。與卡托普利不同的是其作用強(qiáng)，劑量小，作用時間持久，用藥間隔可延長。 一次口服10mg的片劑或膠囊即可降低血壓，1 2 小時起效，4 6小時作用達(dá)高峰。常用量5 10mg，日服一次即可。為加快起 效時間，必要時可用靜脈注射。本藥治療中度或重度高血壓，其降壓作用可劑 量增大到80mg/天，約60%高血壓患者單用本藥即可奏效。依那普利對常規(guī)治療 無效的充血性心力衰竭有效，2.5 20mg/天可增加心輸出量，降低肺楔壓，增加 病人活動耐力。由于依那普利結(jié)構(gòu)中不含巰基，不良反應(yīng)也較卡托普利少而輕。 因此，自問世以來，依那普利治療高血壓和充血性心力衰竭方面，取得了令人 滿意的療效，是一個公認(rèn)的前景良好且發(fā)展較快的藥物。另外，依那普利還可以用于冠心病、心絞痛的預(yù)防和治療，臨床上也有許 多成功的例證。利用現(xiàn)有技術(shù)得到的用于臨床的依那普利制劑主要是以馬來酸依那普利為 藥物活性成分制成的片劑、膠囊劑和注射液等。如常州制藥廠在其產(chǎn)品"馬來 酸依那普利片"的說明書中作如下介紹，.[正式品名]馬來酸依那普利片，英文名Enalapril Maleate Tablets, [化學(xué)名]N-[(S)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙蜀-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-2 —丁烯二酸鹽。 [性狀]本品為白色片。[藥理作用]本品為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑?？诜笤隗w內(nèi)水解成依那普利 (Enalaprilat)，后者強(qiáng)烈抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，降低血管緊張素II含量，造成 全身血管舒張，引起降壓。本品對二腎型高血壓、 一腎型高血壓及自發(fā)性高血 壓大鼠模型均有明顯降壓作用。 [適應(yīng)癥]用于治療高血壓。 [規(guī)格]5mg; 10mg。[用法和用量]開始劑量為每日5mg-10mg，分l-2次口服，腎功能嚴(yán)重受損病人 (肌肝清除率低于30ml/min)為每日2.5mg。根據(jù)血壓水平可逐漸增加劑量， 一般 有效劑量為每日10-2Omg。每日最大劑量一般不宜超過40mg。本品可與其他降 壓藥待別是利尿劑合用，降壓作用明顯增強(qiáng)，但不宜與潴鉀利尿劑合用。2004年4月21日.授權(quán)的98109837.1號專利公開了以依那普利等一族具有 相似性的藥物為活性成分的藥物組合物，從其公開的說明書內(nèi)容可知，采用該 發(fā)明專利技術(shù)得到的是常規(guī)的片劑、膠囊劑和顆粒劑。然而，常規(guī)的口服制劑由于制備技術(shù)所固有的特點，使得服用后存在著溶 散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從 而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。高血壓和心血管病人都需要服 用后起效速度快，服藥次數(shù)少，藥物作用持久，由于存在著溶散時間長的缺點， 使得常規(guī)的片劑、膠囊劑等口服制劑用于急性發(fā)作的病癥受到局限。依那普利注射液雖具有起效快的優(yōu)點，但由于注射液往往容易產(chǎn)生過敏反 應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成 本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重以及使用不方便的缺點，使得其應(yīng)用也受到一定限制， 因此尚有必要尋找一種既方便使用又能盡快起效作用時間長的依那普利的口服 制劑。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種生物利用度高，快速 顯效，作用時間更持久，服藥次數(shù)少，毒副作用更小，且價格便宜，使用攜帶 方便的依那普利緩釋滴丸及其制備方法。以依那普利(包括其在醫(yī)學(xué)上可被接受 的鹽類)為藥物活性成分，按照一定的比例，加入作為基質(zhì)的可藥用載體制備而成。具體如下 1.配方1.1依那普利(或其在醫(yī)學(xué)上可被接受的鹽類)1.1.1英文名-Enalapril(Maleate)，l丄2化學(xué)名N-[(S)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)或N-[(S)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z) (鹽根)， l丄3分子式——C2qH28N205， 1.2基質(zhì)親水性骨架材料和疏水性骨架材料1.2.1親水性骨架材料一聚乙二醇40(X)、聚乙二醇60(K)、聚乙二醇咖o()、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、羧甲基淀粉鈉等可藥用載體中的任意一種或兩種 以上的混合物。1.2.2疏水性骨架材料一硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟等可藥用載體中的任意一種或兩種以上的混合物。1.3處方組成——按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的依那普利(或其在醫(yī) 學(xué)上可被接受的鹽類)緩釋滴丸由10-40%依那普利和60-90%的基質(zhì)組成，基質(zhì) 包括40-70%親水性骨架材料和10-40%疏水性骨架材料。2.制備方法2.1先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱 并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的依那普利，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔 融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油或植物油或液體石蠟的冷凝柱中，成形后 取出，即得。2.2上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為50°C 85°C。 2.3上述制備方法中，所述冷凝液是大于或等于150#的二甲基硅油或液體石 蠟或植物油中。2.4上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為3(TC 4(rC，底部的溫度為 -4。C 10。C。有益效果1作為第二代的轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利，通過抑制血管緊張素的合成,導(dǎo)致血 管阻力降低,而達(dá)到降壓功效。