專利名稱：一種可供靜脈注射的雙氯芬酸鈉注射用制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種可供靜脈注射的雙氯芬酸鈉注射用制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
雙氯芬酸是一種衍生于苯乙酸類的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，其作用機制為抑制環(huán)氧化酶活性， 從而阻斷花生四烯酸轉化前列腺素。同時，它也能促進花生四烯酸與甘油三脂(三酰甘油) 結合，降低細胞內游離的花生四烯酸濃度，而間接抑制白三烯的合成。雙氯芬酸是非甾體消 炎藥中作用較強的一種，它對前列腺素合成的抑制作用強于阿司匹林和吲哚美辛等。主要用 于各種發(fā)熱性疾病的發(fā)熱及腎絞痛、重癥類風濕性關節(jié)炎及骨關節(jié)炎、急性痛風、急性外傷、 骨折及手術后引起的急性疼痛的對癥治療。
雙氯芬酸常以藥用鹽的形式應用，其口服藥用價值已被臨床所認可，但相比注射劑，其 生物利用度及起效速率還不是很理想，而且口服給藥常會引起一些胃腸道反應，所以雙氯芬 酸的注射劑值得進一步研發(fā)，由于雙氯芬酸鈉(DS)在水中溶解度較小(9mg'mL-1， 25°C ) 達不到制劑濃度要求，而DS的分子結構中尚含有易氧化基團，如將其制成注射液后，可使藥 物的穩(wěn)定性下降，因此尋找合適的溶劑系統(tǒng)以及提高制劑穩(wěn)定性成為研究的關鍵問題。目前 臨床上已有雙氯芬酸鈉、鉀注射液應用，但主要為肌肉和皮下注射，效果顯著，但很少靜脈 注射，因為其對血管有刺激性，長期應用易引起靜脈炎癥，目前還未有相關技術可以解決這 個問題。
HP- e -CD為一種無定形白色粉沫，水溶性極好一以平均取代度最小的2-HP- e -CD的水溶 性為最佳，具有溶血作用輕微、在人體內不發(fā)生代謝等特點，能夠與多種疏水性藥物形成包 合物從而增加藥物水溶性及藥物穩(wěn)定性，減少藥物的刺激性。是目前增加藥物水溶性和藥物 穩(wěn)定性效果最好、應用及研究最為廣泛的環(huán)糊精衍生物。目前已商品化的HP-e-CD產品有平 均取代度為4的Encapsin和平均取代度為8的Molecusol兩種，已被用作多種注射或口服用藥的 增溶劑
HP-e-CD有很高的安全性。根據(jù)系統(tǒng)的亞急性和慢性毒性研究表明，HP-e-CD不引起小 鼠疾病，也不會導致死亡；給家兔靜脈注射后，HP-CD迅速從血液中消除，隨尿排出體外， 連續(xù)注射也無不良反應；對鼠和猴靜脈注射200 mg/kg HP-e-CD，不顯示臨床影響，單純 口服或靜脈注射HP- P -CD的劑量分別高達15 g / kg或10 g / kg，猴子也不致死亡人體臨床研究表明，HP-e-CD口服、靜脈輸液、靜脈注射、鼻腔、舌下及眼部給藥，沒有顯示不良反
應及對皮膚、眼部和肌肉的刺激性，表明HP-e-CD對生物體是安全的.

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種可供靜脈注射的雙氯芬酸鈉注射用制劑及其制備方法。該發(fā)明的核心技 術在于成功采用包合材料對雙氯芬酸鈉進行包合，以降低該藥物經靜脈注射時的不良反應。 該注射用制劑可以以水針、凍干粉、無菌粉、大容量輸液的形式存在。
在本發(fā)明中，HP-e-CD被選擇為包合材料。是鑒于它是一種優(yōu)良的水溶性較好同時對藥
物增溶和包合作用超強的特性。在提高藥物的溶解度及穩(wěn)定性的同時，還可以降低藥物的不 良作用。
在采用HP-e-CD對雙氯芬酸鈉進行包合時，影響包合效果的因素有包合方法、HP-e-CD 的濃度、包合時溶液的溫度、包合時間。
以上所述的因素中，包合方法采用的是過量藥物包合法，具體描述是將過量藥物粉末，
加入到一定濃度的HP-e-CD溶液中，直至出現(xiàn)渾濁，在一定的溫度下，持續(xù)攪拌一定時間，
即可得到包合溶液。
以上所述的因素中，進行藥物包合時，HP-e-CD的濃度可以在5 — 125X之間，優(yōu)選的濃 度在10—75%之間，更優(yōu)選的濃度為20—50%。
以上所述的因素中，包合溶液的溫度可以在25 — 100'C之間，優(yōu)選的溫度為30—80'C,更 為優(yōu)選的溫度為40—60°C
以上所述的因素中，進行包合的時間可以在0.5—6h之間，優(yōu)選為l一4h,更為優(yōu)選的為l —3h。
得到包合液后，可以將此溶液采用制劑學常規(guī)手段制備成以上所述的幾種劑型。 可以在包合液中加入適量的抗氧劑，如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫代甘油、
維生素C等，還可以加入其它的針用添加劑制備成酸75mg/2ml的水針，也可以將其稀釋為大容
量輸液，或是將其通過冷凍干燥法制備成凍干粉針。
如果將包合液進行冷凍干燥后，研碎，進行分裝，則制備成無菌粉。 以上所述的各種劑型，可以直接用于靜脈注射，或是經過稀釋后進行靜脈給藥。
具體實施例方式
l.制備雙氯芬酸鈉水針(75mg/2ml) 處方 雙氯芬酸鈉75g
HP-P-CD 250g維生素c lg 注射用水 加至2000ml
制備工藝-
取HP-P-CD，加到約500ml注射用水中，加熱至約5(TC,加入處方量的雙氯芬酸鈉、維 生素c，開始溶液呈混濁狀，繼續(xù)攪拌約lh,溶液澄清，調節(jié)溶液pH值，加入5g針用活性 炭，保溫吸附20min，趁熱脫炭，自濾器上添加注射用水至全量，0.22um濾膜精濾，測定含 量及pH合格后，分裝，每支2ml。 116。C高壓滅菌30min，即得。
2. 制備雙氯芬酸鈉水針(75mg/2ml) 處方 雙氯芬酸鈉75g
HP- P -CD 330g 硫代甘油 4g 注射用水 加至2000ml
制備工藝
取HP-e-CD，加到約500ml注射用水中，加熱至約60'C，加入處方量的雙氯芬酸鈉、硫 代甘油，開始溶液呈混濁狀，繼續(xù)攪拌約lh,溶液澄清，調節(jié)溶液pH值，加入5g針用活性 炭，保溫吸附20min，趁熱脫炭，自濾器上添加注射用水至全量，0.22um濾膜精濾，測定含 量及pH合格后，分裝，每支2ml。 116'C高壓滅菌30min，即得。
3. 制備雙氯芬酸鈉凍干粉(75mg/支) 處方 雙氯芬酸鈉75g
HP- P -CD 250g 維生素c lg 注射用水 加至2000ml 制備工藝 '
1. 取HP-e-CD，加到約500ml注射用水中，加熱至約60'C，加入處方量的雙氯芬酸鈉、 維生素c，開始溶液呈混濁狀，繼續(xù)攪拌約lh，溶液澄清，調節(jié)溶液pH值，加入5g針用活 性炭，保溫吸附20miri，趁熱脫炭，自濾器上添加注射用水至全量，0.22um濾膜精濾，測定 含量及pH合格后，分裝，每支2ml。
2. 取以上西林瓶，半壓膠塞，一45'C預凍4小時，—45'C至—5'C減壓干燥12h， 一5'C到 4(TC二次升華干燥8h，干燥后壓塞，即得。4. 制備雙氯芬酸鈉凍干粉(75mg/支) 處方 雙氯芬酸鈉75g
HP- e -CD 250g 維生素c lg 甘露醇 50g 注射用水 加至2000ml
制備工藝
1. 取HP-P-CD,加到約500ml注射用水中，加熱至約60'C，加入處方量的雙氯芬酸鈉、 維生素c、甘露醇，開始溶液呈混濁狀，繼續(xù)攪拌約lh，溶液澄清，調節(jié)溶液pH值，加入 5g針用活性炭，保溫吸附20min，趁熱脫炭，自濾器上添加注射用水至全量，0.22um濾膜精 濾，測定含量及pH合格后，分裝，每支2ml。