臨床應(yīng)用與卡托普利相同，主要用于治療高血壓 和充血性心力衰竭，是目前治療高血壓的一線安全藥物。與卡托普利不同的是 其作用強(qiáng)，劑量小，作用時間持久，用藥間隔可延長。 一次口服10mg的片劑或 膠囊即可降低血壓，1 2小時起效，4 6小時作用達(dá)高峰。常用量5 10mg， 曰服一次即可。為加快起效時間，必要時可用靜脈注射。本藥治療中度或重度 高血壓，其降壓作用可劑量增大到80mg/天，約60%高血壓患者單用本藥即可奏效。依那普利對常規(guī)治療無效的充血性心力衰竭有效，2.5 20mg/天可增加心輸 出量，降低肺楔壓，增加病人活動耐力。由于依那普利結(jié)構(gòu)中不含巰基，不良 反應(yīng)也較卡托普利少而輕。因此，自問世以來，依那普利治療高血壓和充血性 心力衰竭方面，取得了令人滿意的療效，是一個公認(rèn)的前景良好且發(fā)展較快的 藥物。利用現(xiàn)有技術(shù)得到的常規(guī)口服劑型，由于存在溶散時限長、溶出速率低， 吸收較慢，起效時間較長，以及肝腸首過效應(yīng)等缺陷，從而在一定程度上影響 著藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的預(yù)期效果。而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏 反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療 成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重以及使用不方便的缺點。本發(fā)明所涉及的藥物制劑，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基 質(zhì)與依那普利原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于 基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)既有水溶性和脂溶性的，對藥物既具有 潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，提高了生物利用度，發(fā)揮高效、 速效等作用，同時對藥物又具有緩釋釋藥，服藥次數(shù)少，達(dá)到長效作用。與常規(guī)口服制劑相比，本滴丸具有溶散時間短，作用時間持久的優(yōu)點，同時 可舌下含服，從而克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)以及刺激胃腸等缺點。與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進(jìn)入血液循環(huán)的過程，可有 效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；同時降低了 操作難度，減小了患者痛苦，降低了制造和醫(yī)療成本高。本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸 即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，作用時間持久，而且不受進(jìn)食 的影響，即飯前飯后均可含化服用。本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡 的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自 動化程度高、勞動強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動保護(hù)和 環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn) 確，丸重差異較片劑小，生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50%。5.本制劑由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無 粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
具體實施方式
實施例1:以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 40% ， PEG6000 20% ， PEG10000 10 %，硬脂酸10%，單硬脂酸甘油酯10%，原料依那普利10%;將基質(zhì)于置于 加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的依那普利，充分?jǐn)嚢?，在?溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱 熔融時的溫度為70。C，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為-4。C;成形后 取出，所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為40%—63%， 6小時累積釋放百分率為 64%—81%， 10小時累積釋放百分率為82% 93%， 12小時累積釋放百分率為 91% 100%，釋放度較好，溶散時限合格，圓整度較好。實施例2:以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 30X， PEG600010%， PEG10000 10 %，硬脂酸20%，單硬脂酸甘油酯10%,原料依那普利20%;將基質(zhì)于置于 加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的依那普利，充分?jǐn)嚢?，在?溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65t:，冷凝液上部的溫度為35'c，底部的溫度為-rc;成形后 取出，所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為33%—47。/。， 6小時累積釋放百分率為55%—73%， 10小時累積釋放百分率為85%—93%， 12小時累積釋放百分率為 95% 100%，釋放度較好，溶散時限合格，圓整度較好。實施例3:以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 20X， PEG6000 20%，硬脂酸15%， 蟲蠟5%，原料依那普利40%;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融， 加入相應(yīng)比例的依那普利，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴 入盛有植物油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為73°C，冷凝液上部的溫 度為40'C，底部的溫度為5'C;成形后取出，所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為61%—70%， 6小時累積釋放百分率為 72%—85%， 10小時累積釋放百分率為80% 89%， 12小時累積釋放百分率為 92% 100%，釋放度較好，溶散時限合格，圓整度較好。實施例4:以總重量100g計，PEG600030%， PEG1000020%，硬脂酸17%,蟲蠟13%，原料依那普利20°/^將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入 相應(yīng)比例的依那普利，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛 有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C，冷凝液上部的溫 度為3(TC，底部的溫度為-2"C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為41% — 59%， 6h累積釋放百分率為68% 一83%， 10h累積釋放百分率為85X—94X， 12小時累積釋放百分率為82% 100%，釋放度較好，溶散時限合格，圓整度較好。實施例5:以總重量100g計，稱取基質(zhì)聚氧乙烯單硬脂酸脂15%， PEG4000 45%，硬 脂酸9%，單硬脂酸甘油酯7%，原料依那普利25%;將基質(zhì)于置于加熱容器 內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的依那普利，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下， 將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫 度為65'C，冷凝液上部的溫度為4(TC，底部的溫度為7'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為55%—67%， 6h累積釋放百分率為72% 一89%， 1011累積釋放百分率為91% — 100%，釋放度合格，溶散時限合格，圓 整度較好。實施例6:以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 30X， PEG10000 17%，羧甲基淀粉 鈉13%，單硬脂酸甘油酯10%，硬脂酸20%，原料依那普利10%;將基質(zhì)置 于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的依那普利，充分?jǐn)嚢?，?保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱 熔融時的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為30'C，底部的溫度為-2'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為45%—63%， 6h累積釋放百分率為62% —80%， 10h累積釋放百分率為81^ —89%, 12h累積釋放百分率為87X —100 %，釋放度較好，溶散時限合格，圓整度較好。
權(quán)利要求
1. 一種治療和預(yù)防多種高血壓病及心血管病的藥物—依那普利緩釋滴丸，其特征在于(1)該滴丸是由依那普利或其鹽類與所選定的親水性骨架材料和疏水性骨架材料按一定組分構(gòu)成相混合，再經(jīng)過特定的制備方法制備而成；(2)所述組分構(gòu)成，按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的依那普利緩釋滴丸由10-40％依那普利和50-90％的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括40-70％親水性骨架材料和10-40％疏水性骨架材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述依那普利緩釋滴丸，其特征在于親水性骨架材料由聚乙二醇4,、聚乙二醇 ()、聚乙二醇1G,、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、羧甲基淀粉鈉等可藥用載體中的任意一種或兩種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述依那普利緩釋滴丸，其特征在于疏水性骨架材料由硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟等可藥用載體中的任意一種或兩種以上的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述依那普利緩釋滴丸，其制備方法由下述方法制備而成先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融， 加入相應(yīng)比例的依那普利，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液 的冷凝柱中，成形后取出，即得。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于所述加熱熔融時的溫度為50°C 85°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為30°C 40°C， 底部的溫度為-4。C l(TC。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于或等于150#的二 甲基硅油或液體石蠟或植物油。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療和預(yù)防高血壓的一種藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有口服藥物制劑技術(shù)之不足，提供一種生物利用度高，快速顯效，作用時間更持久，服藥次數(shù)少，毒副作用更小，且價格便宜，使用攜帶方便的依那普利緩釋滴丸及其制備方法。以依那普利(包括其在醫(yī)學(xué)上可被接受的鹽類)為藥物活性成分，按照一定的比例，加入作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61K31/40GK101269028SQ20081011182
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司