2. 取以上西林瓶，半壓膠塞，一45'C預凍3 — 5小時，一45'C至一5'C減壓干燥12h， 一5 'C到40'C二次升華干燥10h，干燥后壓塞，即得。
5. 制備雙氯芬酸鈉凍干粉(75mg/100ml) 處方 雙氯芬酸鈉75g
HP- e -CD 250g 亞硫酸氫鈉 lg 氯化鈉 6g 注射用水 加至100000ml
制備工藝
取HP-P-CD，加到約500ml注射用水中，加熱至約60'C，加入處方量的雙氯芬酸鈉、亞 硫酸氫鈉，開始溶液呈混濁狀，繼續(xù)攪拌約lh，溶液澄清，調節(jié)溶液pH值，加入5g針用活 性炭，保溫吸附20min,趁熱脫炭，自濾器上添加注射用水至全量，0.22um濾膜精濾，測定 含量及pH合格后，分裝，每瓶100ml。 116'C高壓滅菌45rain，即得。
6. 制備雙氯芬酸鈉輸液(75mg/500ml) 處方 雙氯芬酸鈉75g
HP-CD 250g 硫代甘油 25g 注射用水 加至500000ml制備工藝
取HP-e-CD，加到約500ml注射用水中，加熱至約60'C，加入處方量的雙氯芬酸鈉、硫 代甘油，開始溶液呈混濁狀，繼續(xù)攪拌約lh，溶液澄清，調節(jié)溶液pH值，加入5g針用活性 炭，保溫吸附20min，趁熱脫炭，自濾器上添加注射用水至全量，0.22um濾膜精濾，測定含 量及pH合格后，分裝，每瓶500ml。 116'C高壓滅菌45min，即得。
權利要求
1.本發(fā)明描述的是一種可供靜脈注射的雙氯芬酸鈉注射用制劑，其特征在于，這種注射用制劑中的雙氯芬酸鈉經過了HP-β-CD的包合作用。
2. 權利要求1所述的雙氯芬酸鈉注射用制劑，其特征在于，可以以水針、凍干粉、無菌粉、 大容量輸液的形式存在。
3. 權利要求1所述的包合作用，其特征在于，是采用過量藥物包合法完成的。
4. 權利要求3所述的包合作用，其特征在于，過量藥物包合法主要過程為將過量藥物粉末， 加入到一定濃度的HP-e -CD溶液中，直至出現(xiàn)渾濁，在一定的溫度下，持續(xù)攪拌一定時間， 即可得到包合溶液。
5. 權利要求3所述的包合作用，其特征在于，包合方法主要的影響因素有HP-P-CD的濃度、 包合時溶液的溫度、包合時間，其中HP-e-CD的濃度可以在5—125X之間，優(yōu)選的濃度 在10_75%之間，更優(yōu)選的濃度為20—50%;包合溶液的溫度可以在25—100'C之間，優(yōu) 選的溫度為30—8(TC，，更為優(yōu)選的溫度為40—60'C;包合的時間可以在0. 5—6h之間， 優(yōu)選為l一4h，更為優(yōu)選的為1 —3h。
6. 權利要求2所述的注射用制劑，是在得到包合液后，將此溶液采用制劑學常規(guī)手段制備而 成的。
7. 權利要求2所述的注射用制劑，其特征在于，可以在該注射用制劑的處方中添加適量的抗 氧劑。
8. 權利要求2所述的注射用制劑，其特征在于，抗氧劑包括硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸 鈉、硫代甘油、維生素C等。
9. 權利要求1所述的注射用制劑，可以直接用于靜脈注射，或是經過稀釋后進行靜脈給藥。
10. 權利要求I所述的注射用制劑，主要用于各種發(fā)熱性疾病的發(fā)熱及腎絞痛、重癥類風濕性 關節(jié)炎及骨關節(jié)炎、急性痛風、急性外傷、骨折及手術后引起的急性疼痛的對癥治療。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可供靜脈注射的雙氯芬酸鈉注射用制劑及其制備方法。該發(fā)明的核心技術在于成功采用包合材料羥丙基β環(huán)糊精(HP-β-CD)對雙氯芬酸鈉進行包合，以提高雙氯芬酸鈉在溶液中的溶解度和降低該藥物經靜脈注射時的不良反應。該注射用制劑可以以水針、凍干粉、無菌粉、大容量輸液的形式存在。本發(fā)明對于采用HP-β-CD對雙氯芬酸鈉進行包合時的一些主要的技術參數(shù)，如包合方法、HP-β-CD的濃度、包合時溶液的溫度、包合時間等均進行了描述。
文檔編號A61K31/196GK101244278SQ20081010186
公開日2008年8月20日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權日2008年3月13日
發(fā)明者路洪書 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